Hausarzt RARE DISEASES
ATTRv: Falsche Faltung – systemische Folgen Amyloidablagerungen bedingen neuropathische und kardiale Symptome
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Einteilung und Verbreitung
Transthyretin (TTR) zeichnet für den Transport von Thyroxin und Retinol im Serum verantwortlich. Es wird überwiegend von der Leber und zu einem geringen Anteil im Plexus choroideus gebildet. Im Blut zirkuliert TTR als Tetramer, jedoch können verschiedene Mutationen eine Instabilität der Quartärstruktur bedingen, sodass die Tetramere in Monomere dissoziieren. Letztere führen durch eine Fehlfaltung und Aggregation zur Ablagerung der entstandenen Amyloidfibrillen an verschiedenen Stellen im Körper, was systemische Dysfunktionen verursacht (siehe Tabelle). Man unterscheidet zwischen der autosomal dominant vererbten hATTR (h = hereditär) bzw. ihrem Synonym ATTRv (v = variant) und der ATTRwt (wt = wildtype). Bei Letzterer kommt es mit fortschreitendem Alter zu einer strukturellen Dissoziation und falschen Zusammensetzung des TTR-Proteins, wodurch wiederum Amyloidfibrillen entstehen.1 Mittlerweile hat man mehr als 120 verschiedene TTR-Varianten identifiziert – die meisten davon sind pathogen. Die bekannteste Mutation (p.Val30Met) führt zu einem Austausch von Valin durch Methionin an Position 30 des reifen Proteins. Rund 50 % der weltweit vorkommenden TTR-Varianten können diesem Typ zugeordnet werden. Wie auch bei Morbus Alzheimer beginnt die Bildung von Amyloidablagerungen bereits Jahre vor dem Auftreten erster klinischer Symptome.1
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November 2021
Die zuvor genannte Punktmutation steht mit dem „portugiesischen Phänotyp“ in Verbindung, der in endemischen Gebieten – wie Portugal – mit einem frühen Erkrankungsbeginn zwischen der 30. und 40. Lebensdekade vergesellschaftet ist. Derselbe Phänotyp geht in nicht endemischen Gebieten wie Österreich mit einer Manifestation zwischen der 60. und 80. Lebensdekade einher und weist stärkere motorische Einschränkungen auf als bei Early-Onset-Fällen – oftmals mit kardialer Beteiligung, aber weniger autonomen Symptomen. Durch die verbesserten diagnostischen Möglichkeiten gehen Forscher davon aus, dass die als seltene Erkrankung eingestufte ATTRv in Zukunft häufiger diagnostiziert werden könnte.1 Traditionell wird zwischen TTR-assoziierter familiärer Amyloid-Polyneuropathie (ATTR-FAP) – inzwischen ATTR-PN – und TTR-assoziierter familiärer Amyloid-Kardiomyopathie (ATTR-FAC) – mittlerweile ATTRCM – unterschieden, allerdings weisen die meisten Patienten Symptome beider TTR-Amyloidoseformen auf. Der Großteil der TTR-Varianten verursacht neuropathische bzw. gemischte Phänotypen, weswegen die nachfolgen-
den Ausführungen auf die ATTR-PN fokussieren.1
Nachweis der Heredität vonnöten Laut der Leitlinie „Diagnostik bei Polyneuropathien“ verlangen u. a. folgende klinische Symptome eine genetische Testung auf ATTRv:2 • längenabhängige axonale PNP mit rascher Entwicklung motorischer Defizite, • Kardiomyopathie, • autonome Dysfunktion. Die Leitlinie weist explizit darauf hin, dass sich die ATTRv auch erst im höheren Lebensalter (> 60 Jahre) manifestieren kann. Der genetische Nachweis der ATTRv und die dadurch mögliche Abgrenzung von der ATTRwt sind nicht zuletzt aufgrund der Zulassung der zwei neuesten Medikamente für die hereditäre TTR-Amyloidose relevant. Als diagnostisches Instrument eignet sich zudem der Nachweis von Amyloidablagerungen im Gewebe mit anschließender immunhistochemischer oder massenspektrometrischer Identifikation des amyloidbildenden Proteins. Zur Biopsie eignen sich u. a. periphere Nerven, Bauchfett, Rektumschleimhaut und Speicheldrüsen.2
X Tabelle: Mögliche Symptome einer TTR-Amyloidose Organ
Mögliche Symptome
Nervensystem
Empfindungsstörungen bzw. Missempfindungen an den Extremitäten, zunehmende Gangunsicherheit, veränderte Schweißsekretion, Erektionsstörungen, Muskelschwäche bzw. -schwund, beidseitiges Karpaltunnelsyndrom in der Anamnese
Herz
Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung, Blutdruckstörungen (orthostatische Dysregulation)
Nieren
Selten Eiweißablagerungen, bei ca. 10 % Dialysepflicht aufgrund der Herzinsuffizienz
Magen-DarmTrakt
Gewichtsverlust, Durchfall und Verstopfung im Wechsel
Augen
Amyloidablagerungen im Glaskörper und daraus resultierende Sehstörungen
Lunge
Amyloidablagerungen
Quelle: Amyloidosis Center Charité Berlin, 2021.
