Sonderheft 11/2021

Hausarzt,,

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DIALOG

November 2021

RARE Disease Wenn die Krankheit ein Rätsel ist

Awareness für Akromegalie

Gendefekte als Ursache

Frühe Diagnose ist das Um und Auf

Bei Neurofibromatose Typ 2 multidisziplinär vorgehen

Hausarzt RARE DISEASES

RARE DISEASE

03 Wenn Menschen übermäßig wachsen Endokrinologie: mehr Awareness für Akro­megalie zugunsten optimierter Heilungschancen

08 Zeit, hellhöriger zu werden Pulmonal-arterielle Hypertonie erkennen – niedrigerer mPAPGrenzwert setzt sich zunehmend durch

10 Ausschlussdiagnose idiopathische Lungen­fibrose

www.symptomsuche.at

Der Frühdiagnostik kommt hier eine besondere Bedeutung zu

Eine Datenbank von AM Plus – Initiative für Allgemeinmedizin und Gesundheit

12 Mehr Lebensqualität dank Bewegung Ambulante pneumologische Rehabilitation zur Behandlung der Alpha-1-AntitrypsinDefizienz

Für Allgemeinmediziner und weitere Ärzte der primären Ebene Eine Datenbank mit dem Ziel, mögliche Seltene Erkrankungen früher zu erkennen, früher zu diagnostizieren und früher zu therapieren

14 ATTRv: Falsche Faltung – systemische Folgen Amyloidablagerungen bedingen neuropathische und kardiale Symptome

16 Leitsymptom Vesti­ bularisschwannom Schätzungen zufolge ist eine von 40.000 Personen von Neuro­ fibromatose Typ 2 betroffen

18 Verlust der enteralen Resorption Therapie des Kurz­darmsyndroms in Abhängigkeit von intestinaler Adaptation

20 Ein Lichtblick Möglichkeiten der Gentherapie bei erblicher Netzhaut­dystrophie

22 Impressum

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Nach Symptomeingabe werden mögliche Seltene Erkrankungen angezeigt Detaillierte Beschreibung der Erkrankungen und Auflistung der Zentren Bereits 60 Seltene Erkrankungen in der Datenbank enthalten

Hauptsponsoren der Plattform www.symptomsuche.at 2021

Basissponsoren

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hreibungen ankheitsbildbesc Für einzelne Kr s Online-Test el itt ildungen m gibt es DFP-Fortb nden Erkranp.at. Die betreffe auf ww w.meindf it r Datenbank m kungen sind in de markiert. go Lo Pdiesem DF

Zu den ersten Beschwerden einer Neurofibromatose Typ 2 gehören häufig die Minderung oder der Verlust des Gehörs, Tinnitus oder Gleichgewichtsstörungen.

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Wenn Menschen übermäßig wachsen Endokrinologie: mehr Awareness für Akromegalie zugunsten optimierter Heilungschancen Im Rahmen des alljährlich am 1. November stattfindenden Welt-AkromegalieTages soll die globale Awareness für die seltene Erkrankung gesteigert werden.

Das Ziel: eine frühzeitigere Diagno-

se, ein rascherer Therapiebeginn und letztlich bessere Heilungschancen.

Denn in den meisten Fällen wird Akromegalie erst in einem späten Erkrankungsstadium diagnostiziert.

Durchschnittlich vergehen etwa sieben bis acht Jahre von dem retro­ spektiv eruierten ersten Auftreten der Symptome bis zur Diagnose. Die somatischen Veränderungen entwickeln

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Hausarzt RARE DISEASES sich dabei oftmals zu langsam, um von den Betroffenen und ihrer nächsten Umgebung frühzeitig bemerkt zu werden. Akromegalie ist mit einer Vielzahl von Komorbiditäten, mit gesteigerter Morbidität sowie Mortalität assoziiert.

Oft ist die Lebensqualität erheblich beeinträchtigt

Cephalgie zu kämpfen. Aufgrund des Wachstums innerer Organe kann es zu Komorbiditäten kommen, beispielsweise zu kardiovaskulären Erkrankungen (Herzinsuffizienz), Hypertonie, Diabetes mellitus, Arthropathie, Karpaltunnelsyndrom, Parästhesien, Struma, Dysmenorrhö, Libido- respektive Potenzstörungen sowie Gesichtsfeldeinschränkungen bis hin zu Seh­störungen.

um ein an das Chiasma opticum heranreichendes Adenom, empfiehlt sich auch eine neuroophthalmologische Untersuchung.

Der Therapieerfolg hängt vom Diagnosezeitpunkt ab

Sobald die Diagnose Akromegalie gestellt ist, gibt es mehrere Behandlungsmöglichkeiten, die zur Heilung der Erkrankung, zur Linderung der BeAkromegalie resultiert aus einer unDiagnose: Die Messung des kontrollierten gesteigerten Produktion IGF-I-Wertes genügt meist nicht schwerden oder zur Verlangsamung der Progredienz beitragen können. Sofern von Somatotropin (Wachstumshormon; möglich gilt die transsphenoidale Entim Englischen Growth Hormone – GH), Wachstumshormon aktiviert und konfernung des Adenoms, deren Erfolg von welche sich in den allermeisten Fällen trolliert auch das vorwiegend in der der Größe des Tumors – und damit auch auf ein GH-produzierendes HypophyLeber produzierte Hormon Insulinvon einer möglichst frühzeitigen Dia­ senadenom zurückführen lässt. In äulike-Growth-Factor-I (IGF-I). Stellt gnose – abhängt, als Therapie der Wahl. ßersten Ausnahmefällen kann auch ein der Körper zu viel GH her, so ist der Im Falle eines Mikroadenoms liegen die ektoper GH-Releasing-Hormon produIGF-I-Wert dauerhaft erhöht – wobei Heilungschancen bei über 80 Prozent. zierender Tumor für die überschießendie Normalwerte stets von Alter und Ist eine Operation aus bestimmten de GH-Sekretion verantwortlich sein.

Geschlecht abhängig sind. Da die alleiGründen keine Option bzw. eine vollZu den Symptomen, welche die Lenige Messung dieses Wertes allerdings ständige Resektion des Tumors dadurch bensqualität der Betroffenen meist erim Hinblick auf die Diagnosefindung nicht möglich, so stehen medikamenheblich beeinträchtigen, zählt zunächst meist nicht ausreicht, ist ein zusätzlicher töse Therapiealternativen wie Somadas namensgebende akrale Wachstum.

Glukosesuppressionstest erforderlich. tostatinanaloga (SSA) zur Verfügung.

Dieses prägt das optische ErscheiWährend die orale Gabe von GlukoWirken SSA nur unzureichend oder nungsbild der Akromegalie basierend se bei gesunden Menschen zu einer kommt es zu Nebenwirkungen in Form auf den Veränderungen der Knochen Hemmung der GH-Ausschüttung führt, von Glukoseintoleranz und Diabetes, und des Bindegewebes. Betroffene Paunterbleibt die Unterdrückung von tientinnen und Patienten stellen sich tyWachstumshormon bei Akromegalie-­ so kann in der Second-Line-Therapie pischerweise mit vergrößerten Händen, Patienten und bestätigt neben den ein Wachstumshormon-Rezeptor-­ Füßen, vergrößertem Kinn, Unterkiegenannten Messungen die Diagnose.

Antagonist wie beispielsweise Pegvisofer und vergrößerter Nase vor. Hinzu An den laborchemischen Nachweis eimant zum Einsatz kommen. Das Hauptkommen Vergröberungen der Gesichtsner Akromegalie ist eine Magnetresoziel medikamentöser Therapien ist stets züge, eine Vergrößerung der Zunge nanztomografie (MRT) anzuschließen. die Normalisierung der Konzentration (Stichwort obstruktive Schlafapnoe) Auf diesem Weg werden die Größe von GH und IGH-1. Im Falle eines aussowie eine Vergrößerung des Kehldes Hypophysenadenoms sowie desbleibenden Behandlungserfolgs im Zukopfs, die meist mit einer tieferen Stimsen Beziehung zu den angrenzenden sammenhang mit den genannten therame einhergeht. Außerdem haben PatiStrukturen eruiert – im Speziellen peutischen Vorgehensweisen, stellt eine enten oftmals mit Fatigue, verringerter zum Chiasma opticum. Handelt es radiochirurgische Intervention die letztphysischer Belastbarkeit, Konzentsich um ein Makroadenom (> 1 cm; mögliche Behandlungsoption dar. rationsstörungen, Hyper­ hidrose und < 1 cm wäre ein Mikroadenom) bzw.

Der Therapieerfolg ist individuell und hängt stets von Größe und Lokalisation des Tumors ab. Dank der BehandX Infobox: Akromegalie – leicht erklärt lungsoptionen wird die Progredienz von Komorbiditäten zwar gestoppt Ein kostenloser Online-Kurs von selpers.com informiert Betroffene und die Lebensqualität der Patienten Univ.-Prof. Dr. Anton Luger, Facharzt für Innere Medizin und Endokrinologie und Vorstandsmitglied verbessert, die entstandenen Körperder Österreichischen Gesellschaft für Endokrinologie und Stoffwechsel (ÖGES), ist Experte auf dem veränderungen bilden sich jedoch nur Gebiet der Hormon- und Stoffwechselerkrankungen. Im Rahmen eines kostenlosen Online-Kurses eingeschränkt zurück. Unter Vorauserläutert er das Thema Akromegalie für Betroffene und ihre Angehörigen. Der in Wien niedergesetzung einer frühzeitigen Diagnose gilt die Akromegalie jedoch genelassene Internist und Endokrinologe sowie ehemalige Leiter der Abteilung für Endokrinologie und rell als gut therapierbare und in den Stoffwechsel am Universitätsklinikum AKH Wien geht dabei auf Ursachen, Symptomatik, Diagnose meisten Fällen vollständig heilbare sowie Therapieoptionen und Prognose ein. Die Kursdauer beträgt etwa 70 Minuten, die Teilnahme Krankheit. ist ohne Anmeldung möglich: selpers.com/kurs/akromegalie-verstehen selpers.com/kurs/akromegalie-verstehen.

Lisa Türk, BA

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Hausarzt informativ

Weniger Anfälle, mehr Lebensqualität

Manifestation in jungen Jahren Während die Symptome bei Kindern mit LGS im Alter zwischen zwei und sieben Jahren erstmals auftreten, ist dies bei DS und TSC bereits früher der Fall. „Vom DS sind zuerst gesunde Kleinkinder betroffen.

Sie entwickeln dann eine therapierefraktäre epileptische Enzephalopathie – die typischen klinischen Phänomene zeigen sich im ersten – spätestens im zweiten –

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Lebensjahr“, schildert Prim.a Haberlandt.

Bei Kindern mit TSC stellt das erste Lebensjahr das typische Manifestationsalter dar – epileptische Anfälle können schon in den ersten Lebensmonaten zutage treten. „Kennzeichnend für diese neurokutane Erkrankung sind multisystemische Veränderungen – am häufigsten der Haut, des Gehirns, der Nieren, der Lungen und des Herzens. Etwa 75–90 % der TSCPatienten entwickeln eine Epilepsie. Das West-Syndrom bzw. BNS-Anfälle (Blitz-, Nick- und Salaam-Anfälle; engl. „infantile spasms“) sind oftmals die ersten Symptome, derentwegen die Eltern TSC-kranker Kinder den Kinderarzt konsultieren. Circa 10–25 % der Säuglinge mit BNS-Anfällen erhalten die Diagnose TSC“, erläutert die Expertin.

Auswirkungen auf die ganze Familie „Die Diagnose einer therapieresistenten Epilepsie verändert das Leben der betroffenen Familien mit Beginn der Anfälle abrupt und vollständig. Sie bedeutet, dass das Kind an einer Erkrankung leidet, die es das ganze Leben lang begleiten wird“, schildert Prim.a Haberlandt. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung lasse sich der individuelle

Expertin zum Thema: Prim.a Priv.-Doz.in Dr.in Edda Haberlandt Fachärztin für Kinder- und Jugendheilkunde mit Additivfach Neuropädiatrie, Krankenhaus Dornbirn

„Bei therapieschwierigen Epilepsien werden spezielle Kombinations­ therapien empfohlen.“

Fachkurzinformation siehe Seite 23

Das Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS), das Dravet-Syndrom (DS) und die Tuberöse Sklerose (TSC) sind seltene Epilepsieerkrankungen im Kindesalter. Insbesondere ihre therapierefraktäre Natur konfrontiert die behandelnden Ärztinnen und Ärzte, die Angehörigen sowie die Betroffenen selbst mit diversen Problemen. Prim.a Priv.-Doz.in Dr.in Edda Haberlandt, Fachärztin für Kinder- und Jugendheilkunde mit Additivfach Neuropädiatrie, Krankenhaus Dornbirn, gibt einen Einblick in die Epidemiologie jener Epilepsiesyndrome: „Die Prävalenz des LGS liegt schätzungsweise bei 15 : 100.000 in der Allgemeinbevölkerung. Von Anfallskranken sind 5–10 % betroffen und 1–2 % der Epilepsien im Kindesalter lassen sich auf ein LGS zurückführen.“ Seltener ist das DS anzutreffen. „Ein bis zwei von 40.000 Babys kommen mit einem DS auf die Welt – Buben doppelt so häufig wie Mädchen“, konkretisiert Prim.a Haberlandt. Hinsichtlich der Prävalenz von TSC in Europa liegen laut der Neuropädiaterin Daten zwischen 1 : 11.300 und 1 : 5.000 vor.

Krankheitsverlauf meist nicht abschätzen.

Ein annähernd normales Leben im Alltag sei nur selten möglich, der Großteil der Kinder mit einer solchen Erkrankung bleibe lebenslänglich auf Betreuung angewiesen. „Die Eltern müssen ihre Lebensplanung überdenken und bisherige Bedürfnisse in den Hintergrund stellen. Geschwisterkinder bekommen nicht ausreichend Aufmerksamkeit – sie lernen, ständig Rücksicht zu nehmen“, weiß die Kinderärztin über die Problematik.

Aus einer Analyse der deutschen Kohorte der Querschnittsstudie „Dravet syndrome caregiver survey“ (DISCUSS)* ging hervor, dass sich 98,5 % der Betreuer (n = 67) Sorgen um die Zukunft des betroffenen Kindes machen. Prim.a Haberlandt beschreibt, mit welchen Belastungen und Gefahren ein therapieresistentes Epilepsiesyndrom im Alltag einhergeht: „Die Anfälle kommen unerwartet und immer wieder in bedrohlichem Ausmaß, sodass eine ungeplante stationäre medizinische Betreuung notwendig sein kann. Eltern und andere Betreuungspersonen werden instruiert, ein vereinbartes Notfallmedikament in einer prolongierten oder eindeutig als Status epilepticus einzustufenden Anfallssituation frühzeitig zu verabreichen.“ Zusätzlich müssen regelmäßig zeitaufwendige medizinische Untersuchungen durchgeführt werden, die medikamentöse Therapie kann mit Nebenwirkungen verbunden sein. Wichtig ist darüber hinaus, im weiteren Verlauf die geistige und körperliche Entwicklung des Kindes zu beurteilen und Einschränkungen in diesen Bereichen zu diagnostizieren sowie therapeutische Förderungsmaßnahmen zu veranlassen. „Bei einer therapieresistenten Epilepsie besteht außerdem ein erhöhtes Risiko, dass ein Sudden Unexpected Death of Epilepsy

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Chancen und Herausforderungen der Diagnose und Therapie von seltenen Epilepsiesyndromen

Patients (SUDEP) eintritt“, macht Prim.a Haberlandt aufmerksam.

Die diesbezügliche Inzidenzrate sei jedoch unter den von Epilepsie betroffenen Kindern und Erwachsenen nicht gleichbleibend hoch.

Sie hänge von unterschiedlichen Faktoren ab, etwa den Lebensumständen und insbesondere der Art und Schwere der Epilepsie. So hätten Kinder mit einem schwer behandelbaren Dravet-Syndrom ein höheres SUDEP-Risiko, vor allem im Kleinkind­alter.

Neue Behandlungsmöglichkeiten Hinsichtlich der Therapie erklärt Prim.a Haberlandt: „Da es sich bei den drei Epilepsiesyndromen LGS, DS und TSC um therapieschwierige Epilepsien handelt, werden spezielle Kombinationstherapien empfohlen. Zusätzlich wird beim LGS und TSC überprüft, ob ein epilepsiechirurgischer Eingriff zur Verringerung der Anfallsfrequenz möglich ist. Als weitere Option steht der Vagusnerv-Stimulator bei fehlender OP-Möglichkeit zwecks Reduktion der Anzahl von Anfällen zur Verfügung.“ Allerdings sind viele Patienten trotz individueller Kombinationstherapien nicht anfallsfrei.

Die gute Nachricht: Neue Behandlungsoptionen bergen das Potenzial für eine verbesserte Anfallskontrolle. „Für das DS steht seit Anfang 2021 Fenfluramin als ein möglicher Therapiebaustein zur Verfügung“, berichtet Prim. a Haberlandt.

2021 kam Cannabidiol (CBD) in die Gelbe Box und wird mittlerweile bei TSC, LGS und DS eingesetzt. „Das Extrakt aus der Hanfpflanze hat antikonvulsive Eigenschaften. In fünf relevanten Studien, an denen über 900 Patienten mit LGS, DS oder TSC teilnahmen, zeigte sich, dass das untersuchte CBD-haltige Präparat bei einer Anwendung in Kombination mit anderen Epilepsiearzneimitteln die Zahl der Anfälle nach 14–16 Behandlungswochen verringerte“, so die Neuropädiaterin. „Das CBD-Präparat wird,

gemeinsam mit Clobazam, für Patienten ab zwei Jahren zur adjuvanten Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem LGS oder dem DS angewendet. Zusätzlich ist es für die adjuvante Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit TSC bei Kindern über zwei Jahre zugelassen“, präzisiert Prim.a Haberlandt. Abschließend gibt die Fachärztin für Kinder- und Jugendheilkunde Auskunft über das Wirkungsprinzip und mögliche Nebenwirkungen von CBD bei Epilepsiepatienten – angeführt in Infobox 2.

Literatur: * Strzelczyk A. et al., Monatsschr Kinderheilkd (2021), doi.org/10.1007/s00112-021-01153-5.

X Infobox 2: Wirkungsprinzip und mögliche Nebenwirkungen von CBD Der exakte Wirkmechanismus von CBD ist bei den beiden Epilepsieformen LGS und DS bislang nicht vollständig geklärt. Cannabidiol reduziert offenbar die neuronale Hyperaktivität zum einen durch die Modulation von intrazellulärem Calcium über GPR55 (G-Protein-gekoppelter Rezeptor 55) und über TRPV1 („transient receptor potential cation channel subfamily V1“), zum anderen durch die Modulation von adenosinvermittelten Signalen durch eine Hemmung der zellulären Adenosinaufnahme über ENT-1 (equilibrativer Nukleosidtransporter 1).

Sehr häufige Nebenwirkungen (betreffen > 1/10 der Behandelten) sind Somnolenz, verminderter Appetit, Diarrhö, Fieber, Müdigkeit und Erbrechen. Die Nebenwirkungen konnten durch eine Reduktion der Dosierung gemildert werden. Die häufigste Ursache für den Abbruch der Behandlung stellen erhöhte Leberenzymwerte im Blut dar, die nach Absetzen wieder rückläufig sind.

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Fachkurzinformation siehe Seite 23

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X Infobox 1: Wichtige Gesichtspunkte hinsichtlich der Diagno­ se von seltenen Epilepsiesyndromen im pädiatrischen Setting Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) Das LGS ist mit einem bunten Bild von Anfallstypen in hoher Anfallsfrequenz vergesellschaftet – eine eingehende Anamnese muss vorgenommen werden. Tonische Anfälle im Schlaf sind mittels Video-EEGMonitorisierung zu detektieren. Die Ursachen sind mannigfaltig, ebenso umfangreich präsentieren sich die Komorbiditäten des einzelnen Patienten.

Dravet-Syndrom (DS) Fieberprovozierte Anfälle in hoher Frequenz sollten frühzeitig als Epilepsiesyndrom erfasst und nicht als unkomplizierte Fieberkrämpfe eingestuft werden. Bei hochfrequent auftretenden fieberprovozierten Anfällen ist an eine genetische Abklärung zu denken. Komorbiditäten müssen erkannt werden. Eine antiepileptische Therapie mit Wirkung auf spannungsabhängige Natriumkanäle sollte vermieden werden.

Tuberöse Sklerose (TSC) Die klinischen Zeichen einer Tuberösen Sklerose müssen erkannt sowie alle Organe und die Haut (Wood-Licht) beurteilt werden – insbesondere bei BNS-Epilepsie im Säuglingsalter. Eine sofortige cMRT-Bildgebung in Anästhesie bei Säuglingen mit Anfällen und die Darstellung einer Hypsarrhythmie im EEG mit Schlafaufzeichnung sind zu veranlassen – es kann sein, dass sich eine Hypsarrhythmie im Wachzustand kaum nachweisen lässt.

Kontakt Österreich: November 2021 7 Dr. Maria Heinrich, mheinrich@gwp pharm.com, +43 664 137 27 58

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Zeit, hellhöriger zu werden

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Pulmonal-arterielle Hypertonie erkennen – niedrigerer mPAP-Grenzwert setzt sich zunehmend durch

Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) – eine seltene Erkrankung, die zu Rechtsherzinsuffizienz bis -dekompensation führen kann – gilt bis dato als unheilbar. Jedoch haben die medikamentösen Therapieoptionen in den vergangenen Jahren zugenommen und eine deutliche Prognoseverbesserung ermöglicht. Leider geht bis zur korrekt gestellten Diagnose häufig wertvolle Zeit verloren. So belegten Daten aus Frankreich, dass eine PAH zumeist erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt wird1, in den USA warteten etwa 20 Prozent der Patientinnen und Patienten mehr als zwei Jahre nach Onset der Symptome auf die Diagnose PAH2, in Aus­ tralien kam es in puncto idiopathischer PAH (IPAH) sogar zu einer Verzögerung von 3,9 Jahren3. Ebenso zeigten die 2019 publizierten Ergebnisse der PHAUK-Umfrage4 auf, dass es an Bewusstsein für die Erkrankung fehlt – sowohl in der Bevölkerung als auch in der Ärzteschaft. Während die Diagnosesicherung per Rechtsherzkatheter in einer spezialisierten Einrichtung erfolgt, sind es die Ärztinnen und Ärzte im niedergelassenen Bereich, welche die Verdachtsdiagnose jener schweren Erkrankung stellen und an Fachexperten überweisen sollten.

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Aktualisierte Definition Die PAH stellt die erste von fünf Hauptgruppen der pulmonalen Hypertonie (PH) dar. Eine PH wird im Allgemeinen wie folgt definiert: chronisch erhöhter pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) in Ruhe von ≥ 25 mmHg.5,6 Beim sechsten „World Symposium on Pulmonary Hypertension“* wurde der genannte mPAP-Grenzwert hinterfragt – Simonneau et al.7 schlagen folgende hämodynamische Definition der PAH vor: • präkapilläre PH, • mPAP > 20 mmHg, • pulmonal-arterieller Wedge-Druck (PAWP) ≤ 15 mmHg, • pulmonal-vaskulärer Widerstand (PVR) ≥ 3 WU. Jene aktualisierten Diagnosekriterien wurden auch in die S2k-Leitlinie „Pulmonale Hypertonie“ (2020) der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie und Angeborene Herzfehler8 aufgenommen.

Risikogruppen screenen Die Klassifizierung pulmonaler Hypertonien beinhaltet zudem Untergruppen der PAH. Diese richten sich etwa nach

der Ätiologie. Neben der idiopathischen Form kann eine pulmonal-arterielle Hypertonie auch hereditär sowie medikamenten- oder toxininduziert sein und assoziiert mit anderen Erkrankungen auftreten – mit Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektionen, Pfortaderhochdruck, angeborenen Herzfehlern oder Schistosomiasis. Betreffend Kollagenosen kommt eine PAH am häufigsten in Zusammenhang mit systemischer Sklerose (SSc) vor. Bei Patienten mit Dyspnoe, für die keine pneumologische oder kardiologische Ursache gefunden wird, gilt es, an eine PAH zu denken – insbesondere wenn die Betroffenen einer der genannten Risikogruppen angehören.

Prinzipiell sollten beispielsweise Patienten mit angeborenem Herzfehler oder SSc regelmäßig mittels Echokardio­ graphie auf PAH gescreent werden.

Anna Schuster, BSc * 6 TH World Symposium on Pulmonary Hypertension der World Symposia on Pulmonary Hypertension Association (WSPHA), Nizza, Frankreich, 2018.

Literatur: 1 Humbert M et al., Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:1023–30.

2 Brown LM et al., Chest. 2011 Jul;140(1):19-26.

3 Strange G et al., Pulm Circ. 2013 Jan-Mar; 3(1): 89–94.

4 Armstrong I et al., BMC Pulm Med 19, 67 (2019).

5 AMBOSS, Pulmonale Hypertonie und Cor pulmonale; Stand: 11/21.

6 ESC Pocket Guidelines: Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie (2015).

7 Simonneau G et al., European Respiratory Journal 2019 53: 1801913.

8 awmf.org /uploads / t x _ szleitlinien / 0 2 3 - 0 3 8l _ S 2k _ Pulmonale-Hypertonie_2021-02_01.pdf 9 Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 73-84.

X Infobox: Mögliche Symptome einer PAH Leitsymptom: progrediente Belastungsdyspnoe Müdigkeit, Abgeschlagenheit Thoraxschmerz unter Belastung belastungsinduzierter Hustenreiz Bendopnoe Synkopen bei kardialer Dekompensation führt der Anstieg der rechtskardialen Füllungsdrucke typischerweise zur Trias Halsvenenstauung – Aszites – Ödeme9

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HÄUFIGE SYMPTOME

WIE UNKLARE ATEMBESCHWERDEN

SOLLTEN SIE NICHT DAVON ABHALTEN,

PAH FRÜHZEITIG

ZU ERKENNEN

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Für das klinische Ergebnis Ihres Patienten ist es entscheidend, pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) frühzeitig zu erkennen.1 Symptome wie Brustschmerzen, Atembeschwerden und Synkope sollten ein Warnzeichen für diese tödliche Erkrankung sein.2,3 Verschaffen Sie sich Klarheit. Prüfen Sie. Überweisen Sie. Bevor es zu spät ist.

Weitere Informationen finden Sie auf der Janssen Medical Cloud unter www.janssenmedicalcloud.at PAH, pulmonal-arterielle Hypertonie 1. National Pulmonary Hypertension Centres of the UK and Ireland. Heart 2008; 94:i1–i41. 2. Galiè N et al. Eur Heart J 2016; 37:67–119. 3. Humbert M et al. Eur Respir Rev 2012; 21:306–312.

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Ausschlussdiagnose idiopathische Lungenfibrose Der Frühdiagnostik kommt hier eine besondere Bedeutung zu Trotz einer Therapie verschlechtern sich manche Formen der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) progressiv, die Mortalität variiert mit den unterschiedlichen Ausprägungen. Vom Beginn der Beschwerden bis zur exakten Diagnose vergehen durchschnittlich 1,5 Jahre. Um ein besseres Management der Erkrankung zu gewährleisten, sind neben spezialisierten Zentren auch Studien über genetische Ursachen nötig, welche Prävention, Diagnostik und Therapie noch weiter verbessern sollen.¹,²

Idiopathische Lungenfibrose Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine chronische, progrediente und irreversible ILD. Die intensive Forschung der letzten Jahre brachte zahlreiche Erkenntnisse bezüglich verantwortlicher pathophysiologischer Prozesse hervor, u. a. sind das fehlerhafte Reparaturmechanismen bei Dysfunktion der Epithelzellen, die Aktivierung von Fib-

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roblasten, oxidativer Stress, vaskuläres Remodeling sowie genetische Veränderungen und Alterungsprozesse. Die exakte Pathogenese ist jedoch nach wie vor nicht restlos geklärt. Häufig wird die Erkrankung zudem erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, was vor allem auf die unspezifischen Symptome und den oftmals langsam progredienten Verlauf zurückzuführen ist.²

Diagnostische Hinweise Die IPF benötigt immer noch eine Ausschlussdiagnose, dabei ist die Abgrenzung derselben von anderen chronisch progredienten Lungenfibrosen angesichts der unterschiedlichen Therapieansätze essentiell. Die Diagnosefindung erfordert detaillierte Kenntnisse in der Differentialdiagnose und ein strukturiertes Vorgehen, um andere Ursachen für den pathologischen Umbau des Lungenparenchyms zuverlässig ausschließen zu können. Die HRCT

(High-Resolution-computed-Tomographie) trägt wesentlich dazu bei, die Erkrankung noch präziser zu charakterisieren. Weiters sind neben der Lungenfunktion (FVC und TLC) die Blutgasanalyse in Ruhe und bei Belastung, die Diffusionskapazität (TLCO), die Belastbarkeit (t-Minuten-Gehtest) sowie die Lebensqualität wichtige Parameter der Verlaufsbeurteilung. Neben dem Lungenfunktionsparameter Forcierte Vitalkapazität (FVC) können die Totale Lungenkapazität (TLC) sowie die Diffusionskapazität (TLCO) zum Zeitpunkt der Diagnosestellung im Referenzbereich liegen oder bereits reduziert sein. Im Krankheitsverlauf nehmen sie typischerweise weiter ab.²

Aktives Monitoring Auffällige interstitielle Lungenbefunde (ILA) in der CT sind häufig ein Zufallsbefund, vor allem bei älteren Menschen.

Die Einschätzung, ob tatsächlich eine

Hausarzt RARE DISEASES Fleischner Society nun ein erstes Positionspapier über die Beurteilung der Zufallsbefunde veröffentlicht. Die Definition beschränkt sich dabei explizit auf Patienten, bei denen bislang kein Verdacht auf eine ILD bestand. Aufgrund der Tatsache, dass ILA-Patienten mit wahrscheinlichen oder definitiven UIPPatterns ein erhöhtes Progressionsrisiko haben, sollten diese einem aktiven Monitoring zugeführt werden. Hierbei gilt es, Risikofaktoren zu identifizieren und zu behandeln sowie Untersuchungen mit Lungenfunktionstests und CT alle zwölf bis 24 Monate zu wiederholen.³

Hochrisiko-Screening und Gendiagnostik

fortschreitende Fibrose mit raschem pulmonalem Funktionsverlust droht, gestaltet sich jedoch oftmals schwierig.

Diesbezüglich schlug die Harvard University vor, zu standardisieren, wie derartige radiologische Befunde erhoben werden. Zudem müsse ein Konsens darüber erarbeitet werden, ab wann solche Normabweichungen bereits bei asymptomatischen Patienten als Krankheit gewertet werden sollten. Dazu hat die

Die Herausforderung liegt in der Entwicklung eines Screenings für Hoch­ risiko-Patienten. Dabei könnte sich die immer weiter verfügbare Gendiagnostik als hilfreich erweisen. Genpanels, die für Patienten mit IPF typisch sind und sich teilweise mit denen von ILA-Patienten überschneiden, sind bereits verfügbar.

In einer aktuellen Studie wurde dazu ein Pilotprogramm bei Verwandten ersten Grades von Lungenfibrose-Patienten gestartet. Die Diagnostik umfasste eine klinische Untersuchung, ein Labor, eine CT, Immunphänotypisierung, Messung der Telomerlänge sowie gezielte Genotypisierung und Gensequenzierung. Von 105 Teilnehmern aus 53 Familien hatten 31 % ILA und 18 % ILD. Es machte dabei keinen Unterschied, ob die Lun-

genfibrose familiär bedingt oder spontan aufgetreten war. Forscher konnten so Faktoren identifizieren, die mit einer erhöhten ILA-/ILD-Wahrscheinlichkeit assoziiert waren, darunter eine schlechte Lungenfunktion, auf Gen-Ebene eine reduzierte Telomerlänge der Lymphozyten sowie vermehrte Kopien der MUC5B-Promotervariante. Nahm man diese Faktoren zu Alter, Geschlecht, Familien- und Raucheranamnese hinzu, verbesserte sich die Risikoabschätzung signifikant.4

Fazit Im Falle einer IPF sind die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten eingeschränkt. Der Verlauf der Erkrankung ist heterogen, eine langsame Progression über mehrere Jahre hinweg und Exazerbationen sind ebenso möglich wie rasch progrediente Verläufe.² Vor diesem Hintergrund müssen IPFPatienten mit maximaler Sicherheit identifiziert und nach Möglichkeit einer Therapie zugeführt werden. Eine sorgfältige Diagnostik ist dabei von großer Bedeutung.

Mag.a Nicole Resl

Literatur: 1 European Lung Foundation (ELF) – Interstitielle Lungenerkrankungen (abgerufen am 05.01.21).

2 Behr J. et al., Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e. V., S2k-Leitlinie zur Diagnostik der Idiopathischen Lungenfibrose; gültig bis 16.12.2024.

3 Hatabu H. et al., Lancet Respir Med 2020; 8:726-737.

4 Hunninghake GM., AJRCCM 2020; 201:1240-1248.

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Mehr Lebensqualität dank Bewegung Ambulante pneumologische Rehabilitation zur Behandlung der Alpha-1-Antitrypsin-Defizienz

Foto: © shutterstock.com/ Dmytro Zinkevych

Die seltene autosomal-rezessive Erbkrankheit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM oder AATD), bei der aufgrund einer Mutation im SERPINA1Gen zu wenig oder gar kein Alpha-1Antitrypsin gebildet wird, betrifft weltweit weniger als fünf von 10.000 Menschen. Bei einer durch AATD bedingten chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) gilt eine eingeschränkte Lungenfunktion mit Dyspnoe und extrapulmonalen Manifestationen, die kardiovaskuläres System, Psyche und Skelettmuskulatur betreffen, als Hauptsymptomatik. Die Muskelatrophie zieht nicht nur eine Abnahme der Muskelmasse, sondern auch eine Reduktion der oxidativen Kapazität nach sich. Atemnot und Leistungsabfall beeinträchtigen die Lebensqualität der Patienten erheblich. Aus der Angst vor Atemnot resultiert ein inaktiver Lebensstil, der sich wiederum negativ auf ebendiese auswirkt.

Schön Klinik Berchtesgadener Land, Schönau am Königssee. Im Rahmen mehrerer Studien habe sich der positive Effekt eines körperlich aktiven Lebensstils auf das Überleben deutlich gezeigt – im Speziellen bei COPD-Patienten.

Die Konstitution des Patienten nachhaltig verbessern

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Vier Module Das erste Modul befasst sich mit der Atemphysiotherapie – das Programm besteht aus basalen Elementen, etwa der Lippenbremse oder aus atmungserleichternden Körperhaltungen. Dem zweiten Modul liegt ein Ausdauertraining zugrunde, bei welchem Therapeut und Patient dessen lebensnahes Umfeld inklusive alltäglicher Belastungen evaluieren, um anschließend Trainingsziele festzulegen. Das dritte MoFoto: © Inga Jarosch, privat

Die essenzielle Rolle der muskulären Beeinträchtigung im Hinblick auf die Krankheitsprogression bedeutet: Durch gezieltes körperliches Training und Rehabilitation (was auch die internationalen Guidelines für COPD inklusive AATD empfehlen) lassen sich Leistungsfähigkeit und Lebensqualität der Patienten steigern. Beim sogenannten ambulanten Bewegungskonzept kommt ein Therapeut zum Patienten nach Hause, um gemeinsam mit diesem ein krankheitsspezifisches professionell angeleitetes Trainingsprogramm* durchzuführen. „Ziel ist es, im Rahmen von vier Modulen die physische und psychische Konstitution des Patienten nachhaltig zu verbessern, und zwar auf Basis eines Trainings, das auf subjektive Bedürfnisse und individuelle Belastbarkeit abgestimmt ist“, erläutert Dr.in Inga Jarosch vom Forschungsinstitut für Pneumologische Rehabilitation,

Expertin zum Thema: Dr.in Inga Jarosch Forschungsinstitut für Pneumologische Rehabilitation, Schön Klinik Berchtesgadener Land, Schönau am Königssee

dul beinhaltet Krafttraining mit Fokus auf der Beinmuskulatur. „Eine Kombination von Ausdauer- und Krafttraining hat sich als besonders effektiv herausgestellt“, so Dr.in Jarosch. Im Zuge des vierten Moduls wird die individuelle körperliche Aktivität des Patienten gemessen und Bewegungsziele gesteckt. Der Infrastruktur des Betroffenen entsprechend, kommen hier etwa Gehtraining sowie Fahrrad­ fahren am Ergometer in Frage. Die Steuerung des Trainings erfolgt dabei über die modifizierte 10-Punkte-Borg-Skala oder die visualisierte Analogskala (VAS) zur Einschätzung der subjektiven Belastung.

Voraussetzungen für die Teilnahme am ambulanten Bewegungskonzept umfassen eine Blutdruckmessung, eine aktuelle Lungenfunktionsdiagnostik, eine Blutanalyse, eine Herzuntersuchung (Ultraschall), ein Belastungs-EKG und eine Freigabe zur körperlichen Betätigung durch den behandelnden Arzt.

Lisa Türk, BA * Mehr Infos unter: cslbehring-care.at/bewegungsprogramm.php

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PNEUMOLOGISCHE REHABILITATION: Ambulantes Bewegungsprogramm verbessert Lebensqualität von AATD-Patienten Körperliches Training gilt neben einer medikamentösen Therapie als wichtige therapeutische Maßnahme um die Abwärtsspirale aus Atemnot, Leistungsabfall, Angst und Inaktivität zu durchbrechen.1-4 Ein kostenloses Service* für AATD-Patienten von CSL-Behring | CARE Entwickelt von führenden Experten im Bereich der pulmologischen Rehabilitation Individuell angepasstes Training entsprechend dem Leistungsniveau des Patienten Nach medizinischem Check-Up und Überprüfung der Eignung

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1 Fiorentino G et al., Adv Exp Med Biol 2020; 1228: 355-368. 2 Barreiro E, Gea J, COPD 2015; 12 (4): 413-26.

3 Sandhaus RA et al., Int J Chronic Obstructive Pulm Dis 2020; 15: 3313-3322.

4 Gloeckl R et al., Dtsch Ärztebl Int 2018; 115: 117-23

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ATTRv: Falsche Faltung – systemische Folgen Amyloidablagerungen bedingen neuropathische und kardiale Symptome

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Einteilung und Verbreitung

Transthyretin (TTR) zeichnet für den Transport von Thyroxin und Retinol im Serum verantwortlich. Es wird überwiegend von der Leber und zu einem geringen Anteil im Plexus choroideus gebildet. Im Blut zirkuliert TTR als Tetramer, jedoch können verschiedene Mutationen eine Instabilität der Quartärstruktur bedingen, sodass die Tetramere in Monomere dissoziieren. Letztere führen durch eine Fehlfaltung und Aggregation zur Ablagerung der entstandenen Amyloidfibrillen an verschiedenen Stellen im Körper, was systemische Dysfunktionen verursacht (siehe Tabelle). Man unterscheidet zwischen der autosomal dominant vererbten hATTR (h = hereditär) bzw. ihrem Synonym ATTRv (v = variant) und der ATTRwt (wt = wildtype). Bei Letzterer kommt es mit fortschreitendem Alter zu einer strukturellen Dissoziation und falschen Zusammensetzung des TTR-Proteins, wodurch wiederum Amyloidfibrillen entstehen.1 Mittlerweile hat man mehr als 120 verschiedene TTR-Varianten identifiziert – die meisten davon sind pathogen. Die bekannteste Mutation (p.Val30Met) führt zu einem Austausch von Valin durch Methionin an Position 30 des reifen Proteins. Rund 50 % der weltweit vorkommenden TTR-Varianten können diesem Typ zugeordnet werden. Wie auch bei Morbus Alzheimer beginnt die Bildung von Amyloidablagerungen bereits Jahre vor dem Auftreten erster klinischer Symptome.1

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Die zuvor genannte Punktmutation steht mit dem „portugiesischen Phänotyp“ in Verbindung, der in endemischen Gebieten – wie Portugal – mit einem frühen Erkrankungsbeginn zwischen der 30. und 40. Lebensdekade vergesellschaftet ist.

Derselbe Phänotyp geht in nicht endemischen Gebieten wie Österreich mit einer Manifestation zwischen der 60. und 80.

Lebensdekade einher und weist stärkere motorische Einschränkungen auf als bei Early-Onset-Fällen – oftmals mit kardialer Beteiligung, aber weniger autonomen Symptomen. Durch die verbesserten diagnostischen Möglichkeiten gehen Forscher davon aus, dass die als seltene Erkrankung eingestufte ATTRv in Zukunft häufiger diagnostiziert werden könnte.1 Traditionell wird zwischen TTR-assoziierter familiärer Amyloid-Polyneuropathie (ATTR-FAP) – inzwischen ATTR-PN – und TTR-assoziierter familiärer Amyloid-Kardiomyopathie (ATTR-FAC) – mittlerweile ATTRCM – unterschieden, allerdings weisen die meisten Patienten Symptome beider TTR-Amyloidoseformen auf.

Der Großteil der TTR-Varianten verursacht neuropathische bzw. gemischte Phänotypen, weswegen die nachfolgen-

den Ausführungen auf die ATTR-PN fokussieren.1

Nachweis der Heredität vonnöten Laut der Leitlinie „Diagnostik bei Polyneuropathien“ verlangen u. a. folgende klinische Symptome eine genetische Testung auf ATTRv:2 • längenabhängige axonale PNP mit rascher Entwicklung motorischer Defizite, • Kardiomyopathie, • autonome Dysfunktion.

Die Leitlinie weist explizit darauf hin, dass sich die ATTRv auch erst im höheren Lebensalter (> 60 Jahre) manifestieren kann. Der genetische Nachweis der ATTRv und die dadurch mögliche Abgrenzung von der ATTRwt sind nicht zuletzt aufgrund der Zulassung der zwei neuesten Medikamente für die hereditäre TTR-Amyloidose relevant. Als diagnostisches Instrument eignet sich zudem der Nachweis von Amyloidablagerungen im Gewebe mit anschließender immunhistochemischer oder massenspektrometrischer Identifikation des amyloidbildenden Proteins.

Zur Biopsie eignen sich u. a. periphere Nerven, Bauchfett, Rektumschleimhaut und Speicheldrüsen.2

X Tabelle: Mögliche Symptome einer TTR-Amyloidose Organ

Mögliche Symptome

Nervensystem

Empfindungsstörungen bzw. Missempfindungen an den Extremitäten, zunehmende Gangunsicherheit, veränderte Schweißsekretion, Erektionsstörungen, Muskelschwäche bzw. -schwund, beidseitiges Karpaltunnel­syndrom in der Anamnese

Herz

Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung, Blutdruckstörungen (orthostatische Dysregulation)

Nieren

Selten Eiweißablagerungen, bei ca. 10 % Dialysepflicht aufgrund der Herzinsuffizienz

Magen-DarmTrakt

Gewichtsverlust, Durchfall und Verstopfung im Wechsel

Augen

Amyloidablagerungen im Glaskörper und daraus resultierende Sehstörungen

Lunge

Amyloidablagerungen

Quelle: Amyloidosis Center Charité Berlin, 2021.

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Medikamentöse Optionen Früher war eine Lebertransplantation die einzige Hoffnung für Menschen mit ATTRv, doch selbst bei dieser hing das Outcome stark vom Genotyp ab. Mittlerweile sind jedoch wirksame Medikamente auf dem Markt.3 Tafamidis: 2012 wurde die Zulassungsstudie für Tafamidis, einen TTR-Stabilisator, durchgeführt. Der Wirkstoff vermochte in jener und in nachfolgenden Studien das Fortschreiten der Polyneuropathie-Symptome geringfügig zu verlangsamen, jedoch eher in einem früheren Krankheitsstadium. Diesbezüglich wurden gute Ergebnisse bei der ATTR-CM dokumentiert, einer Indikation, für die 2020 auch in Europa eine Zulassung erfolgte. Der oral zu verabreichende Wirkstoff erhielt bei der ATTR-PN allerdings nur für das Polyneuropathie-Stadium 1 – selbstständig ohne Hilfen gehfähig – eine Zulassung.3

Hemmung der TTR-Synthese Die beiden neuesten auf dem Markt befindlichen Wirkstoffe wurden hingegen auch für das Stadium 2 – Patient benötigt eine oder zwei Gehhilfen – zugelassen. Wie bereits erwähnt, muss für die Wirkstoffe Inotersen und Patisiran der Nachweis erfolgen, dass tatsächlich eine hereditäre TTR-Amyloidose vorliegt.3 Inotersen: Hierbei handelt es sich um ein Antisense-Oligonukleotid, welches den Abbau von TTR-prä-mRNA induziert. Somit sinken die TTR-Spiegel im Serum um 79 %.

Im Vergleich mit der Placebo-Gruppe kam es im Verlauf von 15 Monaten nur zu einer geringen Verschlechterung der Symptomatik – in der Placebo-Gruppe war diese viel stärker ausgeprägt. In der Inotersen-Gruppe berichteten 36,5 % über keine Verschlechterung oder eine Besserung der neuropathischen Symptomatik, hinsichtlich der Lebensqualität waren es sogar 50 %. Die Medikamentengabe erfolgt bei Inotersen einmal wöchentlich subkutan. Zu monitieren sind die Thrombozytenzahl sowie die Nierenfunktion. Außerdem ist eine orale Supplementierung von Vitamin A ratsam, da neben dem mutierten TTR auch das Wildtyp-TTR in der Synthese gehemmt wird.3,4 Patisiran: Jener Wirkstoff stellt eine „small-interfering RNA“ dar, welche die TTR-mRNA abbaut und alle drei Wochen intravenös verabreicht wird. Die Daten aus der Zulassungsstudie zeigen ebenfalls, dass durch die Blockade der TTR-Synthese sogar eine Besserung der Symptomatik und eine Steigerung der Lebensqualität möglich sind.

Neben der empfohlenen Supplementierung von Vitamin A muss bei der Gabe von Patisiran eine Prämedikation eine Stunde vor der Infusion verabreicht werden.3 Mag.a Marie-Thérèse Fleischer, BSc

Quellen: 1 Luigetti M et al., Ther Clin Risk Manag 2020; 16: 109-123.

2 Heuß D et al., Diagnostik bei Polyneuropathien, S1-Leitlinie, 2019. In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie.

3 Löscher W, J Neurol Neurochir Psychiatr 2019; 20(4): 144-147.

4 Benson MD et al., N Engl J Med 2018; 379: 22-31.

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Leitsymptom Vestibularisschwannom Schätzungen zufolge ist eine von 40.000 Personen von Neurofibromatose Typ 2 betroffen te zu erben und ebenfalls an NF2 zu erkranken.

Typische Lokalisationen und Symptome

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Der Großteil der NF2-Patientinnen und -Patienten ist von Vestibularis­ schwannomen (Akustikusneurinomen) betroffen. Tumoren können jedoch an unterschiedlichen Nerven entstehen, so zum Beispiel im Bereich anderer Hirnnerven im Kopf, an der Wirbelsäule und an peripheren Nerven, die Arme und Beine versorgen. Die beobachtbaren Symptome können stark variieren, da sie sowohl von der Lage des Tumors als auch vom Druck abhängen, den dieser auf einen Nerv ausübt.

So können etwa Druckempfindlichkeit, Schmerzen, Schwindel oder Hörverlust bestehen.

Die Neurofibromatose Typ 2 (NF2) ist neben der Neurofibromatose Typ 1 (NF1) und der Schwannomatose ein seltenes erbliches Tumorprädispositionssyndrom aus der Familie der Phakomatosen.

Charakteristischerweise entwickeln NF2-Betroffene Schwannome, früher oft auch als Neurinome bezeichnet, welche benigne und meist sehr langsam wachsende Tumoren des Nervensystems darstellen. Die Tumorbildung geht von Schwann-Zellen aus, deren physiologische Aufgabe darin besteht, die Nervenfasern zu umhüllen und zu schützen.

Als erbliche Erkrankung ist NF2 angeboren, was heißt: Sie liegt schon bei der Geburt vor, auch wenn Erkrankungszeichen erst zu einem späteren Zeitpunkt beobachtet werden. Schätzungen zufolge ist eine von 40.000 Personen von NF2 betroffen.

Gendefekte als Ursache NF2 wird durch fehlerhafte Varianten im Neurofibromatose-Gen NF2 verursacht, das auf Chromosom 22 liegt und dessen Proteinprodukt den Namen

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Merlin oder Schwannomin trägt. Mutationen in diesem Gen, die zum Fehlen des Eiweißproduktes führen, haben zur Folge, dass die entsprechenden Zellen (z. B. Schwann-Zellen) Änderungen ihres Wanderungsverhaltens und ihrer Form aufweisen bzw. die Eigenschaft verlieren, bei gegenseitigem Kontakt das Wachstum einzustellen.

Die angesprochenen pathogenen NF2Genvarianten können von einem betroffenen Elternteil geerbt werden oder in etwa 50 Prozent der Fälle spontan auftreten. Hier ist wiederum zu unterscheiden, ob die Mutation zu einem frühen Zeitpunkt der Entwicklung in einer Keimzelle (Ei- oder Samenzelle eines gesunden Elternteils) entstanden ist – oder zu einem späteren Zeitpunkt in einer normalen Körperzelle.

In letzterem Fall weisen nicht alle Zellen der Betroffenen diese NF2-Mutation auf und man spricht von einem Mosaik.

NF2 wird autosomal dominant vererbt. Bei Kindern eines von NF2 betroffenen Elternteils besteht also eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, die fehlerhafte NF2-Genvarian-

Vestibularisschwannom (Beidseitige) Vestibularisschwannome sind das Hauptmerkmal der Neurofibromatose Typ 2 und stellen auch ein entsprechendes Diagnosekriterium dar. Die Tumoren gehen von den Schwann'schen Hüllzellen des achten Hirnnervs (N. vestibulocochlearis) aus. Sie beginnen meist im inneren Gehörgang, wachsen in der Regel langsam und werden daher häufig erst spät entdeckt. Die entsprechende Symptomatik präsentiert sich oft als Verschlechterung des Hörvermögens in Kombination mit Tinnitus, später auch zusammen mit Schwindel und Gleichgewichtsstörungen. Bei großen Tumoren kann es außerdem zu weiteren Beeinträchtigungen kommen, etwa einer Fazialisparese, einer Dysphagie oder Heiserkeit – bis hin zur Hirnstamm­ kompression.

Spinale Tumoren Unter spinalen Tumoren versteht man Geschwülste im Bereich der Wirbelsäule, die das Rückenmark selbst, aber auch andere Teile der Wirbelsäule wie die Nervenwurzeln oder die Dura

Autorin: Dr.in Alicia Baumgartner Pädiatrische Neurofibro­ matose-Ambulanz, Uni­ versitätsklinik für Kinderund Jugendheilkunde, MedUni Wien

betreffen können. Die häufigsten Tumoren sind Schwannome, die oft eine „sanduhr­ähnliche“ Form zeigen. Es treten aber auch Ependymome auf, die aus Zellen hervorgehen, welche die Innenwand der Hirnkammern und des Rückenmarkkanals auskleiden.

Meningeome Tumoren der Hirnhäute sind meistens gutartiger Natur. Sie entstehen infolge der Entartung von Zellen einer Meningenschicht, sind durch ein langsames, verdrängendes Wachstum gekenn­ zeichnet und führen zum Druck auf und zur Schädigung von Hirnstrukturen.

Hauttumoren Die Mehrzahl der NF2-Betroffenen haben Hauttumoren, die sich fleckenförmig (Plaques) auf der Haut manifestieren oder mit knötchenartiger Struktur in unteren Hautschichten liegen können. Die fleckenförmigen Tumoren weisen häufig eine stärkere Behaarung und/oder Pigmentierung in diesen Bereichen auf. Histologisch gesehen, handelt es sich dabei oft um Schwannome. Solche Hauttumoren können bereits bei der Geburt oder in der frühen Kindheit vorhanden sein, werden dann aber in vielen Fällen nicht als erste Krankheitszeichen einer NF2 erkannt.

Reduzierte Sehschärfe und Katarakt Mindestens ein Drittel der NF2Betroffenen leidet an einer verminderten Sehschärfe eines oder beider Augen. Häufig liegt überdies ein Katarakt (grauer Star) vor. Tumoren im Schädel und im Bereich der Augen können neben einer Verschlechterung der Sehkraft auch Doppelbilder hervorrufen.

Mono-/Polyneuropathie Gerade im Kindesalter ist eine Monooder Polyneuropathie ein bekanntes

Krankheitssymptom von NF2, das sich in Form von Sensibilitätsstörungen, Missempfindungen oder Schmerzen äußern kann.

NF2 frühzeitig erkennen Zu den ersten Symptomen einer NF2 gehören häufig die Minderung oder der Verlust des Gehörs, ein „Klingeln“ im Ohr oder Gleichgewichtsstörungen.

Auch neurologische Ausfälle – bedingt durch Tumoren der Wirbelsäule –, eine Sehbeeinträchtigung oder andere Auffälligkeiten der Augen (z. B. Schielen) können initiale Krankheitszeichen darstellen. Viele der NF2-spezifischen Krankheitsmerkmale treten erst im Verlauf der Erkrankung auf, sodass Betroffene häufig jahrelang mit einer unklaren Symptomatik konfrontiert sind, bevor die richtige Diagnose – NF2 – gestellt wird. Das liegt auch daran, dass die Tumoren bei NF2 üblicherweise sehr langsam wachsen und bei den Betroffenen meist schon über Jahre bestehen, bevor sie die charakteristische Symptomatik verursachen.

Folgende Kriterien sprechen für eine Diagnose von NF2: • beidseitige Akustikusneurinome oder • Verwandter ersten Grades mit NF2 plus: - einseitigem Akustikusneurinom im Alter von < 30 Jahren oder - zwei der folgenden Kriterien: Meningeom, Gliom, Schwannom (in- und außerhalb der Wirbelsäule), Katarakt.

Molekulargenetische Untersuchungen können maßgeblich zu einer raschen Diagnosestellung beitragen – insbesondere zu einem frühen Zeitpunkt bzw. im Rahmen einer Familienanalyse. Die Art der mittels Genanalyse identifizierten pathogenen Variante kann auch gewisse Informationen über die zu erwartende Schwere der Erkrankung liefern (≙ Genotyp/Phänotyp Korrela­ tion).

Regelmäßige Verlaufskontrollen Die Neurofibromatose Typ 2 ist eine genetische Erkrankung, die zurzeit nicht geheilt werden kann. Ihre Therapie besteht sofern möglich hauptsächlich in

Autor: Assoc. Prof. Dr. Amedeo Azizi Leiter der Pädiatrischen Neurofibro­matoseAmbulanz, Uni­versitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, MedUni Wien

Foto: © Amedeo Azizi

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der chirurgischen Entfernung der auftretenden Tumoren. Zusätzlich ist es möglich, ein Gammaknife einzusetzen.

Weiters kann mit einer medikamentösen Therapie versucht werden, das Tumorwachstum zu stoppen oder zumindest zu verlangsamen (Bevacizumab*).

Wichtig ist, das Wachstum bereits identifizierter oder möglicher neuer Geschwülste mithilfe bildgebender Verfahren, zum Beispiel der Magnetresonanztomographie, regelmäßig zu kontrollieren und zu beobachten. Ebenso sind wiederkehrende Untersuchungen der Augen und des Gehörs vorsorglich durchzuführen.

Multidisziplinäre Versorgung Das vielfältige Krankheitsbild der NF2 erfordert die Zusammenarbeit von Fachärzten der Neurochirurgie, Onkologie, Hals-, Nasen- und Ohren- sowie Augenheilkunde. Ebenso ist die Expertise von Pädiatern, Hautärzten und Psychologen von großer Bedeutung.

Die besagten Spezialisten sollten mit NF2 vertraut sein und diesbezüglich Erfahrungen aufweisen können, damit gerade in der Kindheit NF2-spezifische Symptome richtig interpretiert werden.

Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen sind entscheidend, um notwendige Behandlungen frühzeitig zu beginnen. < * Die Therapie mit Bevacizumab gilt zwar international als „Standard“, ist aber nicht für Vestibularisschwannome zugelassen.

X Infobox: Hilfe für Betroffene Die österreichische Patientenorganisation NF Kinder hat vielfältige Unterstützungs- und Informationsangebote geschaffen. Sie bietet Beratung an und ermöglicht den Austausch mit anderen Betroffenen bzw. deren Angehörigen. Auch Erwachsene mit NF können sich an die Organisation NF Kinder wenden.

E-Mail: kontakt@nfkinder.at Website: nfkinder.at

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Verlust der enteralen Resorption

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Therapie des Kurzdarmsyndroms in Abhängigkeit von intestinaler Adaptation

Darmversagen infolge einer intestinalen Resektion: das Kurzdarmsyndrom. Zu dieser Malabsorptionsstörung kommt es insbesondere nach einer Teilentfernung des Dünndarms – das Ausmaß der Symptomatik hängt zudem vom entnommenen Abschnitt ab. So werden Resektionen von 56 bis 60 Prozent des Jejunums in der Regel noch gut toleriert, wohingegen ab einer Entfernung von 30 Prozent des Ileums bereits mit Symptomen zu rechnen ist.1 Resektionen von Dickdarm und Ileozäkalklappe sind zwar weniger ausschlaggebend, jedoch wirkt sich ihr Erhalt positiv auf Klinik und Prognose aus. Die vermehrte Rückresorption von Flüssigkeiten und Gallensäuren im Kolon begünstigt eine stabilere Stoffwechselsituation und die Ileozäkalklappe wirkt Dysbiosen des Dünndarms entgegen.

Postoperative Phasen entscheidend Ein Kurzdarmsyndrom entsteht beispielsweise aufgrund von Resektionen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Malignomen, Darmnekrosen durch Mesenterialischämie, bei chronischer Strahlenenteritis oder Abdominaltraumen. Zu den Folgen zählen wässrige Diarrhö, Steatorrhö, Flatulenz,

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Meteorismus, Dyspepsie, sekundäre Laktoseintoleranz und Mangelsymptome der Malassimilation. Die Symptomatik ändert sich im Verlauf durch Anpassung und Regeneration des Restdarms – wobei Grunderkrankungen wie Morbus Crohn die Restfunktion limitieren können. Charakteristisch für das Kurzdarmsyndrom sind drei Phasen der intestinalen Adaptation (siehe Tabelle).

Das therapeutische Regime richtet sich nach jenen Phasen und beinhaltet diätetische, medikamentöse und chirurgische Maßnahmen.

In der Hypersekretionsphase stehen wegen des Flüssigkeitsverlustes durch starke Diarrhö eine parenterale Ernährung und Flüssigkeitssubstitution sowie die Gabe einer oralen Rehydratationslösung im Vordergrund – es besteht die Gefahr der Dehydratation mit prärenalem Nierenversagen. Als medikamentöse Maßnahme können Antidiarrhoika verabreicht werden. Da es in dieser Phase auch zur reflektorischen Überproduktion von Magensäure kommt, ist eine Hemmung der Säureproduktion mittels PPI sinnvoll. In Phase zwei – der Adaptationsphase – regeneriert sich der Restdünndarm allmählich, der Flüssigkeitsverlust geht zurück und Resorption sowie Verdauungstätigkeit steigern sich. Erst in der Erhaltungsund Stabilisierungsphase erreicht der Restdarm das volle Ausmaß der Regeneration, was eine stabile diätetische Einstellung – oral, enteral oder parenteral – ermöglicht. Eine lebenslange nutritive Supplementation, insbesondere fettlöslicher Vitamine, kann notwendig sein.

Weg von parenteraler Ernährung Bei einer sehr kurzen Darmlänge, also weniger als 100 cm Restlänge im Falle eines Jejunostomas bzw. weniger als 50 cm im Falle eines inkludierten Kolons, wird eine dauerhafte parenterale Ernährung wahrscheinlich.2 Diese kann jedoch mit erheblichen Gesundheitsrisiken verbunden sein. Die parenterale Ernährung so weit wie möglich zu verringern oder im Idealfall dauerhaft abzusetzen, stellt somit ein zentrales Therapieziel dar. Diesbezüglich kann das GLP-2-Analogon Teduglutid zur Behandlung des Kurzdarmsyndroms in der stabilen Phase der intestinalen Adaptation eingesetzt werden. Der Wirkstoff regt das Wachstum der Darmzotten an, vertieft die Darmkrypten und vergrößert so die Darmoberfläche. Die verbesserte enterale Resorption kann den Bedarf an parenteraler Ernährung reduzieren.

Chirurgisch besteht die Möglichkeit einer Optimierung der Resorptionskapazität etwa durch die Wiederherstellung der Darmkontinuität oder durch das Aufheben blinder Schlingen. Die Indikation einer Dünndarmtransplantation ist sehr streng und individuell zu stellen.

Sie kann beispielsweise bei benigner Grunderkrankung oder bei Versagen einer dauerhaften parenteralen Ernährung erfolgen.

Anna Schuster, BSc Literatur: 1 AMBOSS, Kurzdarmsyndrom; Stand: 11/21.

2 S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin e. V.: Ernährung in der Gastroenterologie (Teil 3) – Chronisches Darmversagen, 2014.

X Tabelle: Phasen der intestinalen Adaptation1 Phase

Zeitraum

Hypersekretionsphase

in den ersten Wochen nach OP

Adaptationsphase

mehrere Wochen bis 1–2 Jahre nach OP

Erhaltungs- und Stabilisierungsphase

ab ca. 1–2 Jahren nach OP

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Ein Lichtblick Möglichkeiten der Gentherapie bei erblicher Netzhautdystrophie der bereits erwähnten Merkmale zunächst eine Anamnese einschließlich einer Stammbaumanalyse vorgenommen werden. Es folgen eine ophthalmologische Untersuchung und ein klinischer Befund. Bei Verdacht auf eine erbliche Netzhauterkrankung, beispielsweise eine RPE65-Mutation, ist außerdem eine molekulargenetische Untersuchung bzw. eine Überweisung an ein Spezialzentrum vonnöten.

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Augenlicht dank Gentherapie

Neben den Vorsorgeuntersuchungen beim Augen- oder Kinderarzt kann auch die Beobachtungsgabe der Eltern dabei helfen, Augenerkrankungen frühzeitig zu erkennen. Im Falle von jungen Patienten sind Mediziner bei der Diagnosestellung auf deren Mithilfe angewiesen.

Der Leitsatz „Je früher, desto besser“ trifft insbesondere auch auf seltene genetisch bedingte Netzhauterkrankungen zu. Zu diesen zählt beispielsweise die Leber’sche kongenitale Amaurose (LCA), welche bereits in jungen Jahren zur Erblindung führen kann. Etwa zwei bis drei von 100.000 Neugeborenen erkranken daran.1 Die LCA, eine autosomal-rezessiv vererbte Netzhautdystrophie, ist eine der Sonderformen von Retinitis pigmentosa (RP) und galt bis vor kurzem als unheilbar.

Mutationen im RPE65-Gen Seltene Augenerkrankungen stellen Mediziner vor erhebliche Herausforderungen. Eine große Anzahl von Krankheitsbildern steht der Tatsache gegenüber, dass diese in der Praxis kaum vorkommen, dass wenige Erfahrungen gesam-

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melt werden können und die Diagnosestellung dementsprechend erschwert wird. Bei Netzhautdegenerationen sind insgesamt über 250 Gene und Gendefekte bekannt2, welche eine Amaurose verursachen können – darunter auch Mutationen im RPE65-Gen.3 Letztere Erkrankung wird bei sehr schweren Verläufen als Leber‘sche kongenitale Amaurose LCA 2 oder bei milderen Ausprägungen als Retinitis pigmentosa RP20 bezeichnet.

Ein Anzeichen der Sehstörung kann das schlechte Zurechtfinden bei Dunkelheit sein, beispielsweise beim Greifen nach Objekten. Die Betroffenen leiden bereits von früher Kindheit an unter einer ausgeprägten Nachtblindheit. Hinzu kommen eine verlangsamte Dunkel­ adaption und andere häufige Symptome wie Nystagmus, eine erhöhte Lichtempfindlichkeit sowie der Verlust der Sehschärfe. Die starke Reduktion oder Abwesenheit der Fundusautofluoreszenz bei weitgehend unauffälligem Augenhintergrundbefund gilt als ein zentrales klinisches Symptom der Erkrankung.4 Um eine erbliche Netzhautdystrophie festzustellen, sollte nach der Abklärung

Die Möglichkeit der Gentherapie gibt es bisweilen nur für Patienten, bei denen ein Defekt des Gens RPE65 vorliegt. Eine korrekte frühe Diagnose ist in diesem Fall von höchster Relevanz, denn eine Therapie mit dem Wirkstoff Voretigen Neparvovec setzt voraus, dass bei den Betroffenen beide Genkopien defekt sind und die Patienten außerdem über genügend lebensfähige Netzhautzellen verfügen. Hier kommt ein modifiziertes Virus mit einer intakten Kopie des besagten Gens zur Anwendung, wodurch eine Verbesserung des Sehvermögens erzielt werden kann. Dafür ist ein mikrochirurgischer Eingriff erforderlich. Für Kinder unter vier Jahren liegen diesbezüglich allerdings noch keine Daten vor.

Weitere gentherapeutische Optionen bei Augenerkrankungen sind noch in Prüfung begriffen, beispielsweise für LCA10-Patienten mit einer Mutation im CEP290-Gen.5 Eine kausale Therapie erblich bedingter Augenerkrankungen eröffnet in diesem Bereich jedenfalls eine neue Perspektive für den künftigen klinischen Alltag.

Mag.a Ines Riegler, BA Quellen: 1 Pschyrembel Online: Lebersche kongenitale Amaurose (LCA), Stand: 04/20.

2 Bach B, Lebersche kongenitale Amaurose, aerztezeitung.de, 07.06.2021. aerztezeitung.de 3 Borsch J, Gentherapie gegen erblich bedingte Augenerkrankung in der EU zugelassen, DAZ.online, 23.11.2018.

4 Universitätsklinikum Gießen und Marburg: RPE65 Gentherapie. ukgm.de//ugm_2/deu/ugi_aug/44449. html (abgerufen am 8.11.2021).

5 Pro Retina Deutschland e. V., Lebersche kongenitale Amaurose (LCA), 18.06.20. pro-retina.de/netzhauterkrankungen/ lebersche-kongenitale-amaurose/krankheitsbild (abgerufen am 8.11.2021).

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Hausarzt informativ

Eine Patientin berichtet über ihr seltenes Schicksal Dank des laufenden medizinischen Fortschritts ist die lysosomale Speicherkrankheit Morbus Fabry zwar nicht heilbar, aber mittlerweile gut behandelbar.

Die Diagnose ist jedoch schwierig. Zum einen, weil die genetisch bedingte Stoffwechselerkrankung mit zahlreichen Beschwerden auftritt, die auch andere, häufigere Erkrankungen signalisieren können. Zum anderen, weil Morbus Fabry sehr selten ist: In Österreich sind nur etwa 130 Menschen betroffen. Mittels Bluttest kann die Diagnose exakt gestellt werden. Allerdings dauert dies laut Statistik bis zu 25 Jahre – bis dahin haben die Patienten einen langen Leidensweg hinter sich.

Genetisch bedingt fehlt ein Enzym – das alpha-Galaktosidase A-Enzym – wodurch bestimmte Fettstoffe im Organismus nicht abgebaut werden können und sich in den Körperzellen ablagern.

Zu den unspezifischen Symptomen zählen u. a. brennende Schmerzen in Händen und Füßen, kleine, dunkelrote Hautveränderungen, Magen-DarmBeschwerden, vermindertes oder fehlendes Schwitzen, Herzbeschwerden, Augenveränderungen und eine eingeschränkte Nierenfunktion. „Am schlimmsten ist das Hand- und Fuß-

Foto: © privat

Morbus Fabry: wenn die Hände glühen

Doris M. kann durch eine Enzymersatztherapie, trotz der Diagnose Morbus Fabry, ihren Alltag wieder genießen.

brennen, das Gefühl, du hast glühende Hände“, so Doris M., eine von den wenigen Patienten in Österreich, die an Morbus Fabry leiden. Ein Video zeigt ihr seltenes Schicksal. Eine frühzeitige Diagnose und ein ehestmöglicher Therapiebeginn sind mit einer besseren Prognose verbunden. So wird am Beispiel von Frau M. im Video deutlich, dass mit der richtigen Behandlung ein Leben voller Lebensqualität erreicht werden kann.

Das Video können Sie mit diesem QRCode abrufen:

Symptomcheck und weitere Infos unter: speicherkrankheiten.at/morbus-fabry Quelle: takeda.at

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