Opening the Future: Briljante onderzoekers tegen de meest complexe ziektes

Briljante onderzoekers tegen de meest complexe ziektes

Opening the Future 2019 1.0

Inhoudsopgave Voorwoord

4

Nieuwe doorbraken

9

ALS

10

Alzheimer

14

Parkinson

18

Spierdystrofie

24

Autisme

26

Opening the Future als hefboom

32

Bestuur

34

3

4

Voorwoord

Beste schenker, Beste sympathisant, Het was in 2013. Ik herinner het me nog haarscherp.

KU Leuven belde mij met de vraag of ik mijn schouders wilde zetten onder Opening the Future. Ik heb toen geen moment getwijfeld en heb mij geëngageerd. Als topman van de succesvolle Leuvense spin-off, LMS International, koester ik mijn roots en was ik graag bereid dit belangrijk project te steunen. Ik ging met professor Koen Debackere, algemeen beheerder van KU Leuven, een doorgedreven gesprek aan over de ambities van de universiteit om major giving ook in Vlaanderen op gang te brengen.

U weet het misschien, ik voelde me meteen sterk aangesproken door het thema van de campagne. Neurodegeneratieve ziekten, en de toenemende problematiek die dementie met zich mee brengt, is een van onze grootste maatschappelijke uitdagingen. Maar meer nog, er was ook een persoonlijke connectie: mijn moeder was enkele jaren voordien overleden aan de ziekte van Alzheimer. Ik heb zelf ervaren welke impact deze slopende ziekte heeft op patiënten en hun omgeving.

Het thema was goed gekozen: Opening the Future ging zich toeleggen op het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, maar ook naar ALS, spierdystrofie en autismespectrumstoornissen. Stuk voor stuk stellen deze ziekten patiënten en hun families, alsook de hele samenleving, voor enorme uitdagingen.

Het onderzoek dat toen, in 2013, in Leuven rond neurodegeneratie gebeurde, was al van bijzonder hoge kwaliteit.

Zowel de fundamentele wetenschappers als de clinici van KU Leuven en UZ Leuven behoren immers tot de beste in de wereld. Maar er was nood aan extra fondsen.

De onderzoekers verzekerden ons dat de middelen die we ter beschikking zouden stellen van onschatbare waarde waren. Op die manier zouden ze risicovol en baanbrekend onderzoek kunnen in gang zetten dat via reguliere kanalen zeer moeilijk te financieren was.

Urbain Vandeurzen

En ook dit was van in het begin essentieel: Opening the Future kon aan jullie schenkers toezeggen dat de middelen die via de campagne verzameld zouden worden, exclusief en voor de totaliteit ingezet zouden worden op excellent onderzoek van wereldklasse en dit zonder afhouding van overhead kosten.

Een uniek eco-systeem Het bestuur van Opening the Future heeft zich de voorbije jaren sterk ingezet. Samen hebben we ondernemers en bevriende families aangesproken om met ons deze campagne te financieren. We organiseerden bezoeken aan het labo, boeiende uiteenzettingen van de wetenschappers en netwerkevents, zodat de schenkers de onderzoekers persoonlijk leerden kennen en hun werk van heel dichtbij konden volgen. Het steunen van Opening the Future werd op die manier meer dan het uitschrijven van een cheque, het werd voor vele schenkers een persoonlijk engagement met een oprechte betrokkenheid.

Jaar na jaar ontstond zo een steeds sterker ecosysteem, waarbinnen schenkers, ondernemers en families, het kruim van de onderzoekers en de beleidstop van KU Leuven de banden steeds nauwer aanhaalden. Het werd een vriendenkring, waardoor de universiteit een warme inbedding kreeg in ondernemend Vlaanderen.

Opening the Future 2019 1.0

De campagne heeft er haar eerste jaren op zitten en ik ben zeer verheugd jullie te melden dat het geen valse hoop was.

Ik ben bijzonder tevreden om als voorzitter van het campagnebestuur te mogen vaststellen dat we de vooropgestelde tien miljoen euro hebben kunnen werven bij een groep van uitzonderlijke, geëngageerde families. We konden er twintig mooie, innovatieve projecten mee ondersteunen.

Beste vrienden, Opening the future is uniek en meer dan ooit nodig. We moeten belangrijke maatschappelijke problemen helpen oplossen. Voor Vlaanderen en de wereld. Het is nodig voor de toekomst van de volgende generaties, voor de toekomst van onze kinderen en kleinkinderen.

Bijzonder veel dank voor uw blijvende engagement,

De toekomst De universiteit is eveneens enthousiast over het afgelegde parcours en heeft daarom beslist om Opening the Future uit te breiden tot een permanente pijler voor major giving.

In de tweede fase van Opening the Future zetten we onverkort onze inspanningen ten gunste van het onderzoek naar neurodegeneratieve ziektes in prioriteit verder. Maar we verruimen onze pro-actieve werking naar het domein van de oncologie. En uiteraard zullen we schenkers die opteren om projecten in andere onderzoekdomeinen te steunen, bijvoorbeeld in de humane wetenschappen, met evenveel enthousiasme verwelkomen in ons netwerk.

Samen met een vernieuwd bestuur voor Opening the Future is het onze uitdrukkelijke ambitie om dit uniek ecosysteem van schenkers en vrienden van KU Leuven te koesteren en uit te breiden. Dit netwerk is een ongelooflijke troef voor onze Alma Mater. We blijven dus op uw steun rekenen.

Want, zou het niet prachtig zijn mocht het kruim van de ondernemende families in Vlaanderen niet eenmalig schenken, maar van mecenaat een family policy maken?

Zodat hier een familie van mecenassen ontstaat? Ik hoop het alvast.

Urbain Vandeurzen Voorzitter Opening the Future, ere-voorzitter VOKA

5

6

Beste schenker, Beste sympathisant,

Onze missie is geslaagd.

We hebben van de eerste fase van Opening the Future een succes weten te maken. Dat geeft eens zoveel voldoening als je weet dat het om pionierswerk ging.

De campagne betekende niet alleen een grote vernieuwing in de fundraising van de KU Leuven, het was ook een primeur in de Lage Landen. Nooit eerder had een universiteit er zo'n grote thematische fondsenwervingscampagne opgezet. Maar met veel hard werk en met vereende krachten slaagden we in ons opzet. We haalden de financiële mijlpalen die we beoogden, we zetten neurodegeneratie op de kaart én we boden onze toponderzoekers de mogelijkheid om baanbrekend onderzoek te verrichten.

Waarom vindt onze universiteit het zo belangrijk om het Opening the Future-verhaal mee te schrijven? Het antwoord is eenvoudig: omdat de KU Leuven absoluut een bron van grensverleggend onderzoek wil blijven.

In 2019 behaalden we in de ranking van Reuters opnieuw de eerste plaats als meest innovatieve universiteit van Europa. Op basis van onze onderzoeksoutput – van wetenschappelijke artikelen tot patentaanvragen – lieten we het Londense Imperial College en de University of Cambridge achter ons. Het is dan ook wat ons bezielt: in de voorhoede van baanbrekend onderzoek blijven, ten dienste van mens en maatschappij.

Tot echte innovatie kom je pas als je risico’s mag nemen.

Precies dat maakte Opening the Future mogelijk.

Het gaf onze beste wetenschappers de mogelijkheid om nieuwe pistes te verkennen en de grenzen van hun kennis over neurodegeneratie op een ongeziene manier te verleggen. Dit is het soort onderzoek dat in de klassieke financieringskanalen al te vaak tussen de mazen van het net valt.

Bij complexe aandoeningen kan je maar wezenlijke stappen vooruit zetten als je multidisciplinair denkt, in een samenspel van verschillende vakgebieden. Ook dat moedigde Opening the Future sterk aan, bijvoorbeeld door de samenwerking tussen fundamentele wetenschappers en clinici als een expliciete voorwaarde voor steun te formuleren.

Het betekende een cruciale, nieuwe impuls.

Moet het u verwonderen dat het engagement van de KU Leuven in deze campagne alsmaar sterker werd?

Allerminst. Opening the Future doet wat haar naam zegt: de deur openen naar een betere toekomst voor u en ons.

Het is een torenhoge ambitie, maar als 21ste-eeuwse universiteit willen we a true spiritual power zijn die de bakens verzet voor de maatschappij als geheel. Dat kunnen we alleen als we erin slagen de grootste talenten van over heel de wereld aan te trekken. Samen met zes andere toonaangevende universiteiten ondertekende de KU Leuven onlangs in Bologna een overeenkomst die een gedeelde, meertalige en multidisciplinaire academische ruimte mogelijk maakt. Ook hierin werden we bijgestaan door Opening the Future, die het mogelijk maakte om de meest uitmuntende doctorandi van over heel de wereld meteen aan het werk te zetten en om Leuven een sleutelrol te laten spelen in internationale samenwerkingsverbanden.

Opening the Future 2019 1.0

Luc Sels

Het is bijna een understatement om te zeggen dat de campagne veel heeft betekend voor onze universiteit. Uit het speerpuntonderzoek dat ze ondersteunde vloeiden niet alleen vele, nieuwe inzichten voort – u leest daarover meer in het tweede deel van deze brochure – ze voedde ook een uniek netwerk rond onze universiteit. De schenkers van Opening the Future werden dichte en belangrijke vrienden van de KU Leuven, die geregeld met onze beleidstop en de gesteunde onderzoekers van gedachten wisselden.

Ze toonden hun engagement op een actieve manier.

Heel geregeld vroegen ze de professoren naar de inhoudelijke voortgang van hun studies en ze stonden erop langs te gaan in de laboratoria om met de volledige teams van gedachten te wisselen. Op die manier leefden ze zich in in het onderzoek en gingen ze een uniek intellectueel commitment aan. Dat stimuleerde op zijn beurt de onderzoekers in hun aanpak, vraagstelling en rapportering.

Het zette een beweging in gang die het mecenaat in Vlaanderen voorgoed veranderde.

Koenraad Debackere

Opening the Future legde de afgelopen jaren zo’n sterk fundament dat we er als KU Leuven absoluut op willen voortbouwen. We willen blijven speuren naar de sleutels voor een gezondere toekomst.

Onze warme dank voor uw niet-aflatende steun, Luc Sels en Koenraad Debackere Rector en algemeen beheerder KU Leuven

7

8

Opening the Future 2019 1.0

Nieuwe doorbraken Tien miljoen euro aan geworven middelen. Het is niet alleen een hoogst inspirerend, maar ook een heel groot getal. Welke concrete projecten gingen erachter schuil? Welke specifieke, nieuwe wegen opende het? En wat troffen de onderzoekers op die onbetreden paden aan? In het volgende hoofdstuk wordt het helder voor u samengevat, per gesteund domein: ALS, de ziekte van Alzheimer, Parkinson, spierdystrofie en autismespectrumstoornissen.

In elk van die vakgebieden lieten de door Opening the Future gesteunde professoren hun licht schijnen op prikkelende, nieuwe vragen. Ze kwamen zo dichter bij de antwoorden die ons allemaal aanbelangen.

Daarbij telde elke euro. Zeker omdat het hier ging om vrije euro’s, middelen die de wetenschappers mochten gebruiken om out of the box te denken.

De geschiedenis van medische doorbraken leert dat die zonder zulke ongebonden steun onmogelijk zouden zijn geweest. In 2018 werd de Nobelprijs geneeskunde nog toegekend aan twee onderzoekers die de ruimte kregen om hun baanbrekende ideeën over antistoffen geduldig en met de nieuwste technologieën uit te werken. Dat leidde onlangs tot de toestemming van de Amerikaanse Food and Drug Administration om de antistoffen te gebruiken bij patiënten met huidkanker. Intussen is ook gebleken dat dit nieuwe type van behandeling inderdaad het menselijke immuunsysteem activeert bij anders onbehandelbare melanomen.

Of om het met de woorden van de Amerikaanse antropologie-pionier Margaret Mead te zeggen:

"Never doubt that a small group of thoughtful, committed citizens can change the world; indeed it's the only thing that ever has."

9

10

ALS

De uitdaging De projecten ALS is een zenuwspierziekte die wereldwijd 450.000 mensen treft. Bij ongeveer 10% van de patiënten komt de ziekte in de familie voor, maar de meeste mensen met ALS hebben de sporadische of niet-familiale vorm.

Ieder jaar overlijden ongeveer 100.000 patiënten aan de gevolgen van deze ziekte. In ons land lijden ongeveer 1.000 mensen aan ALS. Jaarlijks komen er een 200-tal nieuwe patiënten bij en overlijden er ook evenveel landgenoten aan deze ziekte, meestal ten gevolge van een verlamming van de ademhalings- of slikspieren.

Tot op vandaag is er geen afdoende behandeling of preventiemethode gekend, maar de afgelopen jaren hebben nieuwe onderzoeksmethoden de kennis rond ALS alleen maar vergroot.

• Metabolisme in ALS: een vernieuwende therapeutische aanpak?

Peter Carmeliet € 400.000 • ALS: biologie van de ziekte en vertaling naar therapeutische strategieën Wim Robberecht € 400.000 • Hersenstamcellen: een nieuwe therapeutische aanpak voor ALS? Peter Carmeliet € 400.000 • Mechanismen en modificerende factoren van neurodegeneratie in ALS Ludo Van Den Bosch, Wim Robberecht, Philip Van Damme, Robin Lemmens € 400.000 • Identificatie en validatie van ALS modificatoren via geïntegreerde genetische strategieën mens en fruitvlieg Philip Van Damme, Ludo Van Den Bosch € 400.000 • Een platform voor induceerbare pluripotente stamcelmodellen voor neurodegeneratieve ziekten Bart De Strooper, Philip Van Damme, Ludo Van Den Bosch, Patrik Verstreken, Wim Vandenberghe € 400.000

Opening the Future 2019 1.0

Hoe heeft de steun van Opening the Future concreet bijgedragen tot die vooruitgang?

Professor Van Den Bosch

Onderzoekers aan het woord In elk van de drie calls werd er fors geïnvesteerd in ALS onderzoek. Ook wereldwijd is dankzij de Ice Bucket Challenge de aandacht voor ALS enorm toegenomen.

Hoe is het onderzoek zelf geëvolueerd over de jaren?

Professor Van Den Bosch: Tien jaar geleden leek het nog science fiction, maar nu zijn stamcellen niet meer weg te denken uit ons onderzoek. Een achttal mensen in ons labo zijn dag in dag uit in de weer met stamcellen en werken hiervoor nauw samen met de onderzoekers aan het Stamcelinstituut onder leiding van Catherine Verfaillie. Vorig jaar, in 2017, maakten we er onze eerst grote publicatie over.

Professor Van Damme: Toen ik me 20 jaar geleden op ALS ging toeleggen, zat het onderzoek naar de ziekte echt in een nichepositie. Nu zijn we een algemene speler geworden. We staan sinds 2014 mee aan de wieg van een groot internationaal consortium, een wereldwijd project waarbij we op zoek gaan naar nieuwe genetische oorzaken van ALS of nieuwe genetische factoren die kunnen verklaren waarom de ziekte bij de ene zo snel en bij de andere veel trager evolueert. Dankzij die internationale samenwerking konden we al meer dan 6.500 patiënten screenen – iets wat vijf jaar geleden nog ondenkbaar was. Het zorgt ervoor dat de kansen op aangrijpingspunten voor therapieën aanzienlijk vergroten.

Professor Van Damme: Dankzij het ongebonden geld van de schenkers rijdt de tandem die professor Van Den Bosch en ik vormen alsmaar soepeler en konden we ook in onze experimenten met muizen en fruitvliegen enorme stappen vooruitzetten. De steun betekende gewoon op alle vlakken een enorme schaalvergroting. Vroeger had ik 1 à 2 doctoraatsstudenten, nu heb ik er een tiental. Dat had ik nooit durven denken.

Professor Van Damme

11

12

Professor Carmeliet

Professor Van Den Bosch: De middelen van Opening the Future gaven ons inderdaad echt een boost. Ze maakten bijvoorbeeld de aankoop mogelijk van een hightech-3Dmicroscoop, een heel duur maar onmisbaar apparaat in ons onderzoek. Enkele van onze doctoraatsstudenten die ondersteund werden door de campagne ontcijferden de werking van specifieke genmutaties die ons helpen het ziekteproces van ALS beter begrijpen. Eén van die mutaties was pas kort daarvoor ontdekt, maar dankzij Opening the Future konden we er onmiddellijk op springen en moesten we niet lang wachten zoals bij traditionele financieringskanalen.

Hoe vertaalt die wetenschappelijke vooruitgang zich naar nieuwe hoop en medicatie voor patiënten?

Professor Van Den Bosch: De gefinancierde projecten hebben hun vruchten afgeworpen. Dankzij stamcellen komen we veel sneller te weten welke pistes zinvol zijn om uitgebreider te gaan testen, wat ons veel tijd en geld bespaart. We kweken menselijke, motorische zenuwcellen, echt het celtype dat aangetast is bij patiënten met ALS. Dat heeft het voordeel dat het, beter dan in fruitvlieg- of muizenmodellen, de situatie in de mens benadert en we dus een realistischer beeld krijgen op wat er al vroeg in het ontstaansproces van de ziekte misloopt. De laatste jaren kwamen we zo een aantal belangrijke 'fouten' op het spoor en konden we testen starten met stoffen die die fouten zouden kunnen verhinderen. Voor dit onderzoek konden we tot nu toe nauwelijks rekenen op traditionele financieringskanalen, maar gelukkig steunde Opening the Future ons wel.

Ook professor Carmeliet bereikte dankzij Opening the Future ophefmakende resultaten. Tijdens een preklinische studie slaagde hij erin om muizen beter te beschermen tegen herseninfarcten.

Professor Robberecht

Hij deed dat door een specifieke zuurstofsensor te blokkeren, waardoor hersencellen praktisch volledig beschermd worden tegen een tekort aan zuurstof en suikers. Dat tekort is een veelvoorkomend probleem bij onder andere ALS. Bovendien kon professor Carmeliet een nieuwe populatie van stamcellen blootleggen in de hersenvliezen.

Professor Carmeliet: “De neuronale stamcellen die we ontdekten in de hersenvliezen kunnen differentiëren tot volwaardige neuronen, ze zijn elektrisch actief en functioneel geïntegreerd in het neuronale netwerk van de hersenen.

Om aan te tonen dat de stamcellen zich in de hersenvliezen bevinden, gebruiken we zeer krachtige single-cell RNA sequencing technologie, een vernieuwende, superieure, techniek die toeliet om het complexe genexpressie profiel van individuele cellen te identificeren."

Kunnen we die stamcellen op een dag gebruiken om afstervende hersencellen bij ALS- maar ook bij Alzheimerpatiënten te herstellen?

Professor Carmeliet: “Dat is inderdaad een intrigerende vraag, maar vooraleer we daarover een beter idee kunnen vormen, moeten er nog vele vragen beantwoord worden: hoe worden deze stamcellen geactiveerd om te differentiëren tot een zenuwcel, wat is de onderliggende moleculaire regulatie daarvan? Kunnen we het zenuwcelvormend potentieel van deze cellen “kidnappen” om degenererende neuronen te herstellen? We kunnen deze neuronale voorlopercellen uit de hersenvliezen isoleren bij de geboorte, maar kunnen we ze later gebruiken in transplantaties? Onze huidige bevindingen openen zeer interessante nieuwe pistes voor verder onderzoek."

Opening the Future 2019 1.0

Een greep uit de resultaten

Zo’n 1 op de 10 gevallen van ALS heeft een genetische oorzaak. De meest voorkomende genetische fout schuilt in de uitgebreide herhaling van een stukje DNA ter hoogte van het C9orf72 gen. Hierdoor worden onbedoeld ook eiwitten geproduceerd die bestaan uit lange herhalingen van steeds dezelfde twee bouwstenen.

De onderzoeksteams van Ludo Van Den Bosch en Wim Robberecht toonden aan dat die foutieve eiwitten het transport tussen de kern en de rest van de cel verstoren.

1

Uit experimenten met fruitvliegjes en gistcellen bleek dat RNA-bindende eiwitten accumuleerden in de cel wanneer C9orf72 te veel herhalingen bevatte. Ook in de hersencellen van ALS patiënten waren er verschillende eiwitten op de verkeerde locatie terug te vinden. De analyses van de onderzoekers doen vermoeden dat de foutieve eiwitten het transportsysteem naar de celkern overladen. Op die manier kunnen eiwitten die in de kern thuishoren niet meer op hun bestemming raken en hopen ze op in het cytoplasma van de cel.

Boeynaems et al. 2016 Drosophila screen connects nuclear transport genes to DPR pathology in c9ALS/FTD Scientific Reports

Een tweede genetische oorzaak voor ALS zijn mutaties in het FUS gen. Via stamceltechnologie slaagden de onderzoekers erin om motorneuronen te doen groeien in het lab, gedifferentieerd vanuit cellen afkomstig van verschillende ALS patiënten met FUS mutaties.

2

Deze motorneuronen vertonen meerdere problemen: verkeerde lokalisatie van het FUS eiwit, verminderde neuronale activiteit, maar ook een verstoord eiwittransport naar de uiteindes van de zenuwcel. Zenuwcellen hebben typisch heel erg lange uitlopers, en zonder de aanvoer van energie en de nodige eiwitten loopt het al gauw mis.

De onderzoekers probeerden in te grijpen in dit proces, en met succes: wanneer zij het HDAC6 eiwit blokkeerden in diezelfde motorneuronen met FUS mutaties, dan werd het transportprobleem hersteld.

HDAC6 moduleert de bouwstenen van microtubuli, lange structuren in de cel die fungeren als een soort van moleculaire treinsporen waarlangs cellulair cargo’s vervoerd kunnen worden.

Hoewel het transportprobleem slechts één van de facetten is in dit celmodel voor FUS, lijkt HDAC6 toch een interessante piste voor de ontwikkeling van medicatie om op zijn minst een deel van de problemen aan te pakken.

Guo et al. 2017 HDAC6 inhibition reverses axonal transport defects in motor neurons derived from FUS-ALS patients Nature Communications

In een multidisciplinaire studie geleid door professor Peter Carmeliet werden onvermoede cellen ontdekt in de meninges, de hersenvliezen die de hersenen omringen. Deze ‘neurale voorlopercellen’ of stamcellen kunnen differentiëren naar verschillende types zenuwcellen.

De studie toont aan dat deze voorlopercellen ontstaan tijdens de embryonale periode en na de geboorte nieuwe zenuwcellen kunnen vormen. Deze bevindingen onthullen het belang en de mogelijke therapeutische waarde van de hersenvliezen en van deze nieuwe cellen voor de ontwikkeling van behandelingen van hersenschade of neurodegeneratieve ziekten. De studie is gepubliceerd in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Cell Stem Cell.

3

Bifari et al. 2017 Neurogenic Radial Glia-like Cells in Meninges Migrate and Differentiate into Functionally Integrated Neurons in the Neonatal Cortex Cell Stem Cell

13

14

Alzheimer

De uitdaging De projecten De ziekte van Alzheimer is een degeneratieve aandoening die geleidelijk begint en onomkeerbaar erger wordt.

Het is de oorzaak van 60 tot 70% van alle gevallen van dementie. Elke 3 seconden wordt ergens in de wereld bij iemand dementie vastgesteld. In 2017 bedroegen de maatschappelijke kosten van deze aandoening wereldwijd ongeveer 818 miljard dollar en er wordt verwacht dat dit zal stijgen tot 2 biljoen dollar tegen 2030. In België zijn er ongeveer 190.000 personen met dementie waarvan 130.000 met Alzheimer.

• De rol van de kleine miRNA boodschappers in de geheugenstoornissen bij de ziekte van Alzheimer Bart De Strooper € 400.000 • Een nieuw therapeutisch doelwit voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer Bart De Strooper € 400.000 • De link tussen Aβ, Tau en het afsterven van neuronen in een nieuw gehumaniseerd model voor de ziekte van Alzheimer Bart De Strooper € 600.000 • Een platform voor induceerbare pluripotente stamcelmodellen voor neurodegeneratieve ziekten Bart De Strooper, Philip Van Damme, Ludo Van Den Bosch, Patrik Verstreken, Wim Vandenberghe € 400.000

Opening the Future 2019 1.0

Onderzoeker aan het woord Leuven speelt nu al enkele jaren in de Champions League van het Alzheimer-onderzoek, dat zegt u zelf.

Wat is de rol daarin van Opening the Future?

Professor De Strooper: De campagne financierde heel concreet drie projecten in mijn labo, maar de impact reikt veel verder. Ze zorgt dat er geld is nog voor een project start, waardoor ik talentvolle onderzoekers kan aantrekken.

Die mensen halen vervolgens andere beurzen binnen, waardoor ik het geld dat ik zo uitspaar kan investeren in ons onderzoek en dat nog een niveau hoger kan tillen.

Dankzij de snelle subsidie van Opening the Future konden we bijvoorbeeld de leiding nemen in het onderzoek naar micro-RNA's, moleculen in onze hersenen die complexe processen zoals het geheugen aansturen. We hebben daar enorm veel vooruitgang gemaakt. We ontdekten verschillende nieuwe micro-RNA's die met de ziekte van Alzheimer mee evolueren en die mogelijk een beschermend effect hebben tegen de ziekte. Eén ervan kan waarschijnlijk het geheugen herstellen en is een serieuze drug-kandidaat.

Een doctoraatsstudente van mij is binnen een Europees netwerk aan het testen of we het via de neus kunnen toedienen bij muizen.

Ook in de tweede call legde u zich toe op het identificeren van een nieuw therapeutisch doelwit.

Dat klopt. De resultaten van dat onderzoek betekenden echt een doorbraak in ons veld. Het is het meest doorgedreven, biochemisch onderzoek tot nu toe over de eiwitopstapelingen die kenmerkend zijn voor Alzheimer en hoe die precies gevormd worden. Op basis van onze bevindingen hebben we drug screens opgezet in samenwerking met Janssen Pharmaceutica. De eerste resultaten bevestigen onze verwachtingen.

Professor De Strooper

Het is een uitgelezen voorbeeld van hoe Opening the Future ons geholpen heeft om een bevinding uit het lab een stap dichter naar medicatie te brengen.

Nu bundelt u samen met collega professoren de krachten om te werken rond stamceltechnologie. Wat hopen jullie hieruit te leren?

Samen met Parkinson-experten Patrik Verstreken en Wim Vandenberghe, met ALS-onderzoekers Philip Van Damme en Ludo Van den Bosch én met stamcelexperte Catherine Verfaillie bouw ik nu inderdaad een platform uit om betere modellen voor neurodegeneratieve aandoeningen te maken.

In die menselijke stamcellen brengen we vervolgens genetische mutaties aan die relevant zijn voor, in mijn geval, de ziekte van Alzheimer en we planten de cellen vervolgens in in muizenhersenen. Vorig jaar publiceerden we de eerste resultaten van zo’n “chimere” muis. We hebben daarmee dus een model in handen dat de menselijke situatie beter dan ooit benadert.

15

16

Een greep uit de resultaten

De onderzoekers lieten in het labo menselijke stamcellen uitgroeien tot hersencellen, en transplanteerden die daarna in muizenhersenen, in dit geval van muizen die enkele typische Alzheimerkenmerken vertonen, zoals amyloïde eiwitklonters. In vergelijking met de hersencellen van muizen, bleken de menselijke neuronen veel gevoeliger voor die eiwitklonters – en dus voor Alzheimer.

1

Die nieuwe aanpak vormt voor wetenschappers een ‘mensmuis-hybride’ als studiemodel, waarmee ze veel beter het verloop van de ziekte bij mensen kunnen bestuderen.

Dankzij deze nieuwe experimentele techniek kunnen ze nagaan hoe verschillende celtypes in menselijke hersenen reageren op Alzheimer-ziektebeelden. Zo hopen ze op termijn de link tussen amyloïde ophopingen en de zogenoemde tau-eiwitten te achterhalen. Die cellen spelen een grote rol bij de beschadiging van hersencellen als gevolg van Alzheimer en dat verband achterhalen is momenteel de heilige graal in het Alzheimeronderzoek.

Espuny-Camacho et al. 2017 Hallmarks of Alzheimer's Disease in Stem-Cell-Derived Human Neurons Transplanted into Mouse Brain Neuron

In de hersenen van Alzheimerpatiënten bevinden zich tal van plaques, die vermoedelijk leiden tot het afsterven van zenuwcellen en zo geheugenverlies en andere symptomen veroorzaken. Deze plaques bestaan uit samengeklitte amyloïde bèta eiwitfragmenten, die geproduceerd worden door het gamma-secretase enzym.

Gamma-secretase produceert echter verschillende vormen van amyloïde bèta: de ene al wat langer dan de andere, waarbij de langere fragmenten het schadelijkst zijn.

2

Onderzoekers onder leiding van professor Bart De Strooper en professor Lucía Chávez-Gutiérrez toonden aan dat de interactie tussen gamma-secretase en amyloïde bèta bepalend is voor welk type fragment precies gevormd wordt. Als de interactie verzwakt, bijvoorbeeld door de temperatuur in het experiment aan te passen of door genetische fouten, worden de eiwitfragmenten sneller vrijgezet. Hierdoor kan gamma secretase de fragmenten niet verder opbreken in kleinere stukken en zijn er dus meer lange, schadelijke fragmenten.

“Hoe stabieler de verbinding tussen gamma-secretase en amyloïde bèta, hoe meer tijd er is om het verder af te breken.

Met als gevolg de productie van kleinere, minder schadelijke amyloïde bèta fragmenten.” Tot nu toe waren de pogingen om plaquevorming in de hersenen af te remmen vooral gericht op de totale blokkering van amyloïde bèta productie of het afbreken van bestaande plaques. De nieuwe resultaten doen vermoeden dat het voldoende zou zijn om de interactie tussen gamma secretase en amyloïde bèta te stabiliseren zodat de eiwitfragmenten volledig verwerkt worden en enkel de kleinste fragmenten vrijkomen.

Szaruga et al. 2017 Destabilized γ-Secretase-Aβn interactions cause Alzheimer’s disease, implications for drug discovery Cell

Dr. Annerieke Sierksma en haar collega’s in het team van Bart De Strooper analyseerden kleine regulatorische moleculen genaamd micro-RNA’s in twee verschillende modellen voor de ziekte van Alzheimer: muizen met plaques en muizen met kluwens, de twee pathologische kenmerken van de ziekte. Een handvol microRNA’s bleek in veel hogere mate terug te vinden in beide muismodellen, dan in gezonde muizen, en hetzelfde patroon bleek waar voor mensen met en zonder Alzheimer.

3

“We identificeerden vier micro-RNA’s die een rol lijken te spelen in het ziekteproces, maar hoe precies weten we nog niet,” zegt Dr. Sierksma. “We hebben getest of ze cognitieve problemen zouden veroorzaken in andere muismodellen maar dat bleek niet het geval.”

Hoewel die resultaten niet strookten met de initiële hypothese van de onderzoekers, blijven de bevindingen intrigerend. Een aantal van de micro-RNA’s regelen namelijk de expressie van eiwitten die gelinkt zijn aan Alzheimer.

Het zou dus ook wel kunnen dat de micro-RNA’s eerder een beschermende rol spelen, maar om dit uit te pluizen zijn er meer experimenten nodig.

Sierksma et al. 2018 Deregulation of neuronal miRNAs induced by amyloid-β or TAU pathology Molecular Neurodegeneration

Opening the Future 2019 1.0

17

18

Parkinson

De uitdaging De ziekte van Parkinson is een neurodegeneratieve ziekte die vooral ouderen treft, maar ook jonge mensen, soms zelfs jonger dan 40 jaar. Wereldwijd zijn er een 7 miljoen patiënten. Tegen 2040 zal dat aantal verdubbelen tot 14 miljoen. In Vlaanderen zijn er ongeveer 30.000 patiënten met Parkinson. De medische kost bedraagt minstens 20.000 € per jaar per patiënt. In de Verenigde Staten wordt de totale kost van de ziekte van Parkinson geraamd op 25 miljard dollar per jaar.

De projecten • Streven naar een remedie voor de ziekte van Parkinson: de rol van mitochondriale vetten Patrik Verstreken € 400.000 • De ziekte van Parkinson: mechanismen, biomerkers en therapeutische doelwitten Wim Vandenberghe € 400.000 • De ziekte van Parkinson aanpakken: Een geïntegreerde analyse voor ziekte-stratificatie Patrik Verstreken, Wim Vandenberghe € 600.000 • Een platform voor induceerbare pluripotente stamcelmodellen voor neurodegeneratieve ziekten Bart De Strooper, Philip Van Damme, Ludo Van Den Bosch, Patrik Verstreken, Wim Vandenberghe € 400.000

Opening the Future 2019 1.0

Onderzoekers aan het woord De ziekte van Parkinson werd pas in de tweede call opgenomen binnen de campagne, maar er werd op korte termijn meer dan een miljoen euro in geïnvesteerd.

Wat heeft dit opgeleverd?

Professor Vandenberghe: Net als bij de ziekte Alzheimer weten we in de context van de ziekte van Parkinson steeds beter op welke processen we moeten ingrijpen. Zo kregen we hier in Leuven, mede dankzij de steun van Opening the Future, de laatste jaren meer inzicht in de huishouding van mitochondriën, de krachtcentrales van onze cellen.

We konden voor het eerst aantonen dat mitofagie, de afbraak van defecte mitochondriën, steeds frequenter voorkomt in de hersencellen van ouder wordende fruitvliegjes.

Professor Verstreken: Bij een ander project lag de focus op slaap. Heel wat mensen met Parkinson kampen met ernstige slaapproblemen, soms al jaren vóór de diagnose.

We ontdekten dat bepaalde vetten hierin een rol spelen en slaagden er ook in om bij fruitvliegen met Parkinson de vetbalans te herstellen waardoor het dag-nacht ritme van de diertjes verbeterde.

Wat zo belangrijk was aan deze studie is dat we konden aantonen dat een ander, tot nu toe niet aan Parkinson gelinkt deel van de hersenen verstoord is. Bovendien zou je het mechanisme achter die slaapproblemen kunnen gebruiken om een eerste selectie te maken van potentiële risicopatiënten.

Naast muizenmodellen en (stam)cellen werken jullie enorm veel met fruitvliegjes.

Professor Verstreken: Inderdaad. In een ander project, dat ik zonder overdrijven een wereldprimeur mag noemen, hebben we zelfs een volledige atlas van het brein gemaakt, samen met professor Stein Aerts. Met gloednieuwe technologie en artificiële intelligentie slaagden wij er voor het eerst in om de gen-activiteit van àlle individuele hersencellen in kaart te brengen.

Het gaat om de hersenen van een fruitvlieg, dat is nog geen mens, akkoord, maar deze atlas is een belangrijke blueprint.

Zo keken we bijvoorbeeld naar hoe die gen-activiteit in iedere cel veranderde tijdens veroudering. Deze atlas zal ons ook in staat stellen om de verschillende vormen van Parkinson beter in kaart te brengen, een beetje zoals je kanker in verschillende types onderverdeelt. Hierdoor hopen we veel gerichtere klinische trials zullen kunnen doen.

Professor Vandenberghe

19

20

Hoe staat het met klinische trials rond de ziekte van Parkinson? De huidige medicatie, die enkel symptomatisch werkt, dateert al van een halve eeuw geleden.

Professor Vandenberghe: De reden dat nog niemand medicatie kon vinden die Parkinson of Alzheimer kan afremmen of genezen, is omdat we nog altijd niet genoeg diepgaand inzicht hadden in de ziektemechanismen.

Daar brengen onze recente resultaten, en die van collega’s over de hele wereld, stilaan verandering in. Het aantal potentiële doelwitten voor therapie en het aantal intensieve studies is nog nooit zo groot geweest. Dat is voor een deel de verdienste van Opening the Future.

Professor Verstreken: Dat kan ik alleen maar beamen.

De campagne liet ons toe om met beperkte preliminaire data toch aan de slag te gaan en dat heeft de zaken serieus versneld. Over die hersenatlas zouden klassieke fondsen waarschijnlijk gezegd hebben dat we dat nooit gedaan zouden krijgen. Ook bij de jury van Opening the Future werden er aanvankelijk wat wenkbrauwen gefronst, maar dat heeft ons natuurlijk eens zo hard geprikkeld. Het geeft me alleen maar meer drive om al die veelbelovende pistes verder uit te spitten.

Professor Verstreken

Opening the Future 2019 1.0

Een greep uit de resultaten

Mutaties in twee genen die gelinkt zijn aan een erfelijke vorm van de ziekte van Parkinson wijzen erop dat verstoorde mitochondriën een rol spelen in het ziekteproces van Parkinson. Mitochondriën zijn de energiecentrales van onze cellen, dus als die niet naar behoren werken levert dit tal van problemen op. Daarom is het belangrijk dat beschadigde of slecht functionerende mitochondriën afgebroken worden, en vervangen door nieuwe.

1

Uit experimenten met celculturen blijkt dat Parkin en PINK1, de twee eiwitten die gecodeerd worden door de genen in kwestie, de slechte mitochondriën bestempelen voor afbraak. In dat soort experimenten werden cellen in kweek echter steeds aan heel wat gifstoffen blootgesteld om de mitochondriën en masse te beschadigen. Het bleef dan ook de vraag of hetzelfde mechanisme – en de samenwerking tussen Parkin en PINK1 – ook echt relevant zou zijn in de context van een normaal verouderend brein.

Het team van professor Vandenberghe ontwikkelde, in samenwerking met het team van professor Verstreken, een fruitvliegmodel met een fluorescente merker om in kaart te brengen waar en wanneer beschadigde mitochondriën afgebroken worden. Hiermee konden ze aantonen dat de afbraak van mitochondriën wel degelijk plaatsvindt in een levend organisme, zowel in spiercellen als in hersencellen.

Hoe ouder het dier, hoe meer mitochondriën er afgebroken worden, tenzij de PINK1 of Parkin eiwitten afwezig zijn.

Aan de hand van deze fruitvliegjes kunnen de onderzoekers nu ook in meer detail onderzoeken hoe PINK1 en Parkin de afbraak van mitochondriën orkestreren, en hoe we dit proces kunnen herstellen in de context van Parkinson.

Cornelissen et al. 2018 Deficiency of parkin and PINK1 impairs age-dependent mitophagy in Drosophila eLife

Slaapproblemen treden vaak al in een vroeg stadium van Parkinson op, soms meer dan 10 jaar vooraleer de typische motorische symptomen optreden en dus nog voor de diagnose. Door gebruik te maken van stamcellen van verschillende patiënten met een erfelijke vorm van Parkinson en door genetisch gewijzigde fruitvliegen met Parkinsonsymptomen te bestuderen, konden de onderzoekers vaststellen dat de werking van een specifiek type hersencellen verstoord is, namelijk de zogenaamde neuropeptiderge neuronen die verantwoordelijk zijn voor het regelen van slaappatronen.

2

Het loopt fout ter hoogte van de vethuishouding in die hersencellen. Hierdoor kunnen de cellen moeilijker de signaalmoleculen (neuropeptiden) vrijzetten die het bioritme en slaap regelen, met de gekende gevolgen bij patiënten.

De onderzoekers zoomden daarom verder in op de vetten in de hersencellen.

“Nu we gevonden hebben welke vetten er verstoord zijn, hebben we ook geprobeerd om in te grijpen en de verstoorde vetbalans te herstellen,” vertelt Jorge Valadas, onderzoeker in het team van Verstreken. “Fruitvliegen waarin we de ziekte van Parkinson nabootsen slapen slecht, maar als we ze het specifieke vet fosphatidylserine te eten geven is hun nachtrust na enkele dagen al veel beter.”

Valades et al. 2018 ER Lipid Defects in Neuropeptidergic Neurons Impair Sleep Patterns in Parkinson's Disease Neuron

21

22

Hoewel alle cellen in principe hetzelfde DNA bevatten, wordt niet alle genetische informatie op dezelfde manier ingezet. Dat verklaart waarom sommige cellen een rol spelen bij het geheugen, terwijl anderen bijvoorbeeld instaan voor het aansturen van de spieren. Om een zicht te krijgen op hoe alles echt in elkaar zit, brachten de onderzoekers niet alleen wat elke hersencel doet in kaart, maar ook wanneer.

3

Dat was zelfs voor een relatief klein stel hersenen zoals dat van de fruitvlieg niet eenvoudig. Er zijn ongeveer 15.000 genen en zo’n 100.000 cellen in de hersenen van een fruitvlieg.

Even rekenen en je komt al snel op meer dan een miljard meetgegevens die je in kaart moet brengen en analyseren voor elk tijdstip. Om die gigantische hoeveelheid data de baas te kunnen schakelden de wetenschappers artificiële intelligentie in. Ze brachten meer dan 80 verschillende celtypes in kaart, onderverdeeld in nog veel meer subtypes. Die konden ze matchen met specifieke hersenfuncties, zoals bijvoorbeeld het regelen van slaap of geurherkenning.

Dankzij machine learning algoritmes slaagden de onderzoekers er ook in om de leeftijd van een cel te voorspellen. Verrassend genoeg had veroudering ook een verschillend effect naargelang het celtype.

Davie et al. 2018 A Single-Cell Transcriptome Atlas of the Aging Drosophila Brain Cell

Opening the Future 2019 1.0

23

24

Spierdystrofie

De uitdaging Spierdystrofie is een verzamelnaam voor een groep van erfelijke spierziekten. De vaakst voorkomende vorm van dystrofie is de ziekte van Duchenne. Deze ziekte treft bijna uitsluitend jongens, al kunnen meisjes ook drager zijn van het gen dat aan de basis ligt van de aandoening.

Naar schatting worden 1 op 3.300 jongens geboren met de ziekte van Duchenne. Tot voor kort stierven deze jongens met Duchenne vaak voor hun twintigste levensjaar.

Dankzij een verbeterde hart- en ademhalingszorg worden patiënten tegenwoordig 30 of 40 jaar oud. Hierdoor krijgen patiënten steeds vaker te maken met hartproblemen, en het aantal overlijdens vanwege hartfalen is dan ook gestegen van 8 naar 44%.

Het project • Nieuwe therapeutische benaderingen voor de behandeling van spierdystrofieën: iPSC en TALEN technologieën voor regeneratie van spieren Maurilio Sampaolesi € 400.000

Onderzoeker aan het woord De gemiddelde levensverwachting van mensen met spierdystrofie is toegenomen, maar toch blijft de ziekte dodelijk. Hoe kijkt u hier als onderzoeker tegenaan?

Professor Sampaolesi: Ik heb veel patiënten met spierdystrofie weten sterven. Altijd nog jongens of jonge mannen, wat het eens zo confronterend maakt. Tijdens mijn legerdienst werkte ik als vrijwilliger binnen sociale projecten en kwam ik toevallig terecht bij dystrofie patiënten die gaandeweg hun benen, armen en handen niet meer konden gebruiken. Hen helpen is wat mij drijft. In het labo werk je meestal met cellen en proefdieren, maar ik heb steeds die kinderen voor ogen, en de moeilijkheden waar zij mee kampen.

Net daarom ben ik zo tevreden met de mijlpalen die ons labo heeft bereikt in de afgelopen jaren, mede dankzij de steun van Opening the Future. We toonden dat we cellen konden herprogrammeren in pluripotente stamcellen. Die kunnen we dan doen ontwikkelen tot spiercellen, zelfs hartspiercellen – een technologie die we willen gebruiken om de achteruitgang van spiercellen tegen te gaan.

Dit was een ontdekking die we aanvankelijk deden via werk met muizen, maar een jaar later lukte het ook voor menselijke cellen: we isoleerden cellen van bloedstalen en herprogrammeerden die tot pluripotente stamcellen.

Met onze methode konden we een stabiele kwaliteit van cellen produceren, dat was voorheen vaak een probleem.

Opening the Future 2019 1.0

Een greep uit de resultaten

Het team van professor Sampaolesi toonde aan dat een specifiek type stamcellen met succes kan ingeplant worden in zowel hartspierweefsel als skeletspierweefsel. Dit is een belangrijke stap voorwaarts, aangezien bij spierdystrofie beide types van spiercellen afsterven.

1

Gentherapie is vaak heel erg gericht, wat het moeilijk maakt om twee verschillende weefsels tegelijkertijd aan te pakken.

De onderzoekers konden echter deze geherprogrammeerde stamcellen eerst genetisch wijzigen en dan inplanten in beide types weefsel. Op die manier slaagden ze erin de spierfunctie in een muizenmodel voor spierdystrofie te herstellen.

Ze gingen na of hetzelfde zou lukken met menselijke geherprogrammeerde pluripotente stamcellen. De resultaten in de muizenmodellen bleken positief. De onderzoekers gingen zelfs nog een stapje verder. Ze testten of ze de differentiatie van stamcel naar spiercel nog een boost konden geven door een combinatie van micro-RNA’s toe te dienen. Deze kleine RNA moleculen kunnen heel gericht de activiteit van genen beïnvloeden. Zo ontwikkelden ze meteen manieren om hun strategie nog verder te finetunen.

Deze nieuwe inzichten hebben geleid tot een patentapplicatie, in samenwerking met Leuven Research & Development. “Eenvoudig gesteld hebben we nu alle bouwstenen in handen om ons huis te metselen,” luidt het.

“Als we onze preklinische studies met succes kunnen afronden denk ik dat we in de nabije toekomst klaar zullen zijn om onze benadering te testen in een klinische studie met patiënten.”

Professor Sampaolesi

Wat zijn de volgende stappen?

Als je een effectieve therapie wil ontwikkelen tegen spierdystrofie dan moet je een manier vinden om alle spieren in het lichaam te bereiken. Hoe kan je dat aanpakken? Via de bloedstroom. Daarom onderzoeken we nu een type vesikels dat stamcellen kan vervoeren naar de spieren via het bloed. Onze eerste resultaten in muizen zijn veelbelovend.

Quatrocelli et al. 2015 Mesodermal iPSC–derived progenitor cells functionally regenerate cardiac and skeletal muscle The Journal of Clinical Investigation Giacomazzi et al. 2017 MicroRNAs promote skeletal muscle differentiation of mesodermal iPSC-derived progenitors Nature Communications

25

26

Autisme

De uitdaging De projecten Autisme is een aangeboren ontwikkelingsstoornis die zich kenmerkt door beperkingen op het gebied van sociale interactie en zowel verbale als non-verbale communicatie.

Personen met een autismespectrumstoornis hebben vaak afwijkende denkpatronen die weinig aangepast zijn aan hun omgeving. Volgens onderzoek hebben in westerse landen 1 tot 1,2% van alle mensen een autismespectrumstoornis. In België gaat het om ongeveer 100.000 mensen. Bij een meerderheid leidt autismespectrumstoornis tot beperkingen in de maatschappelijke participatie. 1 op de 3 personen met autisme kan niet zelfstandig functioneren en moet tijdelijk of blijvend een beroep doen op residentiële of andere voorzieningen.

• Ontwikkeling van modellen voor de biologisch/ genetische oorzaken van autismespectrumstoornissen, en een interventie studie rond ernstige gedragsproblemen bij jongeren en jongvolwassenen met een autismespectrumstoornis en een verstandelijke handicap Jean Steyaert € 400.000 • Moleculair biologisch en genetisch onderzoek van bloedplaatjes om het onderliggen moleculair mechanisme van autisme te ontrafelen Chris Van Geet € 400.000 • Experimentele behandeling bij de muis en de mens, van autismespectrumstoornis geassocieerd met Neurofibromatosis type 1 en Legius syndroom Eric Legius € 400.000 • Het begrijpen en verbeteren van autismespectrumstoornis: van bed naar labo en terug Claudia Bagni € 400.000 • Diagnose en behandeling van autisme: een ethische reflectie Kris Dierickx € 200.000 • Towards a better understanding and targeted treatment in rare genetic variants associated with autism spectrum disorder Eric Legius, Jean Steyaert, Chris Van Geet € 500.000

Opening the Future 2019 1.0

“Een geneticus en een kinderpsychiater, dan zie je klassieke funders al eens de wenkbrauwen fronsen. Maar bij Opening the Future zet men heel erg in op deze interdisciplinariteit.”

Professor Steyaert

Onderzoekers aan het woord Wat is er de afgelopen vijf jaar veranderd in het onderzoek en voor de diagnose en begeleiding van mensen met een autismespectrumstoornis?

Professor Steyaert: “Van meet af aan hebben we met Opening the Future geprobeerd om de multipliciteit van de mechanismen die tot autisme leiden te onderzoeken, en om op basis daarvan op zoek te gaan naar waarom sommige mensen veel meer kans maken om aangetast te zijn door autisme dan anderen. Het idee van een spectrum, zowel van symptomen als van de ernst van de aandoening, vormt de rode draad doorheen wat we doen. Ondertussen zitten we al aan meer dan 200 genen die een rol kunnen spelen in het ontstaan van autisme. Maar wat betekent een rol spelen?

En hoe interageren die genen met elkaar en met omgevingsfactoren? Deze vragen vormden de start van het eerste project en we hebben in de afgelopen jaren grote vooruitgang geboekt in die weging tussen gen en gedrag.

We begrijpen nu iets beter waarom een autisme-gen niet bij iedereen tot een autismespectrumstoornis leidt.”

Professor Legius: “Als ik terug kijk naar vijf jaar geleden zie ik dat er heel wat meer bewustwording is gekomen in het wetenschappelijk onderzoek. Er zijn nu veel meer verschillende fondsen die we kunnen aanspreken omdat we linken hebben bloot gelegd tussen verschillende syndromen en autismespectrumstoornis. Er is nu interesse in dit onderzoek vanuit verschillende hoeken.”

Eén van de projecten ging inderdaad over autismespectrumstoornissen bij twee verschillende aandoeningen: neurofibromatose type 1 en Legius syndroom.

Professor Legius: “Het zijn twee verwante aandoeningen die allebei veroorzaakt worden door een genetisch defect gelinkt aan eenzelfde biologische pathway. Beide syndromen gaan ook samen met een verhoogd risico op autismespectrumstoornissen, en daarom hebben we ze gebruikt als een specifiek model.

Professor Steyaert

We hebben een uitgebreide reeks van onderzoeken gedaan bij patiënten, vooral met neurofibromatose type 1 omdat dat minder zeldzaam is dan het syndroom van Legius, en in eerste instantie hebben we de vraag gesteld hoeveel van die kinderen nu eigenlijk onder die diagnose van een autisme spectrum stoornis vallen. Dat bleek om zo’n 20 à 25% te gaan. In samenwerking met het team van professor Steyaert zijn we dan nagegaan of er specifieke verschillen te zien zijn in deze vorm van autisme, in vergelijking met andere kinderen met autisme. We stelden vast dat wat betreft de contactstoornis, dus de sociale stoornis, de autistische kenmerken even ernstig zijn bij kinderen met neurofibromatose autisme, als bij algemene vormen van autisme.

Maar de repetitieve en stereotype bewegingen, en specifiek het oogcontact, lopen een stuk beter bij patiënten met neurofibromatose type 1.”

Professor Steyaert: “Dat pad tussen gen en gedrag – hoe functioneren die hersenen anders en hoe leidt dat tot het autismegedrag – dat hebben we altijd stelselmatig bewandeld, ook in dit onderzoek. We gebruiken in dit geval neurofibromatose als een heel specifiek model om de complexiteit van autisme beter te begrijpen. De methode die we hiervoor gebruiken is gebaseerd op electroencefalografie (EEG) en is op punt gesteld in andere, parallelle onderzoeken bij kinderen met autisme. Dat is het werk van Bart Boets.

Het op punt stellen van een nieuwe EEG-techniek is niet zo eenvoudig, dus dat had heel wat voeten in de aarde.”

27

28

Heeft de steun van Opening the Future hier een andere rol gespeeld dan andere financieringskanalen?

Professor Legius: “Zeker en vast, het zijn middelen die zich op termijn vermenigvuldigen, omdat de resultaten van de verschillende projecten op zich ook weer andere deuren hebben geopend. We hebben onze data kunnen inbrengen binnen grote internationale consortia waardoor de conclusies statistisch veel duidelijker zijn. Dat laat ons ook toe om mee in die internationale research te participeren en om daar ook ons steentje in bij te dragen dus het trekt alles op een hoger niveau.”

Professor Legius

Professor Legius: “We hebben zowel hier in Leuven als via internationale samenwerking geprobeerd om autisme te karakteriseren bij neurofibromatose type 1 patiënten.

De resultaten zijn belangrijk omdat het autisme risico initieel niet als dusdanig ervaren werd. Van neurofibromatose dacht men op basis van de meest uitgesproken gevallen wel dat er een klein verhoogd risico op autisme was, maar als we dit echt goed nakeken bleek het toch om bijna een kwart van de kinderen te gaan. Ook de data van andere onderzoeksgroepen wees in dezelfde richting, en samen heeft dat een belangrijke bewustmaking gecreëerd bij artsen.”

Professor Steyaert: “Hetzelfde geldt voor het project rond ethiek. Dat onderzoek heeft ons geïnspireerd om de ethiek van autisme echt als een speerpunt van het Leuvense onderzoek te maken. Kristine Hens heeft een beurs van anderhalf miljoen euro gekregen van de Europese onderzoeksraad om hier verder rond te werken. Het project van Opening the Future is hier echt wel de vonk voor geweest. We hebben ingezien dat de tijd rijp is om ook voor dit soort projecten beurzen aan te vragen én te krijgen.

Vijf jaar geleden had je op je hoofd kunnen gaan staan, maar ik denk dat Opening the Future daar een soort risicovol ondernemerschap heeft genomen en dat heeft z’n vruchten afgeworpen.”

Ook het ethische luik van autisme werd onder de loep genomen.

Professor Steyaert: “Inderdaad, onder impuls van professor Dierickx werkten we in de tweede call rond de vraag: in welke mate willen mensen vroege detectie, diagnose, begeleiding of behandeling? Het lijkt voor de hand liggend voor positief-ingestelde wetenschappers en mecenassen, maar het merkwaardige is dat we niet zeker zijn of de hele populatie hier wel zo over denkt en al zeker niet de mensen die autisme in hun familie hebben. Dit ethisch onderzoek leert ons meer over de specifieke behoeften van gezinnen, maar ook van clinici die dagdagelijks bezig zijn met kinderen met autisme, met betrekking tot vroege detectie, counseling, het eventueel kunnen ingrijpen op autisme, enzovoort.”

Professor Dierickx

Opening the Future 2019 1.0

Een greep uit de resultaten

GAUZZ: Meer overheidsmiddelen voor zorg.

Onderzoek naar effectieve behandelmethoden voor personen met autisme en zeer ernstige gedragsstoornissen, gefinancierd door Opening the Future, ondersteunde de aanvraag bij het RIZIV voor extra financiering voor gespecialiseerde behandeling voor deze specifieke doelgroep. Per jaar wordt nu 2 miljoen Euro bijkomend vrijgemaakt voor Gedragsstoornissen bij Autisme met Zwaarzorgbehoevendheid (GAUZZ).

1

Vragen en antwoorden rond het genetisch risico voor autisme. Hoe kan je het genetisch risico op autisme in de praktijk inschatten? Door zich toe te spitsen op een handvol genen die voorkomen bij Leuvense families met autisme, stelden de onderzoekers vast dat er genen zijn waarvoor de kans heel groot is dat de aandoening zich manifesteert, terwijl anderen het risico op autisme bijvoorbeeld maar vijf keer verhoogden. Dit heeft belangrijke implicaties voor counseling rond autisme.

2

“De uitleg die we kunnen geven aan toekomstige ouders is nu veel verfijnder,” legt Steyaert uit. “We wisten dat de kans dat een volgend kind de genetische fout zou dragen één op twee was natuurlijk, maar het was veel moeilijker om te berekenen hoe groot de kans was dat het kind ook echt een autismestoornis zou hebben en een behandeling zou nodig hebben.” Concreet wil dit zeggen dat een aantal families nu veel genuanceerder advies kunnen krijgen en dat bijkomende opvolging nu veel gerichter kan gebeuren voor die kinderen die het meeste risico lopen.

Dit noopte de onderzoekers ook tot een ethische reflectie: wat is de impact van deze inzichten voor een gezin, en in breder opzicht, voor de maatschappij, nu we op basis van genetische informatie het risico op autisme zouden bepalen nog vooraleer er symptomen zijn? “Uit een zorgvuldige analyse van de bestaande wetenschappelijke literatuur blijkt dat geen enkele genetische factor echt deterministisch is voor autisme, maar alleen tot een sterk – of minder sterk – verhoogd risico leidt, en dat ook andere factoren een rol spelen,” vervolgt Steyaert.

Uit verder onderzoek bij Vlaamse artsen bleek ook dat zij in de praktijk een meer complexe benadering hanteren dan het strikt genetisch model, en dat ouders vooral oog hebben voor praktische implicaties van autisme en minder voor de mogelijke genetische oorzaken.

Hens et al. 2018 The ethics of patenting autism genes Nature reviews Genetics Jacobs et al. 2018 Implications of an Autism Spectrum Disorder Diagnosis: An Interview Study of How Physicians Experience the Diagnosis in a Young Child Journal of clinical medicine

Verdubbelde of geschrapte genetische informatie.

Naast genetische fouten of mutaties, kan ook de verdubbeling van genen of juist het ontbreken van bepaalde kopijen tot ziektes leiden. Ook binnen het autismeonderzoek spoort men deze zogenaamde copy number variations op – zowel bij families waarin autismespectrumstoornissen voorkomen, als bij meer geïsoleerde gevallen van autisme. Op die manier slaagden Leuvense onderzoekers erin vier voorheen onbekende genetische risicofactoren te ontdekken. Ze ontwikkelden bovendien een nieuwe statistische analysemethode om de betrouwbaarheid van dit soort studies te verbeteren.

3

Cosemans et al. 2018 Noise-robust assessment of SNP array based CNV calls through local noise estimation of log R ratios.

Stat Appl Genet Mol Biol

29

30

Neurofibromatose en autisme. Leuvense onderzoekers zijn op zoek gegaan naar een biologische verklaring voor het verband tussen neurofibromatose type 1 en autisme. “We weten dat bij ongeveer één op de vier patiënten autisme voorkomt, maar we zien een hele grote variatie,” legt professor Legius uit, die één van de koplopers is rond de celbiologie van neurofibromatose type 1. “Wat we tot nog toe niet begrepen is waarom bepaalde personen met neurofibromatose een meer ernstige vorm en anderen een veel mildere vorm van autisme krijgen, terwijl drie kwart van de patiënten zelfs helemaal geen autisme heeft maar wel de andere kenmerken van neurofibromatose.”

4

Om uit te zoeken hoe de vork precies aan de steel zit focusten de onderzoekers op een kleinere groep van genen, allemaal gelinkt aan neurofibromatose type 1, en actief binnen de zogenaamde Ras-MAP-kinase signalisatie in de cel. Door in te grijpen in deze biochemische signalisatie in muismodellen slaagden ze erin om aan te tonen dat die wel degelijk een invloed heeft op het gedrag.

“Of dezelfde conclusies gelden bij mensen valt af te wachten, maar de huidige resultaten zullen ervoor zorgen dat ook anderen dit luik in meer detail zullen opvolgen in klinische studies met personen met neurofibromatose,” concludeert Legius. “Het bestuderen van een eerder zeldzame syndromale vorm van autisme heeft ons meer inzicht gegeven aan de fundamentele biochemische hersenprocessen die ten grondslag kunnen liggen van autisme.”

Borrie et al. 2017 Cognitive Dysfunctions in Intellectual Disabilities: The Contributions of the Ras-MAPK and PI3K-AKTmTOR Pathways Annu Rev Genomics Hum Genet

Professor Van Geet

Bloedplaatjes als venster op autisme. Zenuwcellen en bloedplaatjes hebben een aantal gemeenschappelijke biologische kenmerken, en net daarom kunnen bloedplaatjes in sommige gevallen een goed model zijn op een relatief eenvoudige manier meer te leren over neurologische problemen. Leuvense onderzoekers bestudeerden daarom de bloedplaatjes van meer dan 150 personen met een autismespectrumstoornis, en daarnaast ook van honderden ouders en broers of zussen zonder autisme.

5

“We stelden vast dat niet alleen kinderen met autisme, maar ook hun ouders, broers en zussen, meer bloedplaatjes aanmaakten,” zegt professor Van Geet. “De bloedplaatjes vertoonden op sommige vlakken wel een verstoorde functie.”

Dat ook de bloedplaatjes van de directe familieleden van de kinderen met autisme dezelfde afwijkingen vertoonden wijst er op dat er een genetisch verband is; maar ook dat dit verband niet met zekerheid tot autisme leidt. In de derde call probeert Van Geet samen met haar collega’s dit genetisch verband verder te ontrafelen.

Bijl et al. 2015 Platelet studies in autism spectrum disorder patients and first-degree relatives Molecular autism

Opening the Future 2019 1.0

31

32

Opening the Future 2019 1.0

Opening the Future als hefboom Opening the Future heeft zich de voorbije jaren ontwikkeld tot een uniek ecosysteem van ondernemende families, topwetenschappers en de beleidstop van KU Leuven en is tot zover een hefboom geweest voor vernieuwend onderzoek.

Het is de ambitie om deze voortrekkersrol blijvend op te nemen.

Waar we onomwonden fier op zijn: • De campagne heeft bijna tien miljoen euro aangetrokken voor uitmuntende onderzoekers en heeft zo perspectieven geopend in het fundamenteel onderzoek naar neurodegeneratieve aandoeningen. Dit heeft een impuls gegeven aan nieuwe onderzoeksprojecten die anders waarschijnlijk het licht niet hadden gezien. De perspectieven geopend dankzij nieuwe onderzoeksprojecten scoren inmiddels hoog in de toekenning van bijkomende fondsen via de reguliere competitieve kanalen, nationaal en internationaal.

• Opening the Future heeft wetenschappers van verschillende disciplines aangemoedigd om de handen in elkaar te slaan. Meer nog, multidisciplinair werken werd expliciet gestimuleerd. Deze expliciete stimulering heeft bijvoorbeeld binnen het domein van autismespectrumstoornissen geleid tot de oprichting van een multidisciplinair consortium van onderzoekers en artsen die zich nu samen buigen over deze aandoening en innovatieve behandelingstrajecten.

• Opening the Future ontplooide multidisciplinaire samenwerking nog verder door de oprichting van een platform waarbij topexperten van KU Leuven, VIB, UZ Leuven en imec vanuit een gezamenlijk onderschreven missie werken aan het decoderen van de dementieproblematiek.

Deze ambitie bleef niet onopgemerkt en bracht KU Leuven reeds snel internationaal onder de aandacht.

Een major donation van het Chan Zuckerberg Initiative, in het leven geroepen door Mark Zuckerberg en zijn vrouw Priscilla Chan illustreert dit.

• Opening the Future heeft het ondernemerschap van de universiteit bijkomend versterkt: dankzij de bestuursraad van Opening the Future die is samengesteld uit captains of industry en de beleidstop van de universiteit en dankzij visionaire en geëngageerde ondernemende families maakt KU Leuven haar pioniersrol waar in de proactieve werving van major donations. Een veertigtal families waren bereid om samen met de bestuursraad van Opening the Future en de universiteit deze nieuwe weg van fondsenwerving in te slaan. Dit unieke resultaat heeft KU Leuven ertoe aangezet om de proactieve werving van major donations als een bijkomende structurele pijler te integreren binnen de fondsenwervingsstrategie van de universiteit.

• In de Verenigde Staten werd Amici Lovanienses opgericht. Dit is een spin-off project van Opening the Future en wordt gedragen door KU Leuven-alumni die zich hebben gevestigd in de VS. Door zijn Amerikaans statuut kan Amici Lovanienses fiscale attesten uitreiken aan schenkers die gedomicilieerd zijn in de VS. Daar bovenop versterkt Amici Lovanienses de internationale uitstraling van onze universiteit met succes aan de Amerikaanse Westkust en bevordert zij partnerships tussen Amerikaanse organisaties en KU Leuven.

• Dankzij Opening the Future is er een unieke community opgestaan: captains of industry, ondernemende families en sleutelfiguren uit het maatschappelijk veld reiken de hand aan topwetenschappers van de universiteit en ontwikkelen duurzame banden met de beleidstop van KU Leuven in een wederzijds engagement. Door innovatie, uitmuntendheid en gedrevenheid vanuit een gezamenlijke ambitie hoog op de agenda te zetten neemt deze community een unieke voortrekkersrol in het helpen verleggen van de grenzen van toponderzoek voor grote maatschappelijke uitdagingen.

33

34

Bestuur

Voorzitter Urbain Vandeurzen

Vicevoorzitter Hilde Laga

Leden

Désiré Collen

Herman Daems

Koenraad Debackere Antoon De Proft

Martine Reynaers

Luc Sels

Ajit Shetty

Management Guido Knops, directeur Kristine Chapelle, manager kristine.chapelle@kuleuven.be tel.: + 32 16 32 37 41 - gsm: +32 475 32 28 17 Sarina Op de Beeck, medewerker sarina.opdebeeck@kuleuven.be tel.: + 32 16 37 90 90

Mark Waer

Frank Donck

v.u.: Bruno Lambrecht, Naamsestraat 22 - bus 5000, 3000 Leuven

UNIVERSITEITSFONDS Minderbroedersstraat 5 3000 LEUVEN, België tel. + 32 16 32 37 41 fax + 32 16 32 37 40 www.openingthefuture.be