Alzheimer

De uitdaging

De ziekte van Alzheimer is een degeneratieve aandoening die geleidelijk begint en onomkeerbaar erger wordt. Het is de oorzaak van 60 tot 70% van alle gevallen van dementie. Elke 3 seconden wordt ergens in de wereld bij iemand dementie vastgesteld. In 2017 bedroegen de maatschappelijke kosten van deze aandoening wereld wijd ongeveer 818 miljard dollar en er wordt verwacht dat dit zal stijgen tot 2 biljoen dollar tegen 2030. In België zijn er ongeveer 190.000 personen met dementie waarvan 130.000 met Alzheimer. De projecten

• De rol van de kleine miRNA boodschappers in de geheugenstoornissen bij de ziekte van Alzheimer

Bart De Strooper € 400.000 • Een nieuw therapeutisch doelwit voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer

Bart De Strooper € 400.000 • De link tussen Aβ, Tau en het afsterven van neuronen in een nieuw gehumaniseerd model voor de ziekte van Alzheimer

Bart De Strooper € 600.000 • Een platform voor induceerbare pluripotente stamcelmodellen voor neurodegeneratieve ziekten

Bart De Strooper, Philip Van Damme,

Ludo Van Den Bosch, Patrik Verstreken,

Wim Vandenberghe € 400.000

Onderzoeker aan het woord

Leuven speelt nu al enkele jaren in de Champions League van het Alzheimer-onderzoek, dat zegt u zelf. Wat is de rol daarin van Opening the Future?

Professor De Strooper: De campagne financierde heel concreet drie projecten in mijn labo, maar de impact reikt veel verder. Ze zorgt dat er geld is nog voor een project start, waardoor ik talentvolle onderzoekers kan aantrekken. Die mensen halen vervolgens andere beurzen binnen, waardoor ik het geld dat ik zo uitspaar kan investeren in ons onderzoek en dat nog een niveau hoger kan tillen.

Dankzij de snelle subsidie van Opening the Future konden we bijvoorbeeld de leiding nemen in het onderzoek naar micro-RNA's, moleculen in onze hersenen die complexe processen zoals het geheugen aansturen. We hebben daar enorm veel vooruitgang gemaakt. We ontdekten verschillende nieuwe micro-RNA's die met de ziekte van Alzheimer mee evolueren en die mogelijk een beschermend effect hebben tegen de ziekte. Eén ervan kan waarschijnlijk het geheugen herstellen en is een serieuze drug-kandidaat. Een doctoraatsstudente van mij is binnen een Europees netwerk aan het testen of we het via de neus kunnen toedienen bij muizen.

Ook in de tweede call legde u zich toe op het identificeren van een nieuw therapeutisch doelwit.

Dat klopt. De resultaten van dat onderzoek betekenden echt een doorbraak in ons veld. Het is het meest doorgedreven, biochemisch onderzoek tot nu toe over de eiwit opstapelingen die kenmerkend zijn voor Alzheimer en hoe die precies gevormd worden. Op basis van onze bevindingen hebben we drug screens opgezet in samen werking met Janssen Pharmaceutica. De eerste resultaten bevestigen onze verwachtingen. Het is een uitgelezen voorbeeld van hoe Opening the Future ons geholpen heeft om een bevinding uit het lab een stap dichter naar medicatie te brengen.

Professor De Strooper

Nu bundelt u samen met collega professoren de krachten om te werken rond stamceltechnologie. Wat hopen jullie hieruit te leren?

Samen met Parkinson-experten Patrik Verstreken en Wim Vandenberghe, met ALS-onderzoekers Philip Van Damme en Ludo Van den Bosch én met stamcelexperte Catherine Verfaillie bouw ik nu inderdaad een platform uit om betere modellen voor neurodegeneratieve aandoeningen te maken. In die menselijke stamcellen brengen we vervolgens genetische mutaties aan die relevant zijn voor, in mijn geval, de ziekte van Alzheimer en we planten de cellen vervolgens in in muizenhersenen. Vorig jaar publiceerden we de eerste resultaten van zo’n “chimere” muis. We hebben daarmee dus een model in handen dat de menselijke situatie beter dan ooit benadert.

Een greep uit de resultaten

1De onderzoekers lieten in het labo menselijke stamcellen uitgroeien tot hersencellen, en trans planteerden die daarna in muizenhersenen, in dit geval van muizen die enkele typische Alzheimerkenmerken vertonen, zoals amyloïde eiwitklonters. In vergelijking met de hersencellen van muizen, bleken de menselijke neuronen veel gevoeliger voor die eiwitklonters – en dus voor Alzheimer.

Die nieuwe aanpak vormt voor wetenschappers een ‘mensmuis-hybride’ als studiemodel, waarmee ze veel beter het verloop van de ziekte bij mensen kunnen bestuderen. Dankzij deze nieuwe experimentele techniek kunnen ze nagaan hoe verschillende celtypes in menselijke hersenen reageren op Alzheimer-ziektebeelden. Zo hopen ze op termijn de link tussen amyloïde ophopingen en de zogenoemde tau-eiwitten te achterhalen. Die cellen spelen een grote rol bij de beschadiging van hersencellen als gevolg van Alzheimer en dat verband achterhalen is momenteel de heilige graal in het Alzheimeronderzoek.

2In de hersenen van Alzheimerpatiënten bevinden zich tal van plaques, die vermoedelijk leiden tot het afsterven van zenuwcellen en zo geheugenverlies en andere symptomen veroorzaken. Deze plaques bestaan uit samengeklitte amyloïde bèta eiwitfragmenten, die geproduceerd worden door het gamma-secretase enzym. Gamma-secretase produceert echter verschillende vormen van amyloïde bèta: de ene al wat langer dan de andere, waarbij de langere fragmenten het schadelijkst zijn.

Espuny-Camacho et al. 2017 Hallmarks of Alzheimer's Disease in Stem-Cell-Derived Human Neurons Transplanted into Mouse Brain Neuron

Onderzoekers onder leiding van professor Bart De Strooper en professor Lucía Chávez-Gutiérrez toonden aan dat de interactie tussen gamma-secretase en amyloïde bèta bepalend is voor welk type fragment precies gevormd wordt. Als de interactie verzwakt, bijvoorbeeld door de temperatuur in het experiment aan te passen of door genetische fouten, worden de eiwit fragmenten sneller vrijgezet. Hierdoor kan gamma secretase de fragmenten niet verder opbreken in kleinere stukken en zijn er dus meer lange, schadelijke fragmenten. “Hoe stabieler de verbinding tussen gamma-secretase en amyloïde bèta, hoe meer tijd er is om het verder af te breken. Met als gevolg de productie van kleinere, minder schadelijke amyloïde bèta fragmenten.” Tot nu toe waren de pogingen om plaquevorming in de hersenen af te remmen vooral gericht op de totale blokkering van amyloïde bèta productie of het afbreken van bestaande plaques. De nieuwe resultaten doen vermoeden dat het voldoende zou zijn om de interactie tussen gamma secretase en amyloïde bèta te stabiliseren zodat de eiwitfragmenten volledig verwerkt worden en enkel de kleinste fragmenten vrijkomen.

3Dr. Annerieke Sierksma en haar collega’s in het team van Bart De Strooper analyseerden kleine regulatorische moleculen genaamd micro-RNA’s in twee verschillende modellen voor de ziekte van Alzheimer: muizen met plaques en muizen met kluwens, de twee pathologische kenmerken van de ziekte. Een handvol microRNA’s bleek in veel hogere mate terug te vinden in beide muismodellen, dan in gezonde muizen, en hetzelfde patroon bleek waar voor mensen met en zonder Alzheimer.

“We identificeerden vier micro-RNA’s die een rol lijken te spelen in het ziekteproces, maar hoe precies weten we nog niet,” zegt Dr. Sierksma. “We hebben getest of ze cognitieve problemen zouden veroorzaken in andere muismodellen maar dat bleek niet het geval.”

Hoewel die resultaten niet strookten met de initiële hypothese van de onderzoekers, blijven de bevindingen intrigerend. Een aantal van de micro-RNA’s regelen namelijk de expressie van eiwitten die gelinkt zijn aan Alzheimer. Het zou dus ook wel kunnen dat de micro-RNA’s eerder een beschermende rol spelen, maar om dit uit te pluizen zijn er meer experimenten nodig.

Szaruga et al. 2017 Destabilized γ-Secretase-Aβn interactions cause Alzheimer’s disease, implications for drug discovery Cell

Sierksma et al. 2018 Deregulation of neuronal miRNAs induced by amyloid-β or TAU pathology Molecular Neurodegeneration