Parkinson

De uitdaging

De ziekte van Parkinson is een neurodegeneratieve ziekte die vooral ouderen treft, maar ook jonge mensen, soms zelfs jonger dan 40 jaar. Wereldwijd zijn er een 7 miljoen patiënten. Tegen 2040 zal dat aantal verdubbelen tot 14 miljoen. In Vlaanderen zijn er ongeveer 30.000 patiënten met Parkinson. De medische kost bedraagt minstens 20.000 € per jaar per patiënt. In de Verenigde Staten wordt de totale kost van de ziekte van Parkinson geraamd op 25 miljard dollar per jaar. De projecten

• Streven naar een remedie voor de ziekte van

Parkinson: de rol van mitochondriale vetten

Patrik Verstreken € 400.000 • De ziekte van Parkinson: mechanismen, biomerkers en therapeutische doelwitten

Wim Vandenberghe € 400.000 • De ziekte van Parkinson aanpakken:

Een geïntegreerde analyse voor ziekte-stratificatie

Patrik Verstreken, Wim Vandenberghe € 600.000 • Een platform voor induceerbare pluripotente stamcelmodellen voor neurodegeneratieve ziekten

Bart De Strooper, Philip Van Damme,

Ludo Van Den Bosch, Patrik Verstreken,

Wim Vandenberghe € 400.000

Onderzoekers aan het woord

De ziekte van Parkinson werd pas in de tweede call opgenomen binnen de campagne, maar er werd op korte termijn meer dan een miljoen euro in geïnvesteerd. Wat heeft dit opgeleverd?

Professor Vandenberghe: Net als bij de ziekte Alzheimer weten we in de context van de ziekte van Parkinson steeds beter op welke processen we moeten ingrijpen. Zo kregen we hier in Leuven, mede dankzij de steun van Opening the Future, de laatste jaren meer inzicht in de huishouding van mitochondriën, de krachtcentrales van onze cellen. We konden voor het eerst aantonen dat mitofagie, de afbraak van defecte mitochondriën, steeds frequenter voorkomt in de hersencellen van ouder wordende fruitvliegjes.

Professor Verstreken: Bij een ander project lag de focus op slaap. Heel wat mensen met Parkinson kampen met ernstige slaapproblemen, soms al jaren vóór de diagnose. We ontdekten dat bepaalde vetten hierin een rol spelen en slaagden er ook in om bij fruitvliegen met Parkinson de vetbalans te herstellen waardoor het dag-nacht ritme van de diertjes verbeterde.

Wat zo belangrijk was aan deze studie is dat we konden aantonen dat een ander, tot nu toe niet aan Parkinson gelinkt deel van de hersenen verstoord is. Bovendien zou je het mechanisme achter die slaapproblemen kunnen gebruiken om een eerste selectie te maken van potentiële risicopatiënten.

Naast muizenmodellen en (stam)cellen werken jullie enorm veel met fruitvliegjes.

Professor Verstreken: Inderdaad. In een ander project, dat ik zonder overdrijven een wereldprimeur mag noemen, hebben we zelfs een volledige atlas van het brein gemaakt, samen met professor Stein Aerts. Met gloednieuwe technologie en artificiële intelligentie slaagden wij er voor het eerst in om de gen-activiteit van àlle individuele hersencellen in kaart te brengen. Het gaat om de hersenen van een fruitvlieg, dat is nog geen mens, akkoord, maar deze atlas is een belangrijke blueprint. Zo keken we bijvoorbeeld naar hoe die gen-activiteit in iedere cel veranderde tijdens veroudering. Deze atlas zal ons ook in staat stellen om de verschillende vormen van Parkinson beter in kaart te brengen, een beetje zoals je kanker in verschillende types onderverdeelt. Hierdoor hopen we veel gerichtere klinische trials zullen kunnen doen.

Professor Vandenberghe

Professor Verstreken

Hoe staat het met klinische trials rond de ziekte van Parkinson? De huidige medicatie, die enkel sympto matisch werkt, dateert al van een halve eeuw geleden.

Professor Vandenberghe: De reden dat nog niemand medicatie kon vinden die Parkinson of Alzheimer kan afremmen of genezen, is omdat we nog altijd niet genoeg diepgaand inzicht hadden in de ziektemechanismen. Daar brengen onze recente resultaten, en die van collega’s over de hele wereld, stilaan verandering in. Het aantal potentiële doelwitten voor therapie en het aantal intensieve studies is nog nooit zo groot geweest. Dat is voor een deel de verdienste van Opening the Future.

Professor Verstreken: Dat kan ik alleen maar beamen. De campagne liet ons toe om met beperkte preliminaire data toch aan de slag te gaan en dat heeft de zaken serieus versneld. Over die hersenatlas zouden klassieke fondsen waarschijnlijk gezegd hebben dat we dat nooit gedaan zouden krijgen. Ook bij de jury van Opening the Future werden er aanvankelijk wat wenkbrauwen gefronst, maar dat heeft ons natuurlijk eens zo hard geprikkeld. Het geeft me alleen maar meer drive om al die veelbelovende pistes verder uit te spitten.

Een greep uit de resultaten

1Mutaties in twee genen die gelinkt zijn aan een erfelijke vorm van de ziekte van Parkinson wijzen erop dat verstoorde mitochondriën een rol spelen in het ziekteproces van Parkinson. Mitochondriën zijn de energie centrales van onze cellen, dus als die niet naar behoren werken levert dit tal van problemen op. Daarom is het belangrijk dat beschadigde of slecht functionerende mito chondriën afgebroken worden, en vervangen door nieuwe.

Uit experimenten met celculturen blijkt dat Parkin en PINK1, de twee eiwitten die gecodeerd worden door de genen in kwestie, de slechte mitochondriën bestempelen voor afbraak. In dat soort experimenten werden cellen in kweek echter steeds aan heel wat gifstoffen blootgesteld om de mitochondriën en masse te beschadigen. Het bleef dan ook de vraag of hetzelfde mechanisme – en de samenwerking tussen Parkin en PINK1 – ook echt relevant zou zijn in de context van een normaal verouderend brein.

Het team van professor Vandenberghe ontwikkelde, in samenwerking met het team van professor Verstreken, een fruitvliegmodel met een fluorescente merker om in kaart te brengen waar en wanneer beschadigde mitochondriën afgebroken worden. Hiermee konden ze aantonen dat de afbraak van mitochondriën wel degelijk plaatsvindt in een levend organisme, zowel in spiercellen als in hersencellen. Hoe ouder het dier, hoe meer mitochondriën er afgebroken worden, tenzij de PINK1 of Parkin eiwitten afwezig zijn.

Aan de hand van deze fruitvliegjes kunnen de onderzoekers nu ook in meer detail onderzoeken hoe PINK1 en Parkin de afbraak van mitochondriën orkestreren, en hoe we dit proces kunnen herstellen in de context van Parkinson. 2Slaapproblemen treden vaak al in een vroeg stadium van Parkinson op, soms meer dan 10 jaar vooraleer de typische motorische symptomen optreden en dus nog voor de diagnose. Door gebruik te maken van stamcellen van verschillende patiënten met een erfelijke vorm van Parkinson en door genetisch gewijzigde fruitvliegen met Parkinsonsymptomen te bestuderen, konden de onderzoekers vaststellen dat de werking van een specifiek type hersencellen verstoord is, namelijk de zogenaamde neuropeptiderge neuronen die verantwoordelijk zijn voor het regelen van slaappatronen.

Cornelissen et al. 2018 Deficiency of parkin and PINK1 impairs age-dependent mitophagy in Drosophila eLife Het loopt fout ter hoogte van de vethuishouding in die hersencellen. Hierdoor kunnen de cellen moeilijker de signaalmoleculen (neuropeptiden) vrijzetten die het bioritme en slaap regelen, met de gekende gevolgen bij patiënten. De onderzoekers zoomden daarom verder in op de vetten in de hersencellen.

“Nu we gevonden hebben welke vetten er verstoord zijn, hebben we ook geprobeerd om in te grijpen en de verstoorde vetbalans te herstellen,” vertelt Jorge Valadas, onderzoeker in het team van Verstreken. “Fruitvliegen waarin we de ziekte van Parkinson nabootsen slapen slecht, maar als we ze het specifieke vet fosphatidylserine te eten geven is hun nachtrust na enkele dagen al veel beter.”

Valades et al. 2018 ER Lipid Defects in Neuropeptidergic Neurons Impair Sleep Patterns in Parkinson's Disease Neuron

3Hoewel alle cellen in principe hetzelfde DNA bevatten, wordt niet alle genetische informatie op dezelfde manier ingezet. Dat verklaart waarom sommige cellen een rol spelen bij het geheugen, terwijl anderen bijvoorbeeld instaan voor het aansturen van de spieren. Om een zicht te krijgen op hoe alles echt in elkaar zit, brachten de onderzoekers niet alleen wat elke hersencel doet in kaart, maar ook wanneer.

Dat was zelfs voor een relatief klein stel hersenen zoals dat van de fruitvlieg niet eenvoudig. Er zijn ongeveer 15.000 genen en zo’n 100.000 cellen in de hersenen van een fruitvlieg. Even rekenen en je komt al snel op meer dan een miljard meetgegevens die je in kaart moet brengen en analyseren voor elk tijdstip. Om die gigantische hoeveelheid data de baas te kunnen schakelden de wetenschappers artificiële intelligentie in. Ze brachten meer dan 80 verschillende celtypes in kaart, onderverdeeld in nog veel meer subtypes. Die konden ze matchen met specifieke hersenfuncties, zoals bijvoorbeeld het regelen van slaap of geurherkenning.

Dankzij machine learning algoritmes slaagden de onderzoekers er ook in om de leeftijd van een cel te voorspellen. Verrassend genoeg had veroudering ook een verschillend effect naargelang het celtype.

Davie et al. 2018 A Single-Cell Transcriptome Atlas of the Aging Drosophila Brain Cell