ALS

De uitdaging

ALS is een zenuwspierziekte die wereldwijd 450.000 mensen treft. Bij ongeveer 10% van de patiënten komt de ziekte in de familie voor, maar de meeste mensen met ALS hebben de sporadische of niet-familiale vorm. Ieder jaar overlijden ongeveer 100.000 patiënten aan de gevolgen van deze ziekte. In ons land lijden ongeveer 1.000 mensen aan ALS. Jaarlijks komen er een 200-tal nieuwe patiënten bij en overlijden er ook evenveel landgenoten aan deze ziekte, meestal ten gevolge van een verlamming van de ademhalings- of slikspieren. Tot op vandaag is er geen afdoende behandeling of preventiemethode gekend, maar de afgelopen jaren hebben nieuwe onderzoeksmethoden de kennis rond ALS alleen maar vergroot. De projecten

• Metabolisme in ALS: een vernieuwende therapeutische aanpak?

Peter Carmeliet € 400.000 • ALS: biologie van de ziekte en vertaling naar therapeutische strategieën

Wim Robberecht € 400.000 • Hersenstamcellen: een nieuwe therapeutische aanpak voor ALS?

Peter Carmeliet € 400.000 • Mechanismen en modificerende factoren van neurodegeneratie in ALS

Ludo Van Den Bosch, Wim Robberecht,

Philip Van Damme, Robin Lemmens € 400.000 • Identificatie en validatie van ALS modificatoren via geïntegreerde genetische strategieën mens en fruitvlieg

Philip Van Damme,

Ludo Van Den Bosch € 400.000 • Een platform voor induceerbare pluripotente stamcelmodellen voor neurodegeneratieve ziekten

Bart De Strooper, Philip Van Damme,

Ludo Van Den Bosch, Patrik Verstreken,

Wim Vandenberghe € 400.000

Professor Van Den Bosch

Onderzoekers aan het woord

In elk van de drie calls werd er fors geïnvesteerd in ALS onderzoek. Ook wereldwijd is dankzij de Ice Bucket Challenge de aandacht voor ALS enorm toegenomen. Hoe is het onderzoek zelf geëvolueerd over de jaren?

Professor Van Den Bosch: Tien jaar geleden leek het nog science fiction, maar nu zijn stamcellen niet meer weg te denken uit ons onderzoek. Een achttal mensen in ons labo zijn dag in dag uit in de weer met stamcellen en werken hiervoor nauw samen met de onderzoekers aan het Stamcel instituut onder leiding van Catherine Verfaillie. Vorig jaar, in 2017, maakten we er onze eerst grote publicatie over.

Professor Van Damme: Toen ik me 20 jaar geleden op ALS ging toeleggen, zat het onderzoek naar de ziekte echt in een nichepositie. Nu zijn we een algemene speler geworden. We staan sinds 2014 mee aan de wieg van een groot internationaal consortium, een wereldwijd project waarbij we op zoek gaan naar nieuwe genetische oorzaken van ALS of nieuwe genetische factoren die kunnen verklaren waarom de ziekte bij de ene zo snel en bij de andere veel trager evolueert. Dankzij die internationale samenwerking konden we al meer dan 6.500 patiënten screenen – iets wat vijf jaar geleden nog ondenkbaar was. Het zorgt ervoor dat de kansen op aangrijpingspunten voor therapieën aanzienlijk vergroten. Hoe heeft de steun van Opening the Future concreet bijgedragen tot die vooruitgang?

Professor Van Damme: Dankzij het ongebonden geld van de schenkers rijdt de tandem die professor Van Den Bosch en ik vormen alsmaar soepeler en konden we ook in onze experimenten met muizen en fruitvliegen enorme stappen vooruitzetten. De steun betekende gewoon op alle vlakken een enorme schaalvergroting. Vroeger had ik 1 à 2 doctoraats studenten, nu heb ik er een tiental. Dat had ik nooit durven denken.

Professor Van Damme

Professor Carmeliet

Professor Van Den Bosch: De middelen van Opening the Future gaven ons inderdaad echt een boost. Ze maakten bijvoorbeeld de aankoop mogelijk van een hightech-3Dmicroscoop, een heel duur maar onmisbaar apparaat in ons onderzoek. Enkele van onze doctoraatsstudenten die ondersteund werden door de campagne ontcijferden de werking van specifieke genmutaties die ons helpen het ziekteproces van ALS beter begrijpen. Eén van die mutaties was pas kort daarvoor ontdekt, maar dankzij Opening the Future konden we er onmiddellijk op springen en moesten we niet lang wachten zoals bij traditionele financieringskanalen.

Hoe vertaalt die wetenschappelijke vooruitgang zich naar nieuwe hoop en medicatie voor patiënten?

Professor Van Den Bosch: De gefinancierde projecten hebben hun vruchten afgeworpen. Dankzij stamcellen komen we veel sneller te weten welke pistes zinvol zijn om uitgebreider te gaan testen, wat ons veel tijd en geld bespaart. We kweken menselijke, motorische zenuwcellen, echt het celtype dat aangetast is bij patiënten met ALS. Dat heeft het voordeel dat het, beter dan in fruitvlieg- of muizenmodellen, de situatie in de mens benadert en we dus een realistischer beeld krijgen op wat er al vroeg in het ontstaansproces van de ziekte misloopt. De laatste jaren kwamen we zo een aantal belangrijke 'fouten' op het spoor en konden we testen starten met stoffen die die fouten zouden kunnen verhinderen. Voor dit onderzoek konden we tot nu toe nauwelijks rekenen op traditionele financierings kanalen, maar gelukkig steunde Opening the Future ons wel.

Ook professor Carmeliet bereikte dankzij Opening the Future ophefmakende resultaten. Tijdens een preklinische studie slaagde hij erin om muizen beter te beschermen tegen herseninfarcten.

Professor Robberecht

Hij deed dat door een specifieke zuurstofsensor te blokkeren, waardoor hersencellen praktisch volledig beschermd worden tegen een tekort aan zuurstof en suikers. Dat tekort is een veel voorkomend probleem bij onder andere ALS. Bovendien kon professor Carmeliet een nieuwe populatie van stamcellen blootleggen in de hersenvliezen.

Professor Carmeliet: “De neuronale stamcellen die we ontdekten in de hersenvliezen kunnen differentiëren tot volwaardige neuronen, ze zijn elektrisch actief en functioneel geïntegreerd in het neuronale netwerk van de hersenen. Om aan te tonen dat de stamcellen zich in de hersenvliezen bevinden, gebruiken we zeer krachtige single-cell RNA sequencing technologie, een vernieuwende, superieure, techniek die toeliet om het complexe genexpressie profiel van individuele cellen te identificeren."

Kunnen we die stamcellen op een dag gebruiken om afstervende hersencellen bij ALS- maar ook bij Alzheimer patiënten te herstellen?

Professor Carmeliet: “Dat is inderdaad een intrigerende vraag, maar vooraleer we daarover een beter idee kunnen vormen, moeten er nog vele vragen beantwoord worden: hoe worden deze stamcellen geactiveerd om te differentiëren tot een zenuwcel, wat is de onderliggende moleculaire regulatie daarvan? Kunnen we het zenuwcelvormend potentieel van deze cellen “kidnappen” om degenererende neuronen te herstellen? We kunnen deze neuronale voorlopercellen uit de hersenvliezen isoleren bij de geboorte, maar kunnen we ze later gebruiken in transplantaties? Onze huidige bevindingen openen zeer interessante nieuwe pistes voor verder onderzoek."

Een greep uit de resultaten

1Zo’n 1 op de 10 gevallen van ALS heeft een genetische oorzaak. De meest voorkomende genetische fout schuilt in de uitgebreide herhaling van een stukje DNA ter hoogte van het C9orf72 gen. Hierdoor worden onbedoeld ook eiwitten geproduceerd die bestaan uit lange herhalingen van steeds dezelfde twee bouwstenen. De onderzoeksteams van Ludo Van Den Bosch en Wim Robberecht toonden aan dat die foutieve eiwitten het transport tussen de kern en de rest van de cel verstoren.

Uit experimenten met fruitvliegjes en gistcellen bleek dat RNA-bindende eiwitten accumuleerden in de cel wanneer C9orf72 te veel herhalingen bevatte. Ook in de hersencellen van ALS patiënten waren er verschillende eiwitten op de verkeerde locatie terug te vinden. De analyses van de onderzoekers doen vermoeden dat de foutieve eiwitten het transportsysteem naar de celkern overladen. Op die manier kunnen eiwitten die in de kern thuishoren niet meer op hun bestemming raken en hopen ze op in het cytoplasma van de cel.

2Een tweede genetische oorzaak voor ALS zijn mutaties in het FUS gen. Via stamceltechnologie slaagden de onderzoekers erin om motorneuronen te doen groeien in het lab, gedifferentieerd vanuit cellen afkomstig van verschillende ALS patiënten met FUS mutaties.

Deze motorneuronen vertonen meerdere problemen: verkeerde lokalisatie van het FUS eiwit, verminderde neuronale activiteit, maar ook een verstoord eiwittransport naar de uiteindes van de zenuwcel. Zenuwcellen hebben typisch heel erg lange uitlopers, en zonder de aanvoer van energie en de nodige eiwitten loopt het al gauw mis.

De onderzoekers probeerden in te grijpen in dit proces, en met succes: wanneer zij het HDAC6 eiwit blokkeerden in diezelfde motorneuronen met FUS mutaties, dan werd het transportprobleem hersteld. HDAC6 moduleert de bouwstenen van microtubuli, lange structuren in de cel die fungeren als een soort van moleculaire treinsporen waarlangs cellulair cargo’s vervoerd kunnen worden.

Hoewel het transportprobleem slechts één van de facetten is in dit celmodel voor FUS, lijkt HDAC6 toch een interessante piste voor de ontwikkeling van medicatie om op zijn minst een deel van de problemen aan te pakken.

3In een multidisciplinaire studie geleid door professor Peter Carmeliet werden onvermoede cellen ontdekt in de meninges, de hersenvliezen die de hersenen omringen. Deze ‘neurale voorlopercellen’ of stamcellen kunnen differentiëren naar verschillende types zenuwcellen. De studie toont aan dat deze voorlopercellen ontstaan tijdens de embryonale periode en na de geboorte nieuwe zenuwcellen kunnen vormen. Deze bevindingen onthullen het belang en de mogelijke therapeutische waarde van de hersenvliezen en van deze nieuwe cellen voor de ontwikkeling van behandelingen van hersenschade of neurodegeneratieve ziekten. De studie is gepubliceerd in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Cell Stem Cell.

Boeynaems et al. 2016 Drosophila screen connects nuclear transport genes to DPR pathology in c9ALS/FTD Scientific Reports Guo et al. 2017 HDAC6 inhibition reverses axonal transport defects in motor neurons derived from FUS-ALS patients Nature Communications

Bifari et al. 2017 Neurogenic Radial Glia-like Cells in Meninges Migrate and Differentiate into Functionally Integrated Neurons in the Neonatal Cortex Cell Stem Cell