Autisme

De uitdaging

Autisme is een aangeboren ontwikkelingsstoornis die zich kenmerkt door beperkingen op het gebied van sociale interactie en zowel verbale als non-verbale communicatie. Personen met een autismespectrumstoornis hebben vaak afwijkende denkpatronen die weinig aangepast zijn aan hun omgeving. Volgens onderzoek hebben in westerse landen 1 tot 1,2% van alle mensen een autisme spectrumstoornis. In België gaat het om ongeveer 100.000 mensen. Bij een meerderheid leidt autisme spectrumstoornis tot beperkingen in de maatschappelijke participatie. 1 op de 3 personen met autisme kan niet zelfstandig functioneren en moet tijdelijk of blijvend een beroep doen op residentiële of andere voorzieningen. De projecten

• Ontwikkeling van modellen voor de biologisch/ genetische oorzaken van autismespectrum stoornissen, en een interventie studie rond ernstige gedragsproblemen bij jongeren en jongvolwassenen met een autisme spectrum stoornis en een verstandelijke handicap

Jean Steyaert € 400.000 • Moleculair biologisch en genetisch onderzoek van bloedplaatjes om het onderliggen moleculair mechanisme van autisme te ontrafelen

Chris Van Geet € 400.000 • Experimentele behandeling bij de muis en de mens, van autismespectrumstoornis geassocieerd met Neurofibromatosis type 1 en Legius syndroom

Eric Legius € 400.000 • Het begrijpen en verbeteren van autisme spectrumstoornis: van bed naar labo en terug

Claudia Bagni € 400.000 • Diagnose en behandeling van autisme: een ethische reflectie

Kris Dierickx € 200.000 • Towards a better understanding and targeted treatment in rare genetic variants associated with autism spectrum disorder

Eric Legius, Jean Steyaert,

Chris Van Geet € 500.000

“Een geneticus en een kinderpsychiater, dan zie je klassieke funders al eens de wenkbrauwen fronsen. Maar bij Opening the Future zet men heel erg in op deze interdisciplinariteit.”

Professor Steyaert

Onderzoekers aan het woord

Wat is er de afgelopen vijf jaar veranderd in het onderzoek en voor de diagnose en begeleiding van mensen met een autismespectrumstoornis?

Professor Steyaert: “Van meet af aan hebben we met Opening the Future geprobeerd om de multipliciteit van de mechanismen die tot autisme leiden te onderzoeken, en om op basis daarvan op zoek te gaan naar waarom sommige mensen veel meer kans maken om aangetast te zijn door autisme dan anderen. Het idee van een spectrum, zowel van symptomen als van de ernst van de aandoening, vormt de rode draad doorheen wat we doen. Ondertussen zitten we al aan meer dan 200 genen die een rol kunnen spelen in het ontstaan van autisme. Maar wat betekent een rol spelen? En hoe interageren die genen met elkaar en met omgevingsfactoren? Deze vragen vormden de start van het eerste project en we hebben in de afgelopen jaren grote vooruitgang geboekt in die weging tussen gen en gedrag. We begrijpen nu iets beter waarom een autisme-gen niet bij iedereen tot een autismespectrumstoornis leidt.”

Professor Legius: “Als ik terug kijk naar vijf jaar geleden zie ik dat er heel wat meer bewustwording is gekomen in het wetenschappelijk onderzoek. Er zijn nu veel meer verschillende fondsen die we kunnen aanspreken omdat we linken hebben bloot gelegd tussen verschillende syndromen en autismespectrumstoornis. Er is nu interesse in dit onderzoek vanuit verschillende hoeken.”

Eén van de projecten ging inderdaad over autisme spec trum stoornissen bij twee verschillende aandoeningen: neurofibromatose type 1 en Legius syndroom.

Professor Legius: “Het zijn twee verwante aandoeningen die allebei veroorzaakt worden door een genetisch defect gelinkt aan eenzelfde biologische pathway. Beide syndromen gaan ook samen met een verhoogd risico op autisme spectrumstoornissen, en daarom hebben we ze gebruikt als een specifiek model.

Professor Steyaert

We hebben een uitgebreide reeks van onderzoeken gedaan bij patiënten, vooral met neurofibromatose type 1 omdat dat minder zeldzaam is dan het syndroom van Legius, en in eerste instantie hebben we de vraag gesteld hoeveel van die kinderen nu eigenlijk onder die diagnose van een autisme spectrum stoornis vallen. Dat bleek om zo’n 20 à 25% te gaan. In samenwerking met het team van professor Steyaert zijn we dan nagegaan of er specifieke verschillen te zien zijn in deze vorm van autisme, in vergelijking met andere kinderen met autisme. We stelden vast dat wat betreft de contactstoornis, dus de sociale stoornis, de autistische kenmerken even ernstig zijn bij kinderen met neuro fibromatose autisme, als bij algemene vormen van autisme. Maar de repetitieve en stereotype bewegingen, en specifiek het oogcontact, lopen een stuk beter bij patiënten met neurofibromatose type 1.”

Professor Steyaert: “Dat pad tussen gen en gedrag – hoe functioneren die hersenen anders en hoe leidt dat tot het autismegedrag – dat hebben we altijd stelselmatig bewandeld, ook in dit onderzoek. We gebruiken in dit geval neurofibromatose als een heel specifiek model om de complexiteit van autisme beter te begrijpen. De methode die we hiervoor gebruiken is gebaseerd op electroencefalografie (EEG) en is op punt gesteld in andere, parallelle onderzoeken bij kinderen met autisme. Dat is het werk van Bart Boets. Het op punt stellen van een nieuwe EEG-techniek is niet zo eenvoudig, dus dat had heel wat voeten in de aarde.”

Professor Legius

Professor Legius: “We hebben zowel hier in Leuven als via internationale samenwerking geprobeerd om autisme te karakteriseren bij neurofibromatose type 1 patiënten. De resultaten zijn belangrijk omdat het autisme risico initieel niet als dusdanig ervaren werd. Van neurofibromatose dacht men op basis van de meest uitgesproken gevallen wel dat er een klein verhoogd risico op autisme was, maar als we dit echt goed nakeken bleek het toch om bijna een kwart van de kinderen te gaan. Ook de data van andere onderzoeksgroepen wees in dezelfde richting, en samen heeft dat een belangrijke bewustmaking gecreëerd bij artsen.”

Ook het ethische luik van autisme werd onder de loep genomen.

Professor Steyaert: “Inderdaad, onder impuls van professor Dierickx werkten we in de tweede call rond de vraag: in welke mate willen mensen vroege detectie, diagnose, begeleiding of behandeling? Het lijkt voor de hand liggend voor positief-ingestelde wetenschappers en mecenassen, maar het merkwaardige is dat we niet zeker zijn of de hele populatie hier wel zo over denkt en al zeker niet de mensen die autisme in hun familie hebben. Dit ethisch onderzoek leert ons meer over de specifieke behoeften van gezinnen, maar ook van clinici die dag dagelijks bezig zijn met kinderen met autisme, met betrekking tot vroege detectie, counseling, het eventueel kunnen ingrijpen op autisme, enzovoort.” Heeft de steun van Opening the Future hier een andere rol gespeeld dan andere financieringskanalen?

Professor Legius: “Zeker en vast, het zijn middelen die zich op termijn vermenigvuldigen, omdat de resultaten van de verschillende projecten op zich ook weer andere deuren hebben geopend. We hebben onze data kunnen inbrengen binnen grote internationale consortia waardoor de conclusies statistisch veel duidelijker zijn. Dat laat ons ook toe om mee in die internationale research te participeren en om daar ook ons steentje in bij te dragen dus het trekt alles op een hoger niveau.”

Professor Steyaert: “Hetzelfde geldt voor het project rond ethiek. Dat onderzoek heeft ons geïnspireerd om de ethiek van autisme echt als een speerpunt van het Leuvense onderzoek te maken. Kristine Hens heeft een beurs van anderhalf miljoen euro gekregen van de Europese onderzoeksraad om hier verder rond te werken. Het project van Opening the Future is hier echt wel de vonk voor geweest. We hebben ingezien dat de tijd rijp is om ook voor dit soort projecten beurzen aan te vragen én te krijgen. Vijf jaar geleden had je op je hoofd kunnen gaan staan, maar ik denk dat Opening the Future daar een soort risicovol ondernemerschap heeft genomen en dat heeft z’n vruchten afgeworpen.”

Een greep uit de resultaten

1GAUZZ: Meer overheidsmiddelen voor zorg. Onderzoek naar effectieve behandelmethoden voor personen met autisme en zeer ernstige gedrags stoornissen, gefinancierd door Opening the Future, ondersteunde de aanvraag bij het RIZIV voor extra financiering voor gespecialiseerde behandeling voor deze specifieke doelgroep. Per jaar wordt nu 2 miljoen Euro bijkomend vrijgemaakt voor Gedragsstoornissen bij Autisme met Zwaarzorgbehoevendheid (GAUZZ).

2Vragen en antwoorden rond het genetisch risico voor autisme. Hoe kan je het genetisch risico op autisme in de praktijk inschatten? Door zich toe te spitsen op een handvol genen die voorkomen bij Leuvense families met autisme, stelden de onderzoekers vast dat er genen zijn waarvoor de kans heel groot is dat de aandoening zich manifesteert, terwijl anderen het risico op autisme bijvoorbeeld maar vijf keer verhoogden. Dit heeft belangrijke implicaties voor counseling rond autisme.

“De uitleg die we kunnen geven aan toekomstige ouders is nu veel verfijnder,” legt Steyaert uit. “We wisten dat de kans dat een volgend kind de genetische fout zou dragen één op twee was natuurlijk, maar het was veel moeilijker om te berekenen hoe groot de kans was dat het kind ook echt een autismestoornis zou hebben en een behandeling zou nodig hebben.” Concreet wil dit zeggen dat een aantal families nu veel genuanceerder advies kunnen krijgen en dat bijkomende opvolging nu veel gerichter kan gebeuren voor die kinderen die het meeste risico lopen.

Dit noopte de onderzoekers ook tot een ethische reflectie: wat is de impact van deze inzichten voor een gezin, en in breder opzicht, voor de maatschappij, nu we op basis van genetische informatie het risico op autisme zouden bepalen nog vooraleer er symptomen zijn? “Uit een zorgvuldige analyse van de bestaande wetenschappelijke literatuur blijkt dat geen enkele genetische factor echt deterministisch is voor autisme, maar alleen tot een sterk – of minder sterk –verhoogd risico leidt, en dat ook andere factoren een rol spelen,” vervolgt Steyaert. Uit verder onderzoek bij Vlaamse artsen bleek ook dat zij in de praktijk een meer complexe benadering hanteren dan het strikt genetisch model, en dat ouders vooral oog hebben voor praktische implicaties van autisme en minder voor de mogelijke genetische oorzaken.

Hens et al. 2018 The ethics of patenting autism genes Nature reviews Genetics

Jacobs et al. 2018 Implications of an Autism Spectrum Disorder Diagnosis: An Interview Study of How Physicians Experience the Diagnosis in a Young Child Journal of clinical medicine

3Verdubbelde of geschrapte genetische informatie. Naast genetische fouten of mutaties, kan ook de verdubbeling van genen of juist het ontbreken van bepaalde kopijen tot ziektes leiden. Ook binnen het autismeonderzoek spoort men deze zogenaamde copy number variations op – zowel bij families waarin autismespectrum stoornissen voorkomen, als bij meer geïsoleerde gevallen van autisme. Op die manier slaagden Leuvense onderzoekers erin vier voorheen onbekende genetische risicofactoren te ontdekken. Ze ontwikkelden bovendien een nieuwe statistische analysemethode om de betrouwbaarheid van dit soort studies te verbeteren.

Cosemans et al. 2018 Noise-robust assessment of SNP array based CNV calls through local noise estimation of log R ratios. Stat Appl Genet Mol Biol

4Neurofibromatose en autisme. Leuvense onder zoekers zijn op zoek gegaan naar een biologische verklaring voor het verband tussen neurofibromatose type 1 en autisme. “We weten dat bij ongeveer één op de vier patiënten autisme voorkomt, maar we zien een hele grote variatie,” legt professor Legius uit, die één van de koplopers is rond de celbiologie van neurofibromatose type 1. “Wat we tot nog toe niet begrepen is waarom bepaalde personen met neurofibromatose een meer ernstige vorm en anderen een veel mildere vorm van autisme krijgen, terwijl drie kwart van de patiënten zelfs helemaal geen autisme heeft maar wel de andere kenmerken van neuro fibromatose.”

Om uit te zoeken hoe de vork precies aan de steel zit focusten de onderzoekers op een kleinere groep van genen, allemaal gelinkt aan neurofibromatose type 1, en actief binnen de zogenaamde Ras-MAP-kinase signalisatie in de cel. Door in te grijpen in deze biochemische signalisatie in muismodellen slaagden ze erin om aan te tonen dat die wel degelijk een invloed heeft op het gedrag.

“Of dezelfde conclusies gelden bij mensen valt af te wachten, maar de huidige resultaten zullen ervoor zorgen dat ook anderen dit luik in meer detail zullen opvolgen in klinische studies met personen met neurofibromatose,” concludeert Legius. “Het bestuderen van een eerder zeldzame syndromale vorm van autisme heeft ons meer inzicht gegeven aan de fundamentele biochemische hersen processen die ten grondslag kunnen liggen van autisme.” 5Bloedplaatjes als venster op autisme. Zenuwcellen en bloedplaatjes hebben een aantal gemeen schappelijke biologische kenmerken, en net daarom kunnen bloedplaatjes in sommige gevallen een goed model zijn op een relatief eenvoudige manier meer te leren over neurologische problemen. Leuvense onderzoekers bestudeerden daarom de bloedplaatjes van meer dan 150 personen met een autismespectrumstoornis, en daarnaast ook van honderden ouders en broers of zussen zonder autisme.

“We stelden vast dat niet alleen kinderen met autisme, maar ook hun ouders, broers en zussen, meer bloedplaatjes aanmaakten,” zegt professor Van Geet. “De bloedplaatjes vertoonden op sommige vlakken wel een verstoorde functie.”

Dat ook de bloedplaatjes van de directe familieleden van de kinderen met autisme dezelfde afwijkingen vertoonden wijst er op dat er een genetisch verband is; maar ook dat dit verband niet met zekerheid tot autisme leidt. In de derde call probeert Van Geet samen met haar collega’s dit genetisch verband verder te ontrafelen.

Borrie et al. 2017 Cognitive Dysfunctions in Intellectual Disabilities: The Contributions of the Ras-MAPK and PI3K-AKTmTOR Pathways Annu Rev Genomics Hum Genet

Professor Van Geet

Bijl et al. 2015 Platelet studies in autism spectrum disorder patients and first-degree relatives Molecular autism