DIETRO IL MICROSCOPIO, ANDREA PACE
DA PALERMO, LE TRE MOLECOLE CHE INGANNANO LA FIBROSI CISTICA L'Università di Palermo ha ingaggiato la propria battaglia con le mutazioni stop da oltre un decennio ma adesso, dopo anni di pazienza, tentativi su tentativi, siamo arrivati al punto: molecole attive sulle mutazioni stop sono state brevettate e trasferite a una azienda farmaceutica che si sta occupando del loro sviluppo e trasformazione in farmaco. Perché questo passaggio è estremamente importante? Perché al momento non sono disponibili farmaci per questo genere di mutazioni che interessa circa il 20% delle persone con FC: la fetta più grande di chi è ancora in attesa di una cura. Andrea Pace, una laurea in Chimica e ora professore ordinario al Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche Chimiche e Farmaceutiche di UniPA - nome interminabile che rende però giustizia all'interdisciplinarietà spinta di questa ricerca - fa parte del gruppo di lavoro che ha segnato la svolta. Professore, cosa sanno fare le tre molecole da voi scoperte? Le mutazioni stop comportano l'interruzione della sintesi della proteina canale del cloro. Le molecole da noi studiate consentono il superamento del codone di stop prematuro e di portare così a termine la sintesi della proteina CFTR. La loro ottimizzazione nasce dallo sviluppo, con metodi computazionali, di un modello farmacoforico basato sui dati di attività di readthrough di una serie di derivati eterociclici. Detta più facile? Ha presente quando leggiamo velocemente un testo che contiene una parola sbagliata? In quel caso il nostro cervello è in grado di capire ugualmente il senso della frase: in pratica salta l'errore e arriva lo stesso alla comprensione. Ecco, le nostre molecole confondono il segnale di stop, l'errore, e consentono di proseguire la lettura: si piazzano dove c'è la mutazione come se fossero un post-it e permettono la prosecuzione della lettura. E a questo punto, grazie all'attività di readthrough, di lettura appunto, è possibile portare a termine la sintesi della proteina tronca o del tutto assente. Così abbiamo ingannato il sistema. Queste molecole ingannatrici hanno un nome? Ancora no. Le distinguiamo con delle sigle. La più attiva si chiama NV848 dove NV sta per Nicolò Vivona, il professore che alla fine degli anni '90 ci ha iniziato allo studio dei derivati eterociclici e che oggi non c'è più. Qual è il suo contributo in questo studio? Era la fine del 2009 ed eravamo alla ricerca del post-it di cui parlavamo prima, che si attaccasse alle mutazioni stop. Dalla simulazione su computer iniziavamo a ricevere segnali positivi ma avevamo bisogno di un salto in avanti: come provare che questo meccanismo di aggancio potesse replicarsi anche nella realtà? È stato allora che ho chiesto aiuto ad Aldo Di Leonardo (un veterano nello studio delle stop, dal 2011 principal investigator di importanti studi in materia, finanziati da FFC Ricerca, ndr) e insieme a Ivana Pibiri, Laura Lentini, Raffaella Melfi e Marco Tutone abbia-
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Con Ivana Pibiri e il registro delle molecole NV brevettate
mo messo insieme un gruppo di ricerca interdisciplinare per sconfiggere le stop. Di lì siamo partiti con i test in vitro e nel 2014 con le ricerche guidate da Lentini-Pibiri per potenziare l'attività biologica di correzione (progetti FFC#1/2014, 3/2017 e 6/2020, ndr). Quindi una squadra bene affiatata? A quei tempi il modello di studio multidisciplinare non era affatto scontato e io sono stato fortunato a trovare colleghi con diverse competenze con cui confrontarmi. C'è un passaggio nella sua formazione che l'ha aiutata a ragionare in modo aperto? Gli Stati Uniti di certo. Rispetto all'Italia è stato un salto culturale potente.
