REPAIR Possibilità di riparare la proteina sintetizzata che non funziona correttamente.
Nel 2022 la conferenza americana tornerà in presenza dopo due anni di appuntamenti virtuali. La promessa è di riportare il mondo della ricerca a Philadelphia, in Pennsylvania, dal 3 al 5 novembre
NORTH AMERICAN CF CONFERENCE
UN INCONTRO VIRTUALE PER RISPOSTE SEMPRE PIÙ CONCRETE
A
lla presenza di circa 6.000 persone collegate via web da tutto il mondo, lo scorso novembre si è tenuta l'edizione 2021 della North American Cystic Fibrosis Conference. Fra gli innumerevoli argomenti trattati, anche quest'anno i riflettori sono rimasti puntati sulle possibilità terapeutiche per recuperare una corretta attività del canale CFTR sulle cellule epiteliali dell'albero respiratorio. Vi offriamo qui una sintesi.
COME RECUPERARE LA CORRETTA FUNZIONALITÀ DELLA PROTEINA CFTR
In questo ambito sono stati valutati i dati riferiti sia a modulatori della proteina CFTR ancora in studio, come il correttore ABBV-222 e il potenziatore ABBV-3067 sponsorizzati dall'azienda farmaceutica AbbVie; sia, e soprattutto, a modulatori già in uso per i quali è stato anche ipotizzato un eventuale uso in epoca prenatale e nei pazienti trapiantati di polmone al fine di far fronte ai problemi extra-respiratori associati alla FC. Sono stati presentati i risultati di numerosi studi legati all'osservazione clinica di pazienti che stanno assumendo i nuovi farmaci. Particolare attenzione è stata riservata allo studio PROMISE che ha raccolto i dati di 487 persone con FC, di cui 215 in terapia con Kaftrio e 34 in terapia con ivacaftor. Le informazioni raccolte hanno dimostrato che Kaftrio è la terapia più efficace a cui i pazienti hanno avuto accesso fino a ora e che la tollerabilità del farmaco continua a mantenersi molto buona nel tempo. Kaftrio ha confermato sul lungo periodo la sua efficacia sulla lesione associata all'apparato respiratorio, la riduzione della concentrazione di sali a livello sudorale e il miglioramento dello stato nutrizionale. Non è stato invece evidenziato un impatto positivo importante sui problemi gastrointestinali associati alla FC ed è stata ribadita la necessità di monitorare con attenzione un'eventuale comparsa di tossicità a livello epatico. Tra gli specifici aspetti considerati, di grande importanza il tema della possibilità di condurre una gravidanza continuando la terapia in corso con i modulatori di CFTR. Benché i primi risultati siano rassicuranti, è stata comunque ribadita l'insufficienza delle evidenze a disposizione a oggi (raccolti dati su 18 gravidanze) e la necessità di far luce su questo tema. Per questo motivo, sarà di grande interesse valutare i risultati dello studio multicentrico MAYFLOWERS, attualmente in corso e volto a studiare i cambiamenti di funzionalità polmonare nelle donne con fibrosi cistica durante la gravidanza e per i 2 anni successi in relazione all'esposizione ai farmaci modulatori. Infine, la conferenza ha affrontato la questione della prosecuzione degli studi ex vivo per saggiare l'efficacia di modulatori già in uso per altre mutazioni su cellule epiteliali respiratorie e su organoidi (organi in miniatura derivati da tessuto intestinale o nasale), destinati alla cura di portatori di mutazioni rare e attualmente prive di modulatori a esse dedicate.
Tre sono i livelli su cui si può intervenire.
RESTORE
REPLACE
Possibilità di restaurare la produzione di CFTR nei portatori di mutazioni che non permettono la sintesi della proteina e non possono usufruire di modulatori della proteina CFTR a oggi disponibili.
Possibilità di rimpiazzare il gene CFTR, modificando il codice genetico per ottenere una proteina CFTR attiva e correttamente funzionante.
Sono stati presentati i promettenti risultati riferiti al farmaco ELX-02, certamente il composto in stadio più avanzato di studio e per il quale è stato dimostrato un buon grado di sinergia con VX-770 su alcune mutazioni rare di CFTR. Sono stati inoltre riportati i risultati degli studi sulla somministrazione per via aerosolica di RNA messaggero che veicola direttamente, a livello del nucleo della cellula, l'informazione necessaria per la sintesi della proteina, ovviando all'assenza di un corretto messaggio basato sul codice genetico DNA.
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Con questo obiettivo, sono in corso gli studi sulla possibilità di trasferire il corretto codice genetico a livello delle cellule basali dell'albero respiratorio usando vettori virali, nanoparticelle lipidiche o vescicole extracellulari. Particolarmente promettente sembra lo studio su SPX-101, una terapia genetica somministrata per via aerosolica che usa come vettore un adenovirus modificato, non patogeno. Il trattamento con SPX-101 ha già dimostrato la sua efficacia in modelli in vivo ed è in corso un trial clinico di fase 2 chiamato HOPE-1.
