CLiR No. 7 Avances Médicos del Siglo XXl

CONTENIDO

3 EDITORIAL ÚLTIMAS NOTICIAS 4 Crean un reloj inmunológico que puede predecir mortalidad y enfermedad 4 Una vacuna a base de parásitos vivos parece ser eficaz contra la malaria · Carmen de la Rocha 5 Terapia para el cáncer de próstata agresivo mejora la supervivencia 5 El sueño es una necesidad biológica para la salud · Jennefer Mercado OPINIÓN DE LOS EXPERTOS 6 Quo Vadis Homo Sapiens · Marco A. Cid 7 Lux Aeterna · Dante Alducin 8 Técnicas del XXI; controversia de CRISPR · David Maximiliano Ruiz Ortega PREGUNTA DE LA EDICIÓN 9 ¿Cuáles avances médicos del siglo XXl crees que cambiaron nuestra actualidad?, ¿por qué?

AVANCES MÉDICOS DEL SIGLO XXI AÑO DOS

ENTREVISTA 10 México, precursor en cirugía fetal. Entrevista al Dr. Juan Manuel Enciso Meraz EL MARAVILLOSO MUNDO DEL HEPATOCITO 16 La colangitis biliar primaria (CBP), descrita por primera vez hace más de 500 años · Ana Villaseñor-Todd

AGO-SEP

N O .7 2

0 2 1

INVESTIGACIÓN 22 De la impresión 3D a la bioimpresión 3D · Thor Nissen 24 Robótica e informática aplicada a cirugía · Guillermo Caletti 30 Edición del genoma basada en el sistema CRISPR para tratar enfermedades humanas. Un avance en la medicina moderna · Guillermo Silva 32 La invención de las vacunas: desde Edwar Jenner hasta Ugur Sahin · Josué Bautista Arteaga.

RESEARCH & DEVELOPMENT 36 El primer test rápido para contusiones cerebrales recibe aprobación de la FDA · Carmen de la Rocha

37 La Unión Europea apoyará a BioVersys con 20 millones de euros para desarrollar nuevos antibióticos · Jennefer Mercado ACTUALIDAD EN INVESTIGACIÓN MÉDICA 40 Edición del epigenoma; caminando hacia una medicina de precisión · Mauricio Hidalgo Ortega 46 Mayaro: ¿Una amenaza viral emergente? · Yessica Llamas HABLEMOS DE CANNABIS 50 La relación entre los fitocannabinoides y los receptores cannabinoides en el Sistema Cannabinoide Endógeno (SCE) · Raúl Porras Gutiérrez de Velasco et al.

INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y FARMACOLOGÍA 56 Historia clínica electrónica y sistemas para el monitoreo remoto · Ileana Guerschman

GADGETS 58 Cuando ya llegaste a todos lados, el nuevo destino es la forma · Mauro Orozco RESEÑA 62 Más que humano · Orígenes Romero Porras ARTE Y LITERATURA 64 “El oficio del eremita” · Guadalupe Aguayo CLIRTOON

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DIRECTOR GENERAL

Marco A. Cid

DIREC TO R A E J EC U TI VA

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•COLABORADORES Carmen de la Rocha Jennefer Iveth Mercado Marco A. Cid Dante Alducin David Maximiliano Ruiz Ortega Juan Manuel Enciso Meraz Ana Villaseñor-Todd Carlos A. Cortez Hernández Thor Nissen Guillermo Caletti Guillermo A. Silva-Martínez Josué Bautista Arteaga Mauricio Hidalgo Ortega Yessica Llamas González Raúl Porras Gutiérrez Izaizel Libertad Cruz Gómez Alejandra Nayeli De Olarte Ileana Guerschman Mauro Orozco Orígenes Romero Guadalupe Aguayo Rick Ruiz-Dana

Carolina Villanueva Pavel Moreno

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Carolina Villanueva

Marco A. Limón del Toro A. Carolina Quintanilla Kanter

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Contacto: antonio.padua@cidvid.com.mx Cel: (33) 3250 6078 Revista CLiR Clinical Research Insider, año 2, no. 7, agosto-septiembre 2021, es una marca comercial de CRPS, Clinical Research Professional Services, LLC. Marca registrada ante United States Patent and Trademark Office, no. de registro: 6,435,380. Todos los derechos reservados. CLiR Clinical Research Insider es una publicación bimestral, editada en Calle Volcán Popocatépetl No. 3352, Col. Colli Urbano, Zapopan, Jalisco, C.P. 45070. Tel. 33 20 02 86 97 Ext. 315. Página web: clirinsider.com. Editora responsable: Carolina Villanueva López, correo electrónico: carolina.villanueva@cidvid.com.mx. Reserva de Derechos al Uso Exclusivo: en trámite. ISSN: en trámite por el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Licitud de Título y Contenido: en trámite.

El contenido de los artículos y la publicidad es responsabilidad de sus autores y patrocinadores. CLiR Clinical Research Insider no es responsable de la información en el contenido publicitario. Los precios que se muestran en esta publicación son solo para fines informativos y están sujetos a cambios. Impreso por Impre·Jal, Jalisco, México. Distribuido por Grupo Milenio y Grupo Reforma. Este número se terminó de imprimir en septiembre de 2021 con un tiro de 35,000.

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EDITORIAL

Siglo XXI:

epítome de la evolución «Tengo la convicción de que nos esperan mejores destinos, de que el porvenir es de nosotros» –Samuel Ramos (1938) Sin duda alguna, el progreso de la humanidad en las últimas décadas se ha materializado en gran medida debido a los avances de las ciencias y la tecnología. A través de la investigación y el desarrollo biomédico, equipos de científicos de diferentes latitudes del mundo han unido sus esfuerzos para crear asombrosos soportes médicos y con ello mantener o mejorar la salud, como la erradicación de algunas enfermedades, la invención de nuevos fármacos contra padecimientos que tan solo unos años atrás aquejaban a miles de personas o, más recientemente, la elaboración apremiante de vacunas para combatir a los nuevos microorganismos que amenazan la perdurabilidad de nuestra especie.

Un indicador indiscutible del avance obtenido en materia de salud es el aumento de la esperanza de vida, la cual pasó de los 30 a los 70 años en menos de un siglo, siendo la evidencia más fehaciente de que la farmacéutica y las prácticas médicas actuales han sido un éxito. No obstante, la ciencia ahí no se detiene, pues incluso antes de que nuestros descendientes toquen el mundo, ya tienen a su disposición diversas técnicas para modificar su genética o para ser corregidos quirúrgicamente mientras se encuentran en el viente, tomando con ello la delantera ante la enigmática naturaleza. Así pues, el hombre moderno no solo tiene las herramientas para conocerse a profundidad, sino que ahora se perfecciona a sí mismo y a su entorno a través de su ingenio y pasión por la ciencia para asegurar el futuro.

En el presente número tenemos el honor de presentarles una entrevista realizada al doctor Juan M. Sánchez Meraz, pionero en cirugía fetal en América Latina al realizar un innovador procedimiento para corregir la espina bífida in utero; un luminoso recorrido por el desarrollo de las vacunas contra múltiples enfermedades brindado por el presidente de la Asociación Mexicana de Farmacovigilancia, Josué Bautista; el doctor Guillermo Caletti, Jefe de Operaciones Clínicas en Boehringer Ingelheim para México y Centroamérica, nos ilumina con los avances que la humanidad ha hecho en materia de robótica e informática aplicadas a la cirugía; en manos del doctor Thor Nissen, experto en farmacología clínica, traemos a la mesa uno de los avances médicos más importantes de las últimas décadas, la bioimpresión 3D, así como una riqueza de artículos escritos por líderes de opinión que hacen de la ciencia un punto de partida para la perfección humana.

Carolina Villanueva, EIC Editora, creadora de contenido, literata.

El siglo XXl está marcado por la perspicacia y el trabajo en equipo. Nuestra llegada a buen puerto el día de mañana dependerá de la capacidad para adaptarnos, para innovar y para hacer una simbiosis entre la tecnología y las ciencias médicas, siempre añadiendo un toque de colaboración y generosidad interpersonal.

Recordemos que, si solo nos esforzamos cuando los días son buenos, el mundo no tendrá las herramientas para sobrellevar los períodos complejos. Por ello, y para superar las adversidades que el mundo actual nos presenta, hagamos de la ciencia un hogar permanente.

EDITORIAL |

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CREAN UN RELOJ INMUNOLÓGICO QUE PUEDE PREDECIR MORTALIDAD Y ENFERMEDAD El grupo de investigadores del doctor David Furman de la prestigiosa Universidad de Stanford ha publicado el pasado 12 de julio del presente año en la revista Nature Aging la generación de un reloj inflamatorio al que han denominado “iAge”, el cual puede predecir morbilidad, senescencia, fragilidad, envejecimiento cardiovascular y longevidad.

Este reloj está basado en el grado de inflamación sistémica de bajo grado, la cual produce un deterioro en el cuerpo, volviéndolo susceptible a padecer diversas enfermedades como cáncer, infartos cardiacos, cerebrales, deterioro neurológico y enfermedades autoinmunes.

Como unidad de medida de este reloj han encontrado que la cantidad de la proteína llamada CXCL9 en sangre se correlaciona con el “tiempo inmunológico”, o bien, funciona como escala de medición del reloj inflamatorio. Se ha observado que los niveles de CXCL9 se elevan de manera importante después de los 60 años de edad y que reducir sus niveles en tejidos de ratón y humanos restaura la juventud, mejorando las funciones biológicas.

El uso de este reloj es entonces una prometedora herramienta para evaluar y prevenir enfermedades que representan las primeras causas de muerte a nivel global.

Referencia: https://med.stanford.edu/news/all-news/2021/07/immune-system-clock-predicts-illness-and-mortality.html Sayed, N., Huang, Y., Nguyen, K. et al. An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging. Nat Aging 1, 598–615 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00082-y

UNA VACUNA A BASE DE PARÁSITOS VIVOS PARECE SER EFICAZ CONTRA LA MALARIA La malaria es una enfermedad causada por parásitos transmitidos mediante la picadura de mosquitos hembras infectados. En 2019 se presentaron 229 millones de casos a nivel mundial y 409,000 muertes.

Actualmente existe una vacuna contra la malaria, pero previene tan solo el 39% de los casos, la cual está basada en una proteína presente en el parásito para generar anticuerpos contra este.

A finales de junio del presente año, la revista Nature publicó los resultados de un pequeño grupo de voluntarios que recibieron un prototipo de vacuna a base de parásitos vivos, seguido de un tratamiento antimalárico para eliminar la infección, dicho estudio reveló una eficacia del 87,5% por al menos tres meses; de poder replicarse tales resultados en grupos mayores, esta vacuna podría represtar una muy importante alternativa en la prevención de la enfermedad.

Referencias: • Mwakingwe-Omari, A., Healy, S.A., Lane, J. et al. Two chemoattenuated PfSPZ malaria vaccines induce sterile hepatic immunity. Nature 595, 289–294 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03684-z • https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/malaria • https://www.sciencenews.org/article/malaria-vaccine-live-parasites-drugs-results-small-trial

| ÚLTIMAS NOTICIAS

Redacción a cargo de la Dra. Carmen de la Rocha. Doctorado en Ciencias en Biotecnología de Plantas, CINVESTAVIrapuato –Maestría en Ciencias en Ingeniería Bioquímica, ITC –Licenciatura en Nutrición y Ciencia de los Alimentos, IBERO, León –Supervisor de Departamento de Desarrollo CidVID –Profesor de Asignatura B, CUCS UdeG. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores nivel I.

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TERAPIA PARA EL CÁNCER DE PRÓSTATA AGRESIVO MEJORA LA SUPERVIVENCIA Una terapia experimental ha tenido resultados satisfactorios en los hombres con cáncer de próstata agresivo, por lo que surgen nuevas esperanzas para los pacientes con esta enfermedad avanzada. El cáncer de próstata es la segunda causa de muerte por cáncer entre los hombres estadounidenses, tan solo después del cáncer de pulmón. Uno de cada ocho hombres es diagnosticado con esta enfermedad en algún momento de su vida, ese riesgo aumenta con la edad y por el grupo étnico.

Un grupo de investigadores creó un tratamiento alterno que consiste en el antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA), el cual se expresa en gran medida en el cáncer de próstata metastásico. Lutecio- 177-PSMA617 es una terapia con radioligandos que se administra por medio de radiación de partículas beta a las células que expresan PSMA al microambiente circundante.

Esto se refiere a que la molécula radiactiva ataca una proteína que se encuentra en la superficie de las células del cáncer de próstata. Para la fase lll de este estudio participaron 831 pacientes con la enfermedad avanzada en 10 países durante un período medio de 20 meses.

Los pacientes fueron asignados al azar para recibir el tratamiento de 7.4 GBq cada 6 semanas de entre cuatro a seis ciclos, más atención estándar permitida por el estudio o atención estándar sola.

Entre los hombres que participaron se encontró una reducción de un 40% en las muestras durante el transcurso del estudio, en comparación con los pacientes que solo recibieron el tratamiento estándar. Los autores concluyen que con la terapia de radioligando con Lu-PSMA-617 se pudo prolongar la supervivencia libre de progresión basada en imágenes y supervivencia general cuando se agregó la atención estándar en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración avanzado con PSMA positivo. Este tipo de estudios abre la puerta a la radioterapia de precisión dirigida a las moléculas que se encuentran en la superficie de otras células cancerosas.

La farmacéutica solicitará a la FDA la aprobación de este nuevo tratamiento a finales de este año.

Redacción a cargo de la M. Jennefer Iveth Mercado Cerda.

Licenciada y Maestra en Salud Pública por la Universidad Contemporánea de las Américas; investigadora en el Departamento de Desarrollo en CidVID.

Referencia: Sartor, O., de Bono, J., Chi, K. N., Fizazi, K., Herrmann, K., Rahbar, K., Tagawa, S. T., Nordquist, L. T., Vaishampayan, N., El-Haddad, G., Park, C. H., Beer, T. M., Armour, A., Pérez-Contreras, W. J., DeSilvio, M., Kpamegan, E., Gericke, G., Messmann, R. A., Morris, M. J., … VISION Investigators. (2021). Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. The New England Journal of Medicine. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107322

EL SUEÑO ES UNA NECESIDAD BIOLÓGICA PARA LA SALUD Un sueño saludable requiere de una duración adecuada y de buena calidad, de regularidad y ausencia de trastornos del sueño.

La Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM) y la Sociedad de Investigación del Sueño (SRS) recomiendan a los adultos mayores dormir entre 7 o más horas por noche de forma regular para promover una mejor salud. Por otra parte, la Fundación Nacional del Sueño (NSF, por sus siglas en inglés) recomienda que el adulto debe dormir entre 7 y 9 horas, mientras que el adulto mayor debe dormir de 7 a 8 horas cada noche.

El Centro de Control de Enfermedades y Prevención (CDC) y la Oficina de Salud Materno-Infantil (MCHB) muestran que el 34% de los niños no consigue dormir lo suficiente de forma regular; entre los objetivos de la Healthy People 2030 se busca reducir la tasa de accidentes automovilísticos a causa de la somnolencia. El sueño es importante debido a las conexiones multifacéticas que tiene en la

vida diaria; por ejemplo, los trastornos del sueño, como el insomnio, usualmente coinciden con problemas de salud mental y del estado de ánimo como la depresión y la ansiedad.

Por ello se debe implementar la educación del sueño desde los primeros años de vida. Los médicos deben preguntar de forma rutinaria sobre los hábitos y síntomas del sueño, así como supervisar los trastornos del ritmo circadiano sueño-vigilia durante los chequeos al paciente. El sueño debe ser uno de los principales objetivos en las intervenciones de salud pública y en el lugar de trabajo para mejorar la salud. Se deben promover los resultados y comportamientos de las personas que logran un sueño saludable. Sin embargo, aún se necesita más información sobre el sueño y el ciclo circadiano para dilucidar su importancia para la salud pública y las contribuciones de la falta de él.

Referencia: Autor/a: Kannan Ramar, MD , Raman K. Malhotra, MD , Kelly A. Carden, MD, MBA , Jennifer L. Martin, PhD, et al. Fuente: JCSM https://doi.org/10.5664/jcsm.9476 Sleep is essential to health: an American Academy of Sleep Medicine position statement

ÚLTIMAS NOTICIAS |

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QUO VADIS HOMO SAPIENS

Marco A. Cid, Director Químico-farmacéutico Biólogo por la Universidad La Salle, MBA del ITESO, posgrado de clinical research por el York College.

Alta Dirección en la Escuela de Negocios del IPADE. Experto en investigación y desarrollo de medicamentos; empresario, fundador de varias asociaciones con y sin fines de lucro y desarrollador de una empresa privada de capital de inversión.

Cuando nos encontramos tratando de descubrir nuestro propósito en el mundo, nos damos cuenta de que sabemos muy poco de nosotros mismos. Ha sido difícil entender cómo nos originamos como humanos modernos, quiénes fueron nuestros verdaderos ancestros, si en verdad existió otro tipo de Homo sapiens en la Tierra... Estas preguntas se las han hecho grandes personajes de la biología evolutiva, como Jared Dimond o Yuval Noah Harari, quienes han desarrollado teorías de peso en la comunidad científica sobre nuestro pasado remoto, aun sin que una sola pueda contestar de dónde venimos.

Si bien se dice que solo hemos descubierto el 10% de nuestras civilizaciones antiguas, ciertamente creo que nos llevará al menos 50 años más poder encontrar una nueva “piedra de la roseta” que nos dé el siguiente paso al descubrimiento de nuestros antepasados. Me cuesta mucho aceptar que fuimos diseñados por obra de una evolución lineal a través del tiempo. Al ver la maravilla de nuestros organismos me doy cuenta de la complejidad de nuestra creación y reproducción, sin embargo, mi mayor asombro radica en que somos irrepetibles. Así pues, el fenómeno fascinante llamado Homo sapiens está destinado a descubrirse a sí mismo y a entenderse como parte fundamental de este universo infinito.

Ahora nos toca a nosotros comprender la gran maquinaria humana y comenzar a optimizarla, de manera que, en los años venideros, podamos gozar de una prolongada longevidad, de vidas sin enfermedades y de reemplazo de órganos creados en el laboratorio para llegar al fin último como especie: desarrollar humanos superdotados.

El futuro es incierto, pero las posibilidades de que este sea próspero radican en las acciones que se implementan en la actualidad. Si bien, no hay nada más vacilante que el porvenir humano, la ciencia se manifiesta para afianzar el bienestar de las nuevas generaciones de la especie. Para muestra de ello, hemos sido partícipes de los grandes pasos que se han dado con el desarrollo de técnicas de edición genética, como la CRISPR/Cas9, nombrada por los científicos contemporáneos como la puerta a la perfección humana, sabiendo que dentro de este nuevo juego llamado divinidad, aún existen algunas incógnitas en el aire, como ¿qué les espera a las generaciones que no fueron editadas?, ¿qué privilegios tendrán los nuevos humanos? o ¿seremos todos iguales bajo los ojos de Dios?

El tiempo apremia, porque la sociedad debe enfrentar nuevos retos; la inteligencia artificial juega un papel en contra de la formación del súper humano; en el futuro cercano, seres editados o sustituidos por las máquinas librarán batallas incesantes para definir cuál ente será el que reine el nuevo orden mundial. ¿A dónde vas, Humano? O ¿de dónde vienes? Qué debemos responder primero…

| OPINIÓN DE LOS EXPERTOS

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LUX AETERNA El capitán le ha dado la orden de marchar al alférez, tras ellos varios integrantes de la compañía de vigilantes comienzan la marcha, algunos alistan sus armas, otro levanta un estandarte y alguien más toca los tambores.

Es el año de 1640, la escena se titula De Nachwacht o La Ronda de Noche y es una de las obras maestras más bellas de la pintura. Es enorme y hoy en día luce imponente al fondo de una deslumbrante galería en el Rijksmuseum de Ámsterdam. La primera vez que la vi todo pasó a segundo plano: el frío, el cansancio y el hambre, porque de pronto te has sumergido en el mundo de Rembrandt. Aquel mundo tan espléndido solo pudo salir del genio de un auténtico maestro capaz de dominar la luz y las formas a voluntad; antes de esa pintura no se había visto nada igual. Rembrandt cambió para siempre el manejo de la luz en la pintura.

Más o menos por aquellos mismos años Sir Isaac Newton realizó lo que denominó su Experimentum Crucis, aquella famosa escena donde hizo pasar un haz de luz solar a través de un prisma y este a su vez se descompuso en colores. Aunque se pensó en un momento que era el prisma lo que producía el color, entonces Newton respondió modificándolo con colores, pero el resultado no cambió. Así fue como escribió en sus notas: Nec variat luz fracta colerem o “La luz refractada no cambia de color”, demostrando que la luz blanca estaba compuesta de múltiples colores. Aquel hallazgo junto con el cálculo y la gravedad convertirían a Newton en el arquitecto de la ciencia moderna.

Y aquí viene el punto más interesante de estas dos historias: tiempo después el poeta John Keats diría que Newton había “reducido la belleza de la luz a un mero evento de partículas […] una filosofía fría que destejerá el arcoíris”. Y, sin embargo, el mundo hoy sería muy distinto de como lo conocemos si no hubiera sido por él. Hoy en día, en el siglo XXI, mucha gente mira con recelo a la inteligencia artificial, temen que su trabajo, cualquiera que este sea, se vuelva obsoleto.

Apelan a que vamos a estar regidos por máquinas y que tiempos pasados siempre fueron mejores; en nuestros días sigue habiendo tantos John Keats como en siglos pasados (pero sin el genio del poeta, dicho sea de paso).

Me parece que la tendencia es muy clara: la inteligencia artificial y las máquinas van a dejar obsoletos a la gran mayoría de nuestros trabajos y eso va a causar

un reacomodo de nuestra sociedad a escala global.

A mí me gusta la opinión de Jack Ma, el dueño de la plataforma Alibaba, a propósito de un debate que tuvo Elon Musk hace algún tiempo donde aseguraba que ya había máquinas más inteligentes que los humanos en algunos aspectos. A lo que Jack Ma le respondió: “Puede que sean más inteligentes, pero nosotros somos más listos: fuimos nosotros quienes inventamos los ordenadores, pero aún no he visto a un ordenador inventar a un ser humano”. Y después agregó que “los ordenadores solo tienen chips, los humanos tenemos corazones”.

Dos estudios de la luz revolucionarios, diametralmente opuestos y nacidos de comprensiones opuestas del mundo. No creo que haya duda de que Rembrandt creó su De Nachwatch con corazón, pero tampoco es posible dominar la luz con tanto nivel de maestría sin una observación detallada y precisa. Así como tampoco creo que Newton haya puesto en juego solamente su lógica para idear su Experimentum Crucis, porque detrás de los avances revolucionarios siempre se encuentra la emoción humana, la cual requiere de “corazón”. La luz por sí sola es un complejo de ondas y partículas rebotando por todos lados. Sin embargo: entenderla, describirla, dominarla y usarla para crear algo de belleza sin par está solo reservado para aquellos que tenemos un “alma inmortal”.

Q. F. B. Dante Alducin Q.F.B. con el programa Specialization in Leading People and Teams por la Universidad de Michigan. Tiene 12 años de experiencia en Investigación Clínica. Fundador de Blast!

Academy y conductor del podcast Ruido Blast!

¿Será que podremos coexistir con las máquinas inteligentes? Resulta que un buen día de 1715 desmontaron La Ronda de Noche para trasladarla al ayuntamiento de la ciudad y debido a sus enormes dimensiones fue cortada dejando fuera de escena a tres personajes y varios detalles, se conoce su aspecto original solo debido a que en su momento se hicieron copias que aún se conservan. La última vez que la visité, a principios del año 2020, el Rijksmuseum estaba ya trabajando en su restauración utilizando…

Inteligencia Artificial, y por primera vez en 300 años estará expuesta temporalmente en lo que fue su tamaño original. La reconstrucción de las piezas faltantes se hizo a partir de las copias existentes y adaptadas al tamaño de la obra, la simulación de color y escala corrió a cargo de complejos sistemas que hoy no existirían sin aquél Experimentum Crucis.

Humanos y máquinas trabajando a la par ¿coexistir?

Definitivamente.

OPINIÓN DE LOS EXPERTOS |

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TÉCNICAS DEL SIGLO XXI;

CONTROVERSIA SOBRE CRISPR

Dr. David Maximiliano Ruiz Ortega Médico Cirujano y Partero.

Médico general con experiencia en consulta médica externa, atención médica continua, urgencias y quirófano (CXGEN, OTR. CX plastic).

CRISPR, por sus siglas en inglés (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), es un método que se usa para modificar secuencias del genoma del ADN. Su origen surgió en un descubrimiento in vitro, donde fue demostrado en bacterias que esta técnica podía modificar su secuencia de ADN a RNA cuando se ven amenazadas por un virus. A partir de este descubrimiento se abrió un campo para diferentes posibilidades en áreas de la salud y la ecología. CRISPR es un descubrimiento aún joven; ha demostrado que los cambios que se hacen pueden afectar la línea germinal e impactará en las futuras generaciones, mismas que permanecen en investigación, ya que aún no se sabe qué tan certero es al momento de cortar la secuencia del genoma y reemplazarlo por la secuencia deseada, ni qué efectos adversos se pueden generar después de cambiar el genoma.

Me parece que este estudio representa uno de los principales debates que enfrenta el mundo científico, ya que muchas instituciones piensan que va contra la naturaleza de la humanidad y que podría perjudicar la dignidad de todos los seres humanos.

Sin embargo, CRISPR se puede usar como terapia genética somática para enfermedades como anemia falciforme, VIH y ciertas formas de cáncer (ingeniería genética somática). La mejoría genética somática hace referencia a cambios que se puede hacer una persona, desde mejorar su masa corporal, hasta su salud estética. Este tipo de práctica de modificación lineal germinal es ilegal y está prohibida en 29 países, incluyendo a México. En cambio, otros países como China, EE. UU., Japón e Irlanda tienen restricciones, pero no tienen leyes que lo prohíban, por lo cual se ha visto muy limitada la posibilidad de investigar más a fondo. Sin embargo, este tipo de técnicas podría ser el inicio de la cura de enfermedades como: la eliminación de la acondroplasia del autismo, de trastornos congénitos en futuras generaciones, la disminución del riesgo de padecer Alzheimer, etc.

Otro campo que se encuentra en debate y que considero más controversial es la mejoría germinal

| OPINIÓN DE LOS EXPERTOS

conocida como "bebés de diseño". Este proceso selecciona los genes o DGP en una clínica de fertilidad donde remueven las células del embrión por FIV (Fecundación In Vitro) y examinan su ADN en búsqueda de enfermedades, así pueden seleccionar al embrión, sin o con la baja probabilidad de que padezca cierta enfermedad. En este método también se pueden seleccionar algunos rasgos como el color de los ojos, el sexo, pecas, color y textura del cabello, sin embargo, aún no se pueden modificar algunos rasgos más complejos directamente como la diabetes, la altura o la inteligencia. Este método es complicado de hacer y el costo es elevado, por ello surge la pregunta ¿CRISPR estará disponible para toda la población o solo para aquellos que lo puedan pagar?

El científico He Jiankui, de China, en el 2018 fue la primera persona en editar los genes de dos bebés conocidas como Lulu y Nana para hacerlas resistentes al VIH, pues el padre de las niñas tiene la enfermedad.

El científico fue muy criticado ya que fue el primer estudio clínico que se ha realizado en infantes sin contar con estudios previos en adultos, por lo que se violó la ética profesional. Él asegura que sus intenciones fueron buenas y explica su decisión de por qué lo hizo en un video de YouTube que pueden revisar en su canal “The He Lab”; a pesar de esto fue sentenciado en el 2019 a 3 años de prisión por sus actos.

Así pues, esta técnica queda a criterio de la población científica, ¿Será prudente usar algo que tenemos a nuestra disposición para intentar mejorar tanto los rasgos humanos como para erradicar enfermedades e infestaciones? Mi opinión es que sí, deberíamos usar lo que ya está a nuestra disposición y que se ha comprobado científicamente que ofrece un beneficio tanto a la salud como al medio ambiente; ¿cómo sería el mundo si en un futuro no existieran enfermedades como la anemia falciforme, la distrofia muscular o ciertos tipos de ceguera en niños?

Si tú pudieras usar esta técnica, ¿Qué cambiarías de ti?

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PREGUNTA DE LA EDICIÓN AVANCES MÉDICOS DEL SIGLO XXI

¿Cuáles crees que son los avances médicos del siglo XXI que cambiaron nuestra actualidad? ¿Por qué?

SUSANA VÁZQUEZ PEÑA

Los órganos que hacen a partir de impresiones 3D, así ya no nos tenemos que atener a las donaciones de órganos como actualmente se hace.

ELIDETH SOTELO

¡¡Las cirugías con asistencia de robots o inteligencia artificial!!

LUISA MARIAN

Yo diría que el desarrollo de vacunas, porque en estos tiempos lograron hacerlas en tiempo récord para combatir al COVID-19 y con eso salvar millones de vidas.

MARYURI ZELAYA

Los descubrimientos que han hecho sobre genética, porque pueden modificar y quitar enfermedades para vivir más saludables y por más tiempo.

PREGUNTA DE LA EDICIÓN |

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ENTREVISTA

MÉXICO, PRECURSOR EN CIRUGÍA FETAL en la corrección de espina bífida in utero

Dr. Juan Manuel Enciso Meraz Ginecólogo y obstetra, cuenta con especialización en Medicina Materno Fetal y en Cirugía Fetal.

Es poseedor del Certificado Fetal Medicine Foundation y del Certificado del Consejo Mexicano de Ginecología y Obstetricia; es miembro de la International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. Ex Jefe de la Unidad de Medicina Fetal CMNO Hospital Ginecología y Obstetricia. Director Neofetal, centro de cirugia fetal.

Traer a la conversación el padecimiento llamado espina bífida, o su variante más común, el mielomeningocele (MMC), es hablar de una patología que se encuentra dentro de las 10 primeras causas de mortalidad neonatal en el mundo. Estudios a largo plazo nos indican que, para los 30 años, la mayoría de los pacientes con los casos más graves han fallecido1.

Para tener una idea, aproximadamente uno de cada 1,000 fetos presenta dicho defecto embrionario2.

Así pues, aunque en términos brutos la espina bífida no representa una amenaza mortal para la mayoría de quienes la padecen, sí se considera como una enfermedad altamente incapacitante.

Es necesario mencionar que la cirugía intrauterina para la corrección de espina bífida no solo es benéfica en términos médicos y de calidad de vida de los pacientes, sino que también causa un gran impacto social al reducir el gasto del sector público en la atención de dicho padecimiento. México y sus especialistas en salud materno fetal han sido un parteaguas en el tratamiento de la espina bífida, especialmente en la intervención quirúrgica intrauterina, siendo uno de los primeros países en realizar esta importante cirugía. En esta ocasión tenemos la oportunidad de compartir la

experiencia del doctor Enciso Meraz, quien funge como uno de los primeros especialistas en llevar a cabo la corrección de mielomeningocele in utero en el país.

Estimado Dr. Enciso, para comprender un poco sobre el tema en cuestión, podría explicarnos ¿QUÉ ES LA ESPINA BÍFIDA? La espina bífida o mielomeningocele es un trastorno que se presenta con una incidencia de 4.17 por 10,000 nacimientos, por lo que se calcula que, en el año de 2019, en México se presentaron alrededor de 872 casos. Se caracteriza por ser una alteración congénita, en la cual el tejido neural protruye a través de un defecto de la piel, músculo y columna del bebé, permitiendo que tejido de la médula espinal sufra un deterioro progresivo, ocasionando hidrocefalia, incapacidad para caminar, falta de control de esfínteres y angulación severa de los pies. En México constituye la segunda causa de discapacidad e incluso existe un día internacional, el cual se celebra el día 21 de noviembre, con el objetivo de hacer consciencia de la enfermedad y con ello establecer diagnósticos prenatales más tempranos.

1. Etchegaray, A., Palma, F., De Rosa, R., Russo, R. D., Beruti, E., Fregonese, R., Allegrotti, H., Musante, G., Cibert, A., Storz, F. C., & Marchionatti, S. (2018). Cirugía fetal de mielomeningocele: Evolución obstétrica y resultados perinatales a corto plazo de una cohorte de 21 casos [Fetal surgery for myelomeningocele: Obstetric evolution and short-term perinatal outcomes of a cohort of 21 cases]. Surgical neurology international, 9(Suppl 4), S73–S84. https://doi.org/10.4103/sni.sni_236_18. Recuperado de: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6282175/ 2. Toche, N. (08 de marzo de 2017). México, pionero en cirugía fetal de espina bífida. El Economista. Recuperado desde: https:// www.eleconomista.com.mx/arteseideas/Mexico-pionero-en-cirugia-fetal-de-espina-bifida--20170308-0118.html

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¿TAL AFECCIÓN ES HEREDITARIA? Esta afección es congénita, lo que significa que se nace con la enfermedad, sin embargo, no es hereditaria, ya que no existe un aumento en la recurrencia. Su origen se considera multicausal, esto supone que su etiología se debe a la coexistencia de factores genéticos, nutricionales, enfermedades maternas (diabetes), fiebre, deficiencia de consumo de ácido fólico y exposición a sustancias, como los anticonvulsionantes. Ser hispano confiere mayor riesgo de presentar esta patología, ya que es más común presentar una mutación en un gen (metilentetrahidrofolato reductasa). Por lo tanto, como población tenemos mayor incidencia por la mutación mencionada y por ser el sexto lugar mundial en diabetes y el segundo en obesidad. ¿CUÁLES SON LOS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD? El método de diagnóstico por excelencia es el ultrasonido de segundo nivel o estructural, el cual se debe realizar en dos períodos fundamentales: de la semana 11 a la 14 y de la 18 a la 24 de gestación. En ambos períodos existen ciertos signos que nos demuestran la alteración en el sistema nervioso central y en la columna fetal. En el primer trimestre existen imágenes dentro del cerebro fetal, que al no presentarse o estar por fuera de los límites, permiten tener un diagnóstico, aún con medidas fetales tan pequeñas como de 45 a 84 mm. Mientras que, en el segundo trimestre, podemos ver alteraciones en la forma de la cabeza, alteraciones en el cerebelo y fosa posterior (Arnold Chiari II) y en la columna, donde se observa la falta de continuidad de las vértebras y una zona quística que protruye por la espalda. El ultrasonido tiene una detección de prácticamente el 100 %, por lo cual es importante establecer un diagnóstico preciso y en un tiempo adecuado, ya que la cirugía fetal en esta patología se puede ofrecer hasta la semana 27 de gestación, por ello tener un diagnóstico después de estas semanas implica que no se pueda efectuar el procedimiento y con ello se pierda la oportunidad para reparar el defecto.

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¿EN QUÉ CONSISTE EL PROCEDIMIENTO DE CORRECCIÓN DE ESPINA BÍFIDA IN UTERO? La cirugía se puede efectuar en dos formas, a través de fetoscopía, lo que implica sacar el útero y colocar unos instrumentos muy delgados dirigidos hacia el feto para colocar un parche y sellar el defecto. El otro procedimiento es por medio de la minihisterotomía o microneurocirugía, donde bajo control ultrasonográfico se exterioriza el útero, se localiza la placenta, se efectúa una incisión de alrededor de 1.5 a 3 cm en el útero y por esta incisión se repara el defecto, como se realizaría si el bebé ya hubiera nacido. Después, se cierra el útero, el amnios y las estructuras maternas, se dan medicamentos para prolongar el embarazo hasta el término de la gestación, lo cual ocurre en la semana 37. A pesar de administrar medicamentos y guardar reposo relativo, el nacimiento antes del término ocurre en alrededor del 50 %, naciendo la gran mayoría de estos bebés dentro de la semana 35 y la 36, lo cual ya permitió a través del cuidado y la aplicación de inductores de madurez pulmonar un nacimiento seguro y controlado, con una estancia, en su mayoría, corta, en la unidad de cuidad intensivos neonatales. Esta edad gestacional no es muy diferente a la alcanzada si no se efectúa la cirugía fetal, ya que la mayoría de los bebés que nacen de forma espontánea con el defecto, sin cirugía fetal, nacen en la semana 37. ¿REALIZAR LA CIRUGÍA INTRAUTERINA PONE EN RIESGO LA VIDA DE LA MADRE? Este es un procedimiento dirigido al feto, por lo que la madre no tiene ningún beneficio directo. Sin embargo, al estar bien el bebé, la madre y la familia psicológicamente se sentirán en bienestar. Afortunadamente los riesgos maternos son minimizados, ya que se encuentra al cuidado de un equipo multidisciplinario conformado por expertos en su campo (neurocirugía pediátrica, anestesiólogos, medicina crítica, medicina materno fetal, cirugía fetal, psicología, enfermería, etc.). Los riesgos potenciales son principalmente hemorragia (se necesita transfusión en el 5%), edema agudo pulmonar (2%), infección y la posibilidad de que el útero tuviera una ruptura, sin embargo, este ultimo riesgo se ve minimizado con las recientes técnicas quirúrgicas, donde incluso el riesgo de ruptura o dehiscencia uterina es similar a lo reportado a las cesáreas clásicas, por lo que los siguientes embarazos deberán finalizarse por cesárea para evitar este riesgo.

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¿CUÁLES SON LOS PROS Y CONTRAS DE REALIZAR LA INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA ANTES DEL NACIMIENTO DEL BEBÉ?

Es un gran beneficio para el bebé, ya que preserva la función motora al impedir que las fibras se sigan dañando al estar expuestas, también existe menor posibilidad de infección, pues se ha demostrado que en el 100% de los casos el saco se rompe al nacimiento, se reduce a la mitad la posibilidad de colocación de la válvula ventrículo peritoneal para evitar la hidrocefalia y se alcanza menor probabilidad de herniación de cerebro posterior. Asimismo, se encuentra la posibilidad de caminar de manera independiente, sin aparatos ortopédicos a los 30 meses, además de que mejora el desarrollo psicomotor y cognitivo y con ello su vida productiva y social, mejorando su calidad de vida en general.

Teniendo en cuenta que esta cirugía representa uno de los mayores avances médicos en lo que va del presente siglo XXl, específicamente dentro de la Ginecología, la Obstetricia y la calidad de vida humana en general, podría explicarnos ¿CUÁLES SON LOS ANTECEDENTES Y LOGROS DE ESTA CIRUGÍA EN MÉXICO Y EL MUNDO? La cirugía fetal ha evolucionado a pasos agigantados a la par de la tecnología y las técnicas quirúrgicas, desde sus inicios en el mundo en la década de los 90, hasta lo que hoy se conoce, siendo actualmente el gold estándar

de tratamiento en varias patologías, ente ellas el síndrome de transfusión feto fetal (STFF), hernia diafragmática fetal severa, hidrotórax, secuencia de bandas amnióticas, etc. En México no fue la excepción, aunque incluso hoy en día se tiene cierta resistencia a los beneficios de la cirugía fetal al considerarla imposible de realizar o con riesgos muy altos. Sin embargo, siempre la innovación y los cambios de paradigmas producirán este efecto, por lo que cada día la sociedad se encuentra más familiarizada con el concepto, entendiéndolo como un proceso seguro y eficaz para resolver varios problemas fetales.

El siguiente paso es efectuar la cirugía en fetos con otro tipo de defecto del tubo neural, en especial el encefalocele, que es un defecto del cráneo generalmente en la parte posterior de la cabeza, por la cual protruyen meninges y en ocasiones tejido neural. Este tipo de defecto con dimensiones pequeñas podría ser candidato para efectuar la cirugía fetal, ya que el 76% de estos fetos mueren en el primer día de vida y presentan microcefalia, empobreciendo más el pronóstico cognitivo. Debemos hacer hincapié en que el proceso de la cirugía fetal no termina al nacimiento del bebé, ya que es fundamental el neurodesarrollo y la rehabilitación del recién nacido, pues con esto se reduce la necesidad de utilizar aparatos ortopédicos, mejora el desarrollo cognitivo, la función motora y aumenta la probabilidad de caminar sin apoyos.

Entrevista generada por Edición de Clinical Research Insider.

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LA COLANGITIS BILIAR PRIMARIA (CBP), DESCRITA POR PRIMERA VEZ HACE MÁS DE 500 AÑOS. EL HÍGADO ENFERMO… UN PRELUDIO A LA TRAGEDIA

Dra. Ana Villaseñor-Todd Científica mexicana destacada por sus estudios en encefalopatía hepática mínima, estrés oxidativo, calidad de vida y cognición social.

Médica de profesión, complementó sus estudios de posgrado en la Universidad de Texas A&M; actualmente es candidata a recibir el grado de doctor en medicina por la UANL. Comité técnico:

Dr. Carlos Alejandro Cortez Hernández

Médico internista y gastroenterólogo. Cuenta con estudios en Hepatología, Hemodinamia e Hipertensión Portal en el Hospital Clinic y Provincial de Barcelona, España. Candidato a recibir el grado de Doctor en Medicina por la UANL.

Queridos lectores, con las líneas del presente artículo inauguramos la columna El maravilloso mundo del hepatocito para nuestra revista CLiR. Quiero compartir con ustedes el fascinante mundo del hígado; tan importante es, que hasta Pablo Neruda le ha hecho una Oda. Por cierto, el hepatocito es la célula del parénquima hepático que realiza la mayoría de las funciones del hígado. Estas líneas son un tributo a todo y a todos (mi familia, mis maestros, amigos, colegas, instituciones, pacientes, seguidores de IG), los que de una u otra forma han nutrido a lo largo de todos estos años la increíble aventura del “Desarrollo de los métodos de cuantificación de los metabolitos del estrés nitro-oxidativo en el diagnóstico de la encefalopatía hepática mínima” y con ello mi tesis doctoral.

Las grandes tragedias del hígado empiezan con situaciones inadvertidas. La otra noche, en una cena con mis amigas, planeamos ir a una subasta; debo admitir que me congratula asistir, tanto o más que aquel día de mi infancia en que mis padres me llevaron a Disney. Quizá la pandemia nos ha tenido un poco encerrados, pero siempre he pensado que todos necesitamos un poco de arte. Por un lado, extraño ese mágico enlace al interior de uno mismo que solo sucede en lugares como el Museo del Prado.

Todas las artes te conectan con tu sentido más profundo, aunque estoy segura de que mis amigas se sienten más atraídas por el consciente insulto al hígado producto de las catas y el maridaje organizado por Ana, la experta en protocolo y administración del tiempo libre.

Volviendo al punto, tal vez lo que ocurre en una galería sea eso que alguna vez leí “el amor trasciende la persona física del ser amado y encuentra su significado más profundo en su propio espíritu, en su yo íntimo. Que esté o no presente, y aun siquiera que continúe viviendo deja de algún modo de ser importante”.

Pondré el ejemplo del retrato icónico de Lisa Gherardini, la enigmática Mona Lisa; ha soportado siglos de fascinación por artistas, académicos, médicos e incluso ladrones. Pero ¿Qué hay en el “backstage” de la Mona Lisa? Se sabe que durante el Renacimiento, en el siglo XVI “Un comerciante de seda en Florencia, Italia, Francesco del Giocondo, encargó a Leonardo da Vinci que produjera el retrato de su esposa siguiendo el nacimiento de su hijo, Andrea, en 1502”. En 1502 Lisa Gherardini tendría 24 años. Leonardo tardó más de 10 años en terminar su obra. La Mona Lisa fue llevada a Francia en 1516, adornando la corte del rey Francisco I, luego, estuvo en manos de Napoleón Bonaparte. Actualmente, La Gioconda se encuentra permanente en el Museo del Louvre, donde reposa desde 1797.

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La Gioconda, Leonardo da Vinci, 1503-1506. Óleo sobre tabla • Renacimiento. 77 cm × 53 cm. Museo del Louvre, París, Francia.

Mi encuentro con ella fue cautivador ¿Quién fue la modelo para inspirar a alguien así? ¿Qué pasó con ella? ¿Cuántos años vivió? Me intriga la causa de su ausencia de cejas ¿tenía madarosis universal? Se observa un nevo en el canto interno del ojo derecho y una lesión ulcerada en el tercio interno del borde libre palpebral inferior derecho, un xantelasma en el canto interno izquierdo y una pinguécula nasal en el ojo izquierdo. Además, se observa la ausencia de un reflejo pupilar. Un grupo de expertos se hicieron las mismas preguntas y notaron la presencia de posibles anomalías cutáneas que sugerían la presencia de un trastorno de lípidos, también señalan que la posible misteriosa sonrisa se deba a una parálisis de Bell. Su cuello

abultado deja en evidencia la presencia de un hipotiroidismo clínico. La pintura sugiere una coloración amarillenta de la piel, así que la siguiente pregunta fue: dime misteriosa y bella Mona Lisa, ¿Por qué tienes ictericia?

Es una pintura de técnica peculiar y tonalidades memorables. Esa sonrisa misteriosa será el reflejo invertido en sfumato de Leonardo como sugiere la hipótesis del Dr. Digby Quested, o solo será una contractura muscular facial. En el hipotiroidismo la fisiopatología sugiere que pueda ser debido a la conversión hepática alterada de caroteno en vitamina A, lo que resulta en exceso de deposición de caroteno sérico en el estrato córneo.

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En aquella época en Italia la gran mayoría de personas eran vegetarianas, su alimentación estaba basada en cereales, tubérculos y legumbres, y con poca carne, a diferencia de los patrones dietéticos del norte de Europa, donde la ganadería estaba más desarrollada.

La comida del mar era poco común tierra adentro y la hambruna era habitual. La dieta era a menudo deficiente en yodo y, lo más importante, la alimentación y los hábitos promovieron el desarrollo de bocio. El negro velo que cuelga debajo de lo que parece ser una frente grande indica un retroceso de la línea de cabello, mismo que parece estar adelgazado. Una completa falta de cejas u otro pelo en toda la piel pálida apoya aún más este diagnóstico, y aparece cabello en cascada por el costado de carácter tosco muy burdo. Con solo mirar el cuello insinúa la posible presencia de un agrandamiento difuso como un bocio. El xantelasma ciertamente podría representar una secundaria hiperlipidemia. En el dorso de la mano derecha puede encontrarse un xantoma o un lipoma, lo que demuestra la presencia de un metabolismo sistemático dislipidémico, como se observa a menudo en etapas avanzadas de hipotiroidismo, y el tinte ictérico en concordancia con una franca cirrosis, tal vez producto de una colangitis biliar primaria (CBP). La colangitis biliar primaria y la hepatitis autoinmune son enfermedades autoinmunes comunes del hígado. Ambos tienen presentaciones clínicas típicas.

La CBP es una enfermedad autoinmune modelo debido a su firma serológica característica, el anticuerpo antimitocondrial (AMA) y la enfermedad específica del conducto biliar. La CBP puede ser producto de predisposición genética y ambiental. Aunque la predisposición genética es clara, desde la Mona Lisa hasta nuestros días las principales asociaciones del complejo de histocompatibilidad son variadas. La CBP es una enfermedad colestásica crónica de predominio en mujeres. Es característica la inflamación de los conductos biliares de tamaño pequeño y mediano y puede progresar a cirrosis. La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos y se diagnostican por el hallazgo casual de una colestasis bioquímica anictérica con aumento de la fosfatasa alcalina. Tiene un origen

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autoinmune en sujetos genéticamente susceptibles. Los anticuerpos antimitocondriales de tipo M2 y los anticuerpos antinucleares específicos (gp210 y Sp100) son propios de la enfermedad. La presencia de estos anticuerpos y una colestasis bioquímica son suficientes para el diagnóstico. La biopsia hepática no es necesaria para el diagnóstico, excepto cuando los AMA son negativos. Sin embargo, la biopsia permite determinar el estado de la enfermedad, así como también diferenciar la CBP de otras alteraciones colestásicas del hígado.

Histológicamente la enfermedad tiene los siguientes cuatro estados: • Inflamación portal con o sin "lesión ductular florida". Esta última consiste en lesiones focales con intenso infiltrado inflamatorio linfocítico y mononuclear con necrosis alrededor de los ductos biliares. El infiltrado también puede tener macrófagos y polimorfonucleares y ocasionalmente granulomas epitelioides, • Hepatitis de interface con lesiones periportales de mayor tamaño, • Distorsión de la arquitectura hepática con numerosos septos fibrosos y • Cirrosis.

La biopsia hepática es considerada el gold estándar para la evaluación de la fibrosis hepática. Sin embargo, con más frecuencia se utilizan métodos no invasivos para evaluar la fibrosis hepática.

Entre esos, la elastografía transitoria, la cual tiene sensibilidad y especificidad superiores al 90% para identificar la cirrosis, aunque tiene limitaciones en su exactitud cuando hay obesidad o ascitis.

Otros métodos son el índice de relación de AST y plaquetas (APRI) y la escala de FIB-4, los cuales pueden ser fácilmente calculados y predicen estados avanzados de la enfermedad. El APRI está validado para determinar fibrosis en pacientes con CBP. Sin embargo, el fibrotest es una herramienta con mayor especificidad que puede ser alternativa a la biopsia hepática para determinar fibrosis hepática.

La CBP puede asociarse con diferentes entidades extra-hepáticas, muchas de ellas de origen autoinmune, las cuales se pueden encontrar en el 60% de los pacientes. Las entidades más frecuentes son el síndrome de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Raynaud, artritis reumatoide, psoriasis, crest, liquen plano, osteoporosis, hipotiroidismo, enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, neoplasia y cáncer de seno. El tratamiento de la CBP incluye los medicamentos dirigidos a la enfermedad misma y los que se utilizan para el tratamiento de los síntomas y las enfermedades asociadas.

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Actualmente solo hay dos terapias aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) para la CBP, que son el ácido ursodesoxicólico (UDCA) y recientemente el ácido obeticólico (ABOTC). Estas terapias no curan la enfermedad y están dirigidas fundamentalmente a evitar el daño producido dentro del hígado por el exceso de ácidos biliares que no pueden excretarse, así como a la modulación de la inflamación dentro del hígado. Por otra parte, la fatiga es el principal síntoma de la CBP y está presente en el 80% de los pacientes.

A veces la única opción para los pacientes con cirrosis descompensada es el trasplante hepático.

La sobrevida del trasplante es de 90 a 95% a un año y de 78% a cinco años. La enfermedad recurre en la tercera parte de los pacientes trasplantados, aunque rara vez necesitan ser retrasplantados.

Post trasplante, los AMA pueden seguir siendo positivos y ello no representa una indicación de recurrencia de la enfermedad. Otras indicaciones de trasplante hepático son el hepatocarcinoma, el prurito intratable, la bilirrubina total de 6 mg% o más o una enfermedad hepática con una estadificación de MELD de 12 o más.

Leonardo da Vinci es célebre como pintor, escultor, músico, arquitecto, ingeniero, anatomista y el mejor clínico de todos los tiempos. Durante las últimas décadas, ha habido muchos cambios en el diagnóstico y tratamiento de la CBP. Todo parece indicar que fue descrita por primera vez hace más de 500 años, y quedó plasmado en la Mona Lisa; de unos 70 años en adelante ha estado en el foco de atención en la hepatología. Más pacientes suelen ser reconocidos con la enfermedad en etapa más temprana y muchos de estos responden bien a la terapia médica. Con respecto a Lisa Gherardini, la ingresaré a la clínica del hígado del Instituto de Salud Digestiva, tal vez un grupo de expertos me ayude a resolver este acertijo; con suerte logramos descifrar el secreto de su enigmática sonrisa. Una vez descifrado ese misterio quizá podamos contribuir a un tipo de enseñanza significativa en el gremio de la salud. Es preciso que desde el primer nivel de atención tengamos presentes los preludios del hígado enfermo, ya que estudiar la fibrosis de forma temprana, sobre todo en enfermedades autoinmunes, puede significar la punta del iceberg de una serie de comorbilidades. La correcta evaluación y el uso de pruebas no invasivas nos ayuda a estratificar riesgos y pronósticos de nuestros pacientes, así como diseñar estrategias de seguimiento que impactarán en el maravilloso mundo del hepatocito. Como diría el Dr. Bosques-Padilla “el secreto está en hacer la pregunta correcta, y tener las herramientas para contestarla ¡es la clave del éxito!

A veces la motivación intrínseca es solo una mente asertiva y curiosa”.

Referencias: 1.- Mehra, M. R., & Campbell, H. R. (2018). The Mona Lisa Decrypted: Allure of an Imperfect Reality. Mayo Clinic Proceedings, 93(9), 1325–1327.

2.- Santos-Bueso, E., Vico-Ruiz, E., & García-Sánchez, J. (2014). Patología ocular en la obra de Leonardo da Vinci (I). La Mona Lisa. Archivos de La Sociedad Española de Oftalmología, 89(2), e12–e13. doi:10.1016/j. oftal.2011.11.015 3.- Gonzalez RS, Washington K. Primary Biliary Cholangitis and Autoimmune Hepatitis. Surg Pathol Clin. 2018 Jun;11(2):329-349. doi: 10.1016/j.path.2018.02.010. PMID: 29751878.

4.- Rodríguez Lugo, Diego Andrés, Coronado Tovar, Jorge Julián, Solano Villamarin, Giovana Alejandra, & Otero Regino, Wiliam. (2018). Colangitis biliar primaria. Parte 2. Actualización: diagnóstico, enfermedades asociadas, tratamiento y pronóstico. Revista de Gastroenterología del Perú, 38(1), 64-71. Recuperado en 18 de agosto de 2021, 5.- Viktor E. Frankl, El hombre en busca de sentido.

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Inspirarte!

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DE LA IMPRESIÓN 3D A LA BIOIMPRESIÓN 3D La impresión 3D comenzó a finales de los años 80, cuando se pudieron "imprimir" los primeros objetos pequeños y no tan útiles. Y aunque no se puede decir que haya evolucionado a la velocidad del rayo, ahora es aplicable en múltiples campos y está al alcance de casi cualquier interesado.1

Dr. Thor Nissen Médico, licenciado en Farmacología Clínica y MBA en Administración de Calidad. Ha logrado colaborar en el desarrollo de medicamentos para compañías farmacéuticas líderes mundiales tanto en asuntos médicos como en investigación clínica en nuevos departamentos de medicamentos, regulación, marketing y ventas.

Para imprimir cualquier cosa en 3D, primero se crea un modelo digital y luego se imprime en un objeto físico. El proceso se realiza capa a capa, utilizando diferentes materiales según el uso que se quiera dar a la escultura de alta tecnología. Cuando esta tecnología se aplica a los órganos, se conoce como bioimpresión 3D para conseguir órganos de ingeniería. Los materiales de este sistema incluyen células y factores de crecimiento que dan lugar a estructuras similares a los tejidos y, algún día, a órganos verdaderamente funcionales. Suena sencillo, pero por supuesto no lo es. La necesidad de integrar células estériles difiere mucho del uso de los termoplásticos comunes empleados en otros terrenos. Una suspensión de células vivas específicas y diversas, llamadas bioink, se incrusta en una matriz de soporte de microgel (o andamio), asume la forma del órgano e incluye líneas celulares primarias y de soporte. Al igual que con otros tipos de trasplantes, hay que garantizar la compatibilidad o se podrían utilizar las propias células del receptor.2 Investigadores de la Universidad de São Paulo (Brasil) han conseguido crear versiones en miniatura de un hígado humano a partir de células sanguíneas. El proceso duró solo 90 días, desde la extracción de la sangre del paciente hasta la producción del tejido.3 La bioimpresión en 3D se remonta a 1988, cuando el Dr. Robert J. Klebe, de la Universidad de Texas, presentó su proceso de citotipado. En 2002, el profesor Anthony Atala de la Universidad de Wake Forest creó el primer órgano mediante bioimpresión: un riñón a pequeña escala.

Organovo llegó en 2010 y rápidamente comenzó a trabajar con los desarrolladores de Invetech para crear una de las primeras bioimpresoras del mercado, la NovoGen MMX.4 La bioimpresión de órganos siguió evolucionando. En 2016, investigadores de la Universidad de Northwestern implantaron con éxito ovarios bioimpresos en ratones para combatir problemas de fertilidad. En la Universidad de Newcastle, en 2018, un equipo de científicos imprimió con éxito córneas humanas en 3D. Y en 2019, un grupo de investigadores de Tel-Aviv consiguió desarrollar el primer corazón funcional totalmente bioimpreso del tamaño de una cereza (Fig. 1).

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Figura 1. Los inicios de la bioimpresión 3D

Los órganos funcionales impresos en 3D aún no son una realidad. Cuánto tardarán los órganos impresos en 3D, es la pregunta y el título de un breve vídeo de YouTube que puede ver en: https://www.youtube.com/watch?v=64-ujrKUxLc Se ha utilizado un caso reconocido de bioimpresión para la reconstrucción auricular. Se diseñaron, fabricaron y regeneraron con éxito orejas externas específicas para cada paciente.5 Tarun Agarwal, del Departamento de Biotecnología del Instituto Indio de Tecnología de Kharagpur, ha sido el primer autor de algunos artículos con varios colaboradores. En uno de ellos muestran cómo la introducción de la bioimpresión en la ingeniería de tejidos ha allanado el camino para fabricar complejas construcciones de ingeniería biomimética y

sus implicaciones para la reparación de diferentes tejidos cartilaginosos, a saber, el cartílago articular, meniscal, nasoseptal, auricular, costal y traqueal.6 En otro, exploran las posibilidades de recrear modelos de tejido cardíaco funcional de ingeniería para aplicaciones regenerativas y de diagnóstico.7 En el ámbito de la ingeniería de tejidos hepáticos, la bioimpresión en 3D ha surgido como una tecnología eficaz para imitar el complejo microentorno hepático in vivo, lo que permite desarrollar construcciones funcionales en 3D con posible aplicación en el sector sanitario y de diagnóstico.8 Aunque la bioimpresión no es un campo totalmente nuevo, ya que se deriva de los principios generales de la impresión en 3D, es un concepto novedoso a efectos legales y normativos.

Y ahí es donde el campo podría tropezar si los reguladores no pueden decidir cómo enfocarlo.9

Referencias: 1. Emma Yasinski, Feb 26, 2020. On the Road to 3-D Printed Organs. https://www.the-scientist.com/news-opinion/on-the-road-to-3-d-printed-organs-67187 2. Donovan Alexander, Dec 19, 2020. The Science Fiction World of 3D Printed Organs. https://interestingengineering.com/the-science-fiction-world-of-3d-printed-organs 3. Carlota V, April 7, 2020. 8 Very Promising Bioprinting Projects. 3D printed organs and body parts projects - 3Dnatives 4. Alexandrea P, November 7, 2019. Is 3D bioprinting the future of tailor-made medicine? Is 3D bioprinting the future of tailor-made medicine? - 3Dnatives 5. Zhou G, Jiang H, Yin Z, Liu Y, Zhang Q, Zhang C, Pan B, Zhou J, Zhou X, Sun H, Li D, He A, Zhang Z, Zhang W, Liu W, Cao Y. In Vitro Regeneration of Patient-specific Ear-shaped Cartilage and Its First Clinical Application for Auricular Reconstruction. EBioMedicine. 2018 Feb;28:287-302. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.01.011. Epub 2018 Jan 13. PMID: 29396297; PMCID: PMC5835555.

6. Agarwal T, Chiesa I, Presutti D, Irawan V, Vajanthri KY, Costantini M, Nakagawa Y, Tan SA, Makvandi P, Zare EN, Sharifi E, De Maria C, Ikoma T, Maiti TK. Recent advances in bioprinting technologies for engineering different cartilage-based tissues. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2021 Apr;123:112005. doi: 10.1016/j.msec.2021.112005. Epub 2021 Mar 4. PMID: 33812625.

7. Agarwal T, Fortunato GM, Hann SY, Ayan B, Vajanthri KY, Presutti D, Cui H, Chan AHP, Costantini M, Onesto V, Di Natale C, Huang NF, Makvandi P, Shabani M, Maiti TK, Zhang LG, De Maria C. Recent advances in bioprinting technologies for engineering cardiac tissue. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2021 May;124:112057. doi: 10.1016/j. msec.2021.112057. Epub 2021 Mar 25. PMID: 33947551.

8. Agarwal T, Banerjee D, Konwarh R, Esworthy T, Kumari J, Onesto V, Das P, Lee BH, Wagener FADTG, Makvandi P, Mattoli V, Ghosh SK, Maiti TK, Zhang LG, Ozbolat IT. Recent advances in bioprinting technologies for engineering hepatic tissue. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2021 Apr;123:112013. doi: 10.1016/j.msec.2021.112013. Epub 2021 Mar 5.

PMID: 33812632.

9. Dinusha Mendis and Ana Santos Rutschman, 3D Printing Of Body Parts Is Coming, Regulations Need to Keep Up. Across America. https://patch.com/us/across-america/3dprinting-body-parts-coming-regulations-need-keep

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ROBÓTICA E INFORMÁTICA APLICADA A CIRUGÍA

Guillermo Caletti, PhD Jefe de Operaciones Clínicas en Boehringer Ingelheim para México y Centroamérica.

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Una innovación quirúrgica exitosa la podemos identificar cuando los pacientes que se benefician son un mayor número que con la técnica conocida, se aumenta la seguridad del procedimiento quirúrgico y se mejora la calidad de vida. Vivimos en una era en la que los resultados de los pacientes y las políticas presupuestarias para la atención médica son primordiales, por lo que los resultados postoperatorios se examinan cada vez con mayor cuidado y la investigación debe centrarse en los tratamientos más eficaces con respeto a la calidad de vida y la recuperación acelerada.

Ya son tres décadas del advenimiento de la cirugía mínimamente invasiva. Esta revolución ha cambiado radicalmente la práctica quirúrgica al combinar múltiples desarrollos tecnológicos como cámaras y microinstrumentos de alta definición, que entran en el cuerpo humano a través de pequeñas incisiones y así poder reemplazar los ojos y manos del cirujano. Dentro de las ventajas de la cirugía mínimamente invasiva podemos mencionar la reducción del traumatismo quirúrgico y las complicaciones relacionadas con la incisión, como infecciones del sitio quirúrgico, dolor y hernias, estancia hospitalaria reducida,

regreso más temprano a las actividades diarias y un mejor resultado cosmético. Pero por otro lado, la Cirugía de Mínima Invasión requiere entrenamiento intenso y continuo del cirujano y su equipo de trabajo, ya que es técnicamente desafiante y antinatural para las percepciones visuales y hápticas. El monitor bidimensional (2D) reduce la percepción en profundidad y la coordinación mano-ojo, y los microinstrumentos producen una retroalimentación de fuerza reducida mientras manipula los tejidos. Las dificultades se amplifican cuando el cirujano se tiene que enfrentar con procedimientos quirúrgicos ya de por sí complejos.

La robótica y las ciencias de la computación han producido innovaciones para aumentar las habilidades del cirujano para lograr precisión y alta precisión durante cirugías complejas. Similar a la aeronáutica y al equipo militar, los cirujanos han sido provistos de herramientas que confieren capacidades que pueden reemplazar la falta de palpación física para identificar las estructuras objetivo, planos quirúrgicos y márgenes de resección.

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Al igual que los pilotos de aviones, los cirujanos pueden entrenar con simuladores de realidad virtual (VR), que ofrecen entornos más inmersivos tridimensionales (3D) realistas, a través del desarrollo de modelos virtuales que se pueden utilizar para planificar y realizar el procedimiento quirúrgico virtualmente, antes de pasar a la operación real. Estos modelos virtuales 3D específicos pueden obtenerse del paciente a través de la tecnología DICOM (Digital Imaging and Communication in Medicine) por medio de la cual se obtienen imágenes usando un programa médico de realidad virtual. Se puede realizar una exploración anatómica y quirúrgica en un modelo virtual 3D; esta tecnología mejora la representación mental de los detalles anatómicos que podrían subestimarse con la práctica quirúrgica habitual.

La estrategia quirúrgica se puede planificar y simular utilizando un modelo de paciente virtual; el modelo 3D puede incluso fusionarse con imágenes del paciente en tiempo real, proporcionando una herramienta de navegación intraoperatoria que resalta el objetivo, estructuras y variaciones anatómicas.

El ojo quirúrgico aumentado puede ver por transparencia, a través de realidad virtual y aumentada. Puede ver lo invisible, a través de tecnología infrarroja o laparoendoscopios equipados con filtros de banda estrecha que brindan la capacidad de detectar estructuras invisibles. Esta tecnología permite la observación de lo infinitamente pequeño a través de sistemas endomicroscópicos y biopsias virtuales con examen histológico en tiempo real. La mano quirúrgica aumentada ha sido proporcionada por tecnologías robóticas que ofrecen telemanipulación mejorada para facilitar la Cirugía Mínimamente Invasiva. El cirujano está sentado en la consola principal y observa el campo quirúrgico a través de una cámara estereoscópica, que ofrece una visión ampliada de alta resolución. Los instrumentos quirúrgicos están guiados por interfaces hápticas que pueden replicar y filtrar los movimientos de la mano.

Uso de plataformas robóticas quirúrgicas Un robot es un dispositivo mecatrónico (que combina mecánica, electrónica e informática) que se puede programar para realizar tareas específicas o secuencias de tareas automáticas, o se puede controlar manualmente a través de una computadora y / o interfaces mecánicas.

La robótica se aplicó a la cirugía en la década de 1970 como un proyecto militar avalado por la Agencia Nacional de Aeronáutica y Administración del Espacio (NASA) y financiado por la Agencia de Investigación de Proyectos Avanzados para la Defensa (DARPA), con el objetivo de reemplazar la presencia física del cirujano y prestar atención a los astronautas en las naves espaciales o a los soldados en los campos de batalla. En caso de catástrofes naturales, los robots controlados a distancia podrían trabajar en cápsulas quirúrgicas protegidas.

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La primera generación de robots en entrar en funcionamiento A partir de la investigación inicial financiada por DARPA, se desarrollaron dos telemanipuladores quirúrgicos principales, el sistema Zeus®, aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos, y posteriormente el sistema quirúrgico Da Vinci®. Se pueden observar algunas diferencias entre el Sistema quirúrgico Da Vinci® en comparación con el robot Zeus® desde el punto de vista del paciente, incluida una plataforma compacta moviéndose sobre ruedas, equipado con tres (inicialmente) o cuatro (versiones mejoradas) brazos operativos robóticos, que pueden estar acoplados alrededor de la mesa de operaciones. La principal mejora comparada con el robot Zeus® está en la consola del cirujano, dotada con una cámara inmersiva 3D estereoscópica, que ofrece una vista ampliada diez veces y es controlada por el cirujano, para una navegación estable y precisa. Los mangos ergonómicos reproducen los movimientos de la mano humana más intuitivamente usando tecnología Endowrist®. El sistema robótico quirúrgico Da Vinci® es un asombroso concentrado de tecnología.

La última generación, a saber, el sistema Da Vinci Xi™, lanzado en 2014, es menos voluminoso y sus brazos están dispuestos más ergonómicamente.

Sin embargo, todavía tiene importantes inconvenientes técnicos, como la falta de retroalimentación de fuerza. Cada vez hay más competidores potenciales en diferentes etapas de desarrollo. Algunos han desarrollado plataformas competitivas para cirugías generales basadas en una arquitectura global similar. Otros están trabajando en plataformas miniaturizadas. Lo que se ha mostrado hasta ahora sobre el potencial de las plataformas quirúrgicas robóticas es simplemente la punta del iceberg. El verdadero alcance de la robótica en el desarrollo de la plataforma quirúrgica y, lo que es más importante, las principales empresas involucradas, permanecen confidenciales.

Plataformas robóticas todo en uno que parecían potenciales competidores de Da Vinci® estaban siendo desarrollados por Titan Médico (Toronto, Ontario, Canadá). El Amadeus Composer™ (equipado con instrumentos articulados diseñado para cirugía en espacios restringidos en torácica, cirugía pélvica y de oído, nariz y garganta) y Amadeus Maestro™ (4 brazos) presentó una retroalimentación háptica con tecnología patentada (Titan True Touch Technology™). Sin embargo, el desarrollo de estos prototipos, pues había una configuración muy similar a la del Da Vinci®, se ha detenido recientemente, principalmente por posibles infracciones de patentes, y la empresa ahora está produciendo un especial dispositivo robótico de acceso único.

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Telecirugía, cirugía en el espacio y cirugía automática Una característica única de las plataformas robóticas quirúrgicas es la posibilidad de tener control de forma remota, lo que permite telecirugía, rompiendo la tradición de la presencia física del cirujano. Pero existen limitaciones en la actualidad, ya que un componente fundamental para una telecirugía eficaz es la velocidad de transmisión de datos; la latencia en la transmisión de datos limita la telemanipulación a una distancia de unos pocos cien kilómetros. La latencia de la red afecta el rendimiento quirúrgico de manera exponencial; un breve retraso en los datos de transmisión (250 ms) aumenta significativamente el tiempo necesario para completar las tareas quirúrgicas en comparación con los tiempos reales. Sin embargo, los expertos dicen que se pueden realizar ejercicios quirúrgicos con una tasa de error aceptable, incluso con retrasos de hasta 1000 ms.

En septiembre de 2001, la Operación Lindbergh (consistió en una Colecistectomía con Cirugía de Invasión Mínima) fue el primer procedimiento quirúrgico transatlántico cubriendo la distancia entre Nueva York (EE. UU.) y Estrasburgo (Francia).

Esta cirugía se realizó en colaboración con France Telecom, utilizando una conexión de fibra óptica de alta velocidad con un promedio de retraso de 155 ms. La operación Lindbergh se considera un hito en el mundo de la telecirugía ya que hace posible brindar atención quirúrgica a los astronautas o durante exploraciones espaciales a distancias extremas, en el que la tripulación espacial tendría que ser autosuficiente en el manejo de emergencias quirúrgicas.

Los principales problemas para resolver están relacionados con la transmisión de datos a distancia cósmica, condiciones y equipos de gravedad reducida, que deben ser ligeros y portátiles, calidad y velocidad de las transmisiones basadas en web, con retardos de señal de aproximadamente 400 ms aceptables para la telecirugía que se practicará en toda

la Tierra, sin embargo, se requieren telecomunicaciones más avanzadas para llevar a cabo la telecirugía en lugares extremadamente remotos, como en el caso del espacio.

Las transmisiones por satélite se propagan a la velocidad de la luz (300 000 km / s), lo que significa que casi no hay retraso para las estaciones espaciales en órbita y un retraso de 1 s para la distancia entre la Tierra y la Luna. Esto significa que la telecirugía controlada desde la Tierra aún sería factible teóricamente. Para distancias más grandes (La distancia entre la Tierra y Marte es de aproximadamente 72 millones de kilómetros), el retraso de la señal es de unos 6 minutos, lo que significa que ningún procedimiento en tiempo real podría telecontrolarse de forma eficaz sin poner en riesgo la vida del paciente.

La telementoría terrestre tampoco sería efectiva con un retraso por arriba de 60 s; en consecuencia, un cirujano capacitado necesitaría estar a bordo de una nave espacial más allá del retraso de 1 minuto. Ya se demostró la viabilidad de la cirugía de gravedad cero, en 2006, con la extirpación abierta de un quiste en un paciente humano a bordo de la Agencia Espacial Europea Airbus A-300 Zero-G y la viabilidad de la laparoscopia se ha demostrado con la cirugía en ingravidez en un cerdo. En 2007, se realizó la primera prueba con telecirugía en ingravidez utilizando un dispositivo robótico ligero y portátil, el M722, desarrollado por Stanford Research International (Menlo Park, California, EE. UU.), en la aeronave C-9 de la NASA. El mismo año, se repitió la prueba con el Raven, un dispositivo robótico de 22 kg con dos brazos, integrando mandos de larga distancia, desarrollado por la Universidad de Washington. Una posible solución para superar cualquier límite de la telecirugía y cualquier retraso en las comunicaciones Tierra-nave espacial puede ser la automatización del procedimiento quirúrgico a través de la interfaz del robot. Parece ciencia ficción pero actualmente se encuentra en desarrollo.

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Conclusión La vista ampliada, ergonomía y destreza mejoradas que ofrecen las plataformas robóticas podrían facilitar la adopción de procedimientos mínimamente invasivos, especialmente para procedimientos quirúrgicos complejos. Algunas cirugías seleccionadas (esofagectomía, bypass gástrico, pancreático y hepático, resecciones, resección rectal por cáncer, etc.) pueden beneficiarse de la utilización de asistencia robótica. Sigue siendo un inconveniente la necesidad de mayores costos por el uso de la asistencia robótica, pero es probable que disminuyan con las próximas plataformas robóticas quirúrgicas de los competidores así como la expansión de su uso. La telecirugía todavía se considera un campo para el futuro dados los importantes desafíos técnicos. Sin embargo, los beneficios potenciales de la telecirugía se han vuelto más claros con programas de telementoring. La investigación sobre aplicaciones extremas como en misiones espaciales y proyectos militares podría ser la base para futuros desarrollos en cirugía robótica. La guía de imágenes para complementar los procedimientos asistidos por robot, a través de los conceptos de realidad aumentada, representa la gran revolución para aumentar la seguridad y hacer frente a dificultades asociadas con enfoques mínimamente invasivos.

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EDICIÓN DEL GENOMA BASADA EN EL SISTEMA CRISPR PARA TRATAR ENFERMEDADES HUMANAS. UN AVANCE EN LA MEDICINA MODERNA

Guillermo A. SilvaMartínez, PhD Ingeniero Bioquímico y M.Sc. en Ingeniería Bioquímica por el Tecnológico de Celaya. Tiene un doctorado en Biotecnología Vegetal por el CINVESTAVIrapuato. Catedrático CONACYTTecNM en Celaya adscrito al departamento de ingeniería bioquímica. Investigador principal en el laboratorio de Biología Molecular del TecNM en Celaya.

Sin duda, durante el siglo XXI hubo grandes avances en las ciencias médicas, desde los primeros trasplantes en humanos, las cirugías vasculares y neurológicas, la producción de interleucinas o la insulina recombinante. Un gran avance fue la obtención del borrador del primer genoma humano, marcando una nueva era en las ciencias genómicas con la esperanza de entender a nivel genómico enfermedades humanas de gran interés, como las enfermedades metabólicas o el cáncer. En este sentido, la edición del genoma es un conjunto de tecnologías que permiten modificar el genoma de un organismo. En los últimos años, el sistema de edición genómica CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats y CRISPR-associated protein 9) fue adaptado de las bacterias para su uso en organismos superiores(1,2). Este sistema se basa en el uso de pequeños trozos de ARN (sgRNA) guiados por una secuencia corta en su interior, que se une a una secuencia específica de ADN objetivo dentro del genoma.

Posteriormente, la enzima Cas9 se une al sgRNA y corta el ADN en el lugar exacto de la diana, desencadenando mecanismos de reparación del ADN para añadir, eliminar o incluso cambiar segmentos de ADN en el genoma.

En la actualidad, las herramientas de edición del genoma se utilizan para comprender las enfermedades humanas y dilucidar los mecanismos para prevenirlas o incluso tratarlas utilizando modelos animales o células(3). Una gran mayoría de las enfermedades humanas está en el punto de mira de los investigadores, especialmente las que tienen un trasfondo genético que puede ser tratado -o editado-

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antes de la fusión de gametos, modificando los óvulos y los espermatozoides -línea germinal(4,5) . Así, surgen preocupaciones éticas a la hora de plantearse alterar el genoma humano, ya que la edición genética de la línea germinal -o de los embriones- puede pasar a las generaciones futuras. Por lo tanto, "tradicionalmente" la terapia génica sobre células somáticas se basa en CRISPR. Desgraciadamente, la terapia génica basada en CRISPR ha mostrado un elevado efecto off-target (OTEs), que puede reducirse optimizando el diseño de la guía en el sgRNA(6).

En la actualidad, la toxicidad inmunogenética de la terapia génica CRISPR es una preocupación general, ya que algunos estudios informan que la gran mayoría de los sujetos humanos poseían anticuerpos preexistentes antiCas9 contra SaCas9 y SpCas9, que son los ortólogos bacterianos de Cas9 más utilizados, lo que repercute en las futuras estrategias de desarrollo de este tipo de terapia(7).

En este sentido, los métodos de entrega de CRISPR influyen, en mayor medida, en su eficacia y seguridad terapéutica. El uso de vectores de virus adeno-asociados (AAV) sigue siendo el vehículo más utilizado para CRISPR por su conveniente eficiencia de entrega(8), sin embargo, también puede ser entregado como ARNm a través de microinyección o electroporación, pero esto solo queda como opción de entrega ex-vivo para la posterior reintroducción en el sujeto(9). Este enfoque ha demostrado ser beneficioso como estrategia terapéutica para tratar los trastornos hematológicos y la inmunoterapia del cáncer.

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En 2018, se abrió un ensayo clínico de CRISPR en EE.UU. para editar células T autólogas para la inmunoterapia del cáncer contra varios tipos de cáncer con tumores recidivantes, modificando la expresión de genes relevantes implicados en la supresión de la función de las células T en el microambiente de los tumores(10). Hasta la fecha, hay un registro de una infusión intravenosa de CRISPR que redujo los niveles de una transtiretina mal plegada (TTR), cuya acumulación causa amiloidosis de transtiretina en los nervios y el corazón. Este trabajo informa del uso de una nanopartícula lipídica para administrar CRISPR en el hígado con el fin de interrumpir la expresión de TTR tras una única dosis. Sus estudios preclínicos mostraron un knockout duradero de la TTR y pocos eventos adversos, marcando un hito en el uso del sistema CRISPR como uso terapéutico en un sistema completo(11).

La edición de genes en humanos sigue siendo un tema controvertido, ya que su normalización puede llevar a un fin no médico, como forzar la selección antinatural de la especie humana. Sin embargo, no podemos negar que el sistema CRISPR revolucionó el área de la terapia génica y tiene un tremendo potencial para curar enfermedades de origen genético con un mínimo margen de error e inconvenientes.

1. Jinek, M. et al. A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science (80-. ). (2012) doi:10.1126/science.1225829.

2. Charpentier, E., Richter, H., van der Oost, J. & White, M. F. Biogenesis pathways of RNA guides in archaeal and bacterial CRISPRCas adaptive immunity. FEMS Microbiology Reviews (2015) doi:10.1093/femsre/fuv023.

3. Hsu, P. D., Lander, E. S. & Zhang, F. Development and applications of CRISPR-Cas9 for genome engineering. Cell (2014) doi:10.1016/j.cell.2014.05.010.

4. Ormond, K. E. et al. Human Germline Genome Editing. American Journal of Human Genetics (2017) doi:10.1016/j. ajhg.2017.06.012.

5. Komor, A. C., Badran, A. H. & Liu, D. R. CRISPR-Based Technologies for the Manipulation of Eukaryotic Genomes. Cell (2017) doi:10.1016/j.cell.2016.10.044.

6. Zhang, X. H., Tee, L. Y., Wang, X. G., Huang, Q. S. & Yang, S. H. Off-target effects in CRISPR/Cas9-mediated genome engineering.

Molecular Therapy - Nucleic Acids (2015) doi:10.1038/mtna.2015.37.

7. Charlesworth, C. T. et al. Identification of preexisting adaptive immunity to Cas9 proteins in humans. Nat. Med. (2019) doi:10.1038/s41591-018-0326-x.

8. Xu, X. et al. Delivery of CRISPR/Cas9 for therapeutic genome editing. Journal of Gene Medicine (2019) doi:10.1002/jgm.3107.

9. Wilbie, D., Walther, J. & Mastrobattista, E. Delivery Aspects of CRISPR/Cas for in Vivo Genome Editing. Acc. Chem. Res. (2019) doi:10.1021/acs.accounts.9b00106.

10. Baylis, F. & McLeod, M. First-in-human Phase 1 CRISPR Gene Editing Cancer Trials: Are We Ready? Curr. Gene Ther. (2017) doi:1 0.2174/1566523217666171121165935.

11. Gillmore, J. D. et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N. Engl. J. Med. 0, null.

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LA INVENCIÓN DE LAS VACUNAS: DESDE EDWAR JENNER HASTA UGUR SAHIN

QFI. Josué Bautista Arteaga Farmacovigilante de corazón y convicción y presidente de la Asociación Mexicana de Farmacovigilancia, A.C.

Aún recuerdo perfectamente el asombro, fascinación e inspiración que me causó a mis 16 años la lectura del libro Cazadores de Microbios escrito por el médico, bacteriólogo, escritor y novelista estadounidense Paul de Kruif, en especial el capítulo V, “Pasteur y el perro rabioso” puesto que fue aquí en donde por primera vez pude entender de manera incipiente cómo funciona una vacuna no solo por el ejemplo de las gallinas y el cólera sino por el famoso experimento de inyectar el virus atenuado de la rabia en el cerebro de los perros, hecho que fue el punto de quiebre para que el 6 de julio de 1885 (fecha que recuerdo perfectamente porque es cercana a mi fecha de nacimiento y por supuesto que lo digo en términos del día y el mes) por primera vez en el mundo un ser humano recibiera una vacuna contra el virus de la rabia, situación que además de extraordinaria por lo que representaba para la ciencia de la investigación y desarrollo de medicamentos, lo fue también por el magnífico resultado que tuvo en ese niño de 9 años de edad que había sufrido 14 mordeduras de un perro con rabia: salvarle la vida.

Sin embargo, mi asombro y fascinación me llevaron a la intriga, al interés, a una pregunta, la pregunta que sin duda influenció por tercera gran ocasión en mi decisión de mantenerme cercano al mundo de los medicamentos, ¿Por qué se llamaban vacunas?, y fue en este mismo libro, donde afortunadamente encontré una pista, un apellido, el apellido que me llevó a responder esta pregunta, Jenner y su “vacuna” contra la viruela.

Un científico y médico inglés, Edwar Jenner, nacido en 1749 (73 años antes que Louis Pasteur) sería el responsable de este nombre que hoy en día seguimos utilizando para referirnos a esos “medicamentos” que nos ayudan a prevenir enfermedades infecciosas, evitar sus cuadros graves y desenlaces mortales debido a las investigaciones que realizó de la viruela que se presenta en vacas, en otras palabras, la viruela vacuna. Suceso que mostró cómo el exponernos a un diferente tipo de virus para una misma enfermedad podría protegernos y nuevamente salvar vidas. La viruela vacuna nos protegió de la viruela humana, por lo que fue gracias a este trabajo realizado por Jenner en el siglo XVIII, que un siglo después en honor a aquél científico inglés, Pasteur llamaría a su descubrimiento para salvar vidas a consecuencia del virus de la rabia, vacuna (del latín, vacca).

Fue justamente a partir de los trabajos e investigaciones de Pasteur que en el XIX comenzó la gran revolución en materia de investigación y desarrollo de las vacunas, misma que a manera de resumen comparto en las siguientes líneas:

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AÑO 1887 1888 1892 1922 1923 1923 1932 1937 1954 1963 1966 1967 1968 y 1971 1969 1970 1973 1976 1987 1991 1998 2006 2009 2012 2019 2020

ENFERMEDAD Fiebre tifoidea, bacilos vivos Fiebre tifoidea, bacilos muertos Peste Tuberculosis Difteria Tos ferina/Pertussis Fiebre amarilla Gripe/Influenza Poliomielitis Sarampión Parotiditis Enfermedad neumocócica Meningitis (Tipo A y Tipo C respectivamente) Rubéola Infección por Haemophilus influenzae Varicela Hepatitis B Meningitis (Tipo B) Hepatitis A Rotavirus Virus del Papiloma Humano Gripe/Influenza A (H1N1) Hepatitis E Ébola COVID-19 (Enfermedad por el nuevo coronavirus)

Como podemos anticipar, al menos decenas de científicos son los que han participado en este proceso de descubrimiento y desarrollo de nuevas vacunas, científicos a los que les debemos no solo una mayor expectativa de vida sino también calidad de vida, porque es gracias a las vacunas que se lleva a cabo la recreación de la enfermedad sin tener que enfermarnos y es ahí donde nuestro sistema inmune comienza a trabajar para protegernos ante los futuros embates o contactos que podamos tener con esos agentes infecciosos en su forma salvaje, virus o bacterias principalmente, formas que como ya he mencionado al inicio, no solo nos pueden enfermar, sino además pueden hacernos pasar muy malos ratos por sus formas graves, incluso mortales y para aquellos que pueden superar la enfermedad en caso de no estar vacunados, les puede llegar a tomar meses para poder recuperarse no de la enfermada per se, sino de las secuelas que puede generar a consecuencia del curso de dicha enfermedad, secuelas como las que se han documentado hoy en día por la desafortunada pandemia por el nuevo coronavirus, SARS-CoV-2, causante de la enfermedad denominada la COVID-19.

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Sería injusto solo hablar de las diferentes vacunas desarrolladas en los últimos 4 siglos, sin mencionar cómo estas vacunas han sido mejoradas a través del tiempo, no solo en términos de la protección que nos pueden conferir, sino también en términos de lo innovador que puede ser el mecanismo a través del cual nos protegen y en consecuencia la tolerabilidad y seguridad que las mismas nos otorgan.

Las vacunas llevan a cabo la simulación de la enfermad sin enfermarnos a partir de contener: a) al microorganismo infeccioso, pero atenuando (vacuna contra rabia o el sarampión); b) al microorganismo infeccioso, pero inactivo (vacuna contra la gripe/influenza o la poliomielitis); c) algún componente o fragmento del microorganismo infeccioso, como proteínas o partículas similares al virus (vacuna contra tos ferina o la meningitis); d) algún componente o fragmento del microorganismo infeccioso, como proteínas, que pueden ser transportados por un virus inocuo (vacuna contra el ébola); e) material genético del microorganismo infeccioso, ADN o ARN (vacuna contra COVID-19).

La siguiente pregunta tal vez sería ¿cómo es que las vacunas activan nuestro sistema inmune?, la respuesta es la misma para cualquier tipo de vacuna: actúan como antígenos, es decir, nuestro organismo identifica al microorganismo infeccioso atenuado o inactivado a su componente o fragmento, o inclusive material genético (que provee instrucciones para generar posteriormente el antígeno), como algo ajeno o extraño que es capaz de producir una respuesta inmune, misma que desencadena una respuesta humoral y celular del organismo, mediante la formación de anticuerpos que van a actuar neutralizando o facilitando la fagocitosis de los agentes infecciosos específicos, donde las células B y T, mejor conocidas como linfocitos, son las responsables de este proceso.

Me permitiré explicar el mecanismo de acción de las vacunas que utilizan el material genético del microorganismo infeccioso, ADN o ARN por ser aquellas consideradas las de mayor innovación en nuestra época actual y las que fueron autorizadas por primera vez en el mundo para la inmunización contra el virus del SARS-CoV-2. Estas vacunas, a diferencia de las otras tecnologías o plataformas, como tal no incluyen el antígeno, pero contienen las instrucciones para que una vez que ingresan a nuestro organismo, las células sean capaces de leer estas instrucciones y ellas mismas puedan producir el antígeno, que para el caso del SARS-CoV-2 es la famosa proteína de la espiga o “spike protein”; a partir de aquí nuestras células producen copias de este antígeno (proteína viral) y son expulsadas al

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exterior de la célula para que nuestro sistema inmune reconozca a estos antígenos, generados al interior de la célula, y comience la tan esperada y anhelada respuesta inmune.

Y con esta explicación podré finalmente abordar la aportación que dos científicos y médicos alemanes, hijos de inmigrantes turcos, hicieron en materia de la primera vacuna aprobada en el mundo contra la COVID-19, vacuna que utiliza la tecnología de ARN mensajero (ARNm); el Dr. Ugur Sahin, junto con su esposa y colega Dra. Öezlem Türeci, a diferencia de lo que pudiésemos suponer, su área de especialización e interés primario no fue el de las vacunas contra enfermedades infecciosas como la COVID-19, sino el estudio del sistema inmune como el aliado clave que permitiría hacerle frente al cáncer, estudiando y comprendiendo la composición genética de cada tumor, buscando así desarrollar un variado arsenal de herramientas de inmunoterapia contra el cáncer; fue así como en el año de 2008 fundaron BioNTech. El desarrollo incluía al ARNm, que es capaz de enviar instrucciones genéticas a nuestras células para que nuestro sistema inmune logre reconocer a estas células generadoras de cáncer como si fueran un virus que ingresa a nuestro cuerpo, de tal manera que el sistema inmune las pueda eliminar. Por lo tanto, con este método desarrollaron la vacuna contra COVID-19.

Funcionamiento de la Vacuna de ARNm: 1. Se toma parte del código genético del virus, en este caso el ARN del tipo mensajero, que es quien le provee a la célula de instrucciones.

2. Se recubre este material genético con un lípido (ALC-3015, ALC-0159, DPSC y Colesterol) para que esto faculte el ingreso a la célula.

3. Se inyecta, permitiendo el ingreso de la vacuna a las células, dando la instrucción de producir la proteína de la espícula.

4. La proteína viral producida sale de la célula y se activa la respuesta inmune, mediada principalmente por los linfocitos B y T. Y es así como la ciencia del desarrollo e investigación de medicamentos en este siglo XXI sin duda nos ha permitido no solo maravillarnos con sus capacidades e innovaciones, sino también nos ha legitimado el beneficiarnos con sus bondades, que no hacen distinción entre razas, edades, estatus o geografías. Hoy las vacunas nos siguen mostrando el valor que tienen en la humanidad, valor que va más allá del “efecto protector”, valor que se traduce en esperanza, valor que nos brinda la posibilidad de mantenernos sanos y nos regresa la confianza a la vida. Salgamos a vacunarnos.

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EL PRIMER TEST RÁPIDO PARA CONTUSIONES CEREBRALES RECIBE APROBACIÓN DE LA FDA Dra. Carmen de la Rocha Doctorado en Ciencias en Biotecnología de Plantas, CINVESTAV-Irapuato –Maestría en Ciencias en Ingeniería Bioquímica, ITC –Licenciatura en Nutrición y Ciencia de los Alimentos, IBERO, León –Supervisor de Departamento de Desarrollo CidVID–Profesor de Asignatura B, CUCS UdeG. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores nivel I.

La farmacéutica Abbot recibió este año por parte de la agencia regulatoria americana, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés), el 510 (k), que es una presentación o notificación previa a la comercialización para demostrar que el dispositivo que se comercializará, en este caso el test de diagnóstico NYSE: ABT, es tan seguro y efectivo, en términos generales, que un dispositivo comercializado legalmente.

El NYSE: ABT utiliza una muestra de plasma (componente de la sangre) y en solo 15 minutos puede detectar la presencia de proteínas presentes en la sangre que se liberan después del daño cerebral; con un resultado negativo de esta prueba podría no ser necesario el uso de pruebas de imagen como la tomografía computarizada, mientras que la positiva deberá ser validada con el diagnóstico por imagen.

El uso de este dispositivo podrá ayudar a evitar complicaciones asociadas al daño cerebral, así como disminuir de manera significativa los costos asociados a las pruebas de imagen y el tiempo en el diagnóstico. Resulta evidente la necesidad de tal prueba puesto que cada año alrededor de 5 millones de personas acuden a alguna sala de emergencias a causa de una lesión cerebral traumática, tan solo en Estados Unidos.

En el 2021, Abbot se coloca en el número 277 como empresa con mejores condiciones para empleadas mujeres y en el número 41 en cuanto al valor en el mercado mundial.

Las acciones de este dispositivo se colocan en $122.55 dólares americanos al 3 de agosto de 2021, mientras que hace un año se ubicaban en $101.08

Referencias: 1. https://abbott.mediaroom.com/2021-01-11-Abbott-Receives-FDA-510-k-Clearance-for-the-First-RapidHandheld-Blood-Test-for-Concussions 2. https://www.forbes.com/companies/abbott-laboratories/?sh=7e11e5a96bc1

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LA UNIÓN EUROPEA APOYARÁ A BIOVERSYS CON 20 MILLONES DE EUROS PARA DESARROLLAR NUEVOS ANTIBIÓTICOS El Banco Europeo de Inversiones (BEI) y la empresa farmacéutica BioVersys AG, dedicada a desarrollar tratamientos para infecciones bacterianas multirresistentes, han anunciado la firma de una operación de deuda de riesgo con valor de 20 millones de euros. Esta financiación apoya el desarrollo e investigación por parte de la empresa de una variada gama de medicamentos que aborda la resistencia a los antimicrobianos (AMR). La AMR ha provocado que la mayoría de nuestras terapias antimicrobianas se vuelvan obsoletas, haciendo que la población quede expuesta a contraer algún tipo de infección. BioVersys creó una innovadora terapia antibiótica hospitalaria llamada BV100, la cual se enfoca en uno de los patógenos prioritarios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Acinetobacter baumannii, que tiene una tasa de mortalidad mayor al 50%. Actualmente BV100 se encuentra en fase l de ensayos clínicos.

La Comisaria Europea de Innovación, Investigación, Cultura, Educación y Juventud,

Mariya Gabriel, mencionó en un comunicado que la Unión Europea está a la vanguardia en la lucha contra la AMR, y que por ello se tomó la iniciativa de apoyar a BioVersys en sus esfuerzos hacia este proyecto. El CEO y fundador de esta farmacéutica dijo que se sienten afortunados por ser la primera empresa biotecnológica suiza que recibe este tipo de fondos que les permitirá impulsar programas de desarrollo clínico de este proyecto (farmaindustrial, 2021).

BioVersys recibirá el préstamo del BEI en tres oportunidades. La ejecución del contrato está respaldada por el Mecanismo de Financiación de Enfermedades Infecciosas (IDFF), el cual es un ejemplo de colaboración exitosa entre la Comisión Europea y el BEI ante una crisis sanitaria. Por medio de este mecanismo, el Banco Europeo ha apoyado a empresas europeas mediante un préstamo total de más de 400 millones de euros para el desarrollo de curas, vacunas y diagnósticos para diversas enfermedades infecciosas, entre las que se encuentra el coronavirus.

M. Jennefer Iveth Mercado Cerda Licenciada y Maestra en Salud Pública por la Universidad de Guadalajara y la Universidad Contemporánea de las Américas, respectivamente; actualmente ejerce como investigadora en el Departamento de Desarrollo en CidVID, Investigación Biomédica.

BioVersys está desarrollando nuevos medicamentos para desarmar bacterias como el Staphylococcus aureus y las infecciones por toxinas bacterianas que causan daños graves en la piel y que pueden extenderse a los músculos, los pulmones y otras partes del cuerpo.

Referencias: Farmaindustrial. (2021). BioVersys recibe 20 millones de euros de financiación de la UE para apoyar el desarrollo de nuevos antibióticos. https://www.farmaindustrial.com/noticias/bioversys-recibe-20-millones-de-euros-definanciacion-de-la-ue-para-apoyar-el-desarro-xs2EN BioVersys anuncia los primeros sujetos dosificados en el ensayo clínico de fase 1 de BV100 | Redes de tecnología [Internet]. [cited 2021 Aug 2]. Available from: http://www.news-courier.com/biopharma/product-news/ bioversys-announces-first-subjects-dosed-in-phase-1-clinical-trial-of-bv100-34296

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EDICIÓN DEL EPIGENOMA

Caminando hacia una medicina de precisión INTRODUCCIÓN

Dr. Mauricio Hidalgo Ortega Licenciado en Ciencias Biológicas por la Pontificia Universidad Católica de Chile. Doctor en Biología por la Universidad de Chile. Investigador independiente en Epigenética Biopsicosocial y Neuroepigenética.

La secuencia nucleotídica (las letras) del ADN corresponde a eso que llamamos “genoma” y no es más que un constructo, una abstracción genérica, una imagen unidimensional de un mundo mucho más complejo. El verdadero “genoma” corresponde a una arquitectura dinámica tridimensional, información que reside en estructuras con diferentes grados de complejidad, que resulta del remodelamiento constante de la estructura tridimensional de la cromatina. En esta constante remodelación participan variados mecanismos epigenéticos entre los que podemos destacar la metilación del ADN y las modificaciones postraduccionales de histonas.

Así, esta metamorfosis estructural está implicada dinámicamente en la regulación de todos los procesos fisiológicos de nuestras células, tejidos y órganos y, por ende, cuando existe desregulación de tales procesos se manifiestan alteraciones que repercuten en la aparición de diversas enfermedades, habitualmente de carácter crónico. Entre las modificaciones epigenéticas más estudiadas encontramos la metilación del ADN en sitios citosina - guanina (CpG), así como también en sitios citosina - no Guanina (no CpG). Por otro lado, las diversas modificaciones postraduccionales de las histonas permiten un amplio abanico de modificaciones epigenéticas que interactúan de manera sinérgica en el remodelamiento de la cromatina. En este escenario, las modificaciones epigenéticas, tanto del ADN como de las histonas, subyacen la arquitectura del genoma, que es un determinante clave de los patrones de transcripción de genes y funcionamiento del organismo como un todo, clave para el resultado final del desarrollo del organismo sea en la salud como en la enfermedad. Las características de las marcas epigenéticas y su reversibilidad hacen de estas candidatas para el desarrollo de una nueva farmacología que actúe directamente sobre los editores epigenéticos, permitiendo la expresión o inhibición selectiva de determinados genes implicados en el desarrollo normal o en diferentes enfermedades. Además, gracias al amplio uso de la secuenciación de nueva generación, al perfeccionamiento de las tecnologías en el seguimiento de los componentes epigenéticos en estados sanos y de enfermedad, y a la identificación de compuestos químicos y naturales con propiedades epigenéticas, se han acumulado una gran cantidad de información y, con ello, conocimiento sobre los mecanismos epigenéticos y su implicación en el desarrollo normal y patológico de las personas.

Todo lo anterior, abre las puertas a una medicina de precisión que, a su vez, se hace cargo no solo de las personas con su individualidad, sino también de ella en sus contextos ambientales (ambioma).

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EPIGENÉTICA Y DESARROLLO Durante la última década nuestra comprensión y conocimiento de los mecanismos epigenéticos implicados en la homeostasis y en el desarrollo de diferentes enfermedades ha aumentado considerablemente. Así, los mecanismos epigenéticos, que impactan en la remodelación de cromatina, han revelado la existencia de múltiples capas de información que regulan el estado homeostático de varios tipos de células en el organismo (linfocitos, polimorfonucleares, cardiomiocitos, neuronas, microglia, fibroblastos, etc.), mecanismos que cuando se desregulan dan como resultado la aparición enfermedades tales como cáncer, patologías cardíacas, diabetes y enfermedades neurodegenerativas, entre otras.1 Las marcas epigenéticas en su totalidad representan al epigenoma, caracterizado por una dinámica intrínseca, que evoluciona debido a múltiples estímulos tanto físicos como psicológicos.

Los responsables directos de la edición del epigenoma son una variedad de enzimas modificadoras del epigenoma. Así, la adición (escritura) y eliminación (borrado) de marcas epigenéticas durante el desarrollo establecen el epigenoma propio de cada linaje celular, e incluso de cada célula.2,3 Es importante destacar que los cambios epigenéticos del desarrollo dependen de marcas epigenéticas previas y de diversos estímulos que recibimos ya desde nuestro desarrollo embrionario y fetal. Nuestro epigenoma no queda fijo después del nacimiento, sufre cambios durante todo nuestro desarrollo (envejecimiento), estimulado principalmente por los entornos a los que nos vemos enfrentados día a día.

Es destacable el señalar la importancia de un gran número de biomoléculas endógenas, tales como hormonas, factores de crecimiento, citoquinas y neurotransmisores, que participan en la comunicación intercelular y con ello, la integración de las diferentes células, tejidos y órganos. Del mismo modo, diferentes agentes químicos proveniente del entorno (exógenos) pueden alterar el epigenoma de las células y provocar cambios en la fisiología y el comportamiento de diferentes tejidos y órganos.

Muchos de estas sustancias exógenas provienen de los alimentos que consumimos o de contaminantes presentes en los entornos en los que nos desenvolvemos.

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EDITORES EPIGENÉTICOS Los conocimientos actuales sugieren que la gran variedad de combinaciones de marcas epigenéticas regula la expresión de los genes, lo que explica la variabilidad de los fenotipos celulares. Las marcas epigenéticas pueden ser sinérgicas, antagónicas o mutuamente excluyentes. La metilación del ADN puede influir directamente en la de transcripción de los genes, al bloquear la unión de proteínas al ADN (principalmente en la región promotora de los genes).4 Esta metilación es catalizada por las ADN metiltransferasas (DNMTs), una familia de proteínas representada por DNMT y DNMT3A/B. La DNMT1 participa en la metilación de mantenimiento, mientras que la DNMT3A/B tiene actividades de metiltransferasa de novo. La DNMT3B es más abundante durante el desarrollo, mientras que la DNMT3A se expresa preferentemente en el cerebro adulto. Por otro lado, las enzimas TET están implicadas en la oxidación de metil-Citosina (5mC) a hidroximetil-Citosina (5hmC) y sus derivados.

Por otra parte, las modificaciones postraduccionales de las histonas y sus efectos sobre la expresión genética son aún más complejos. A modo de ejemplo, la acetilación de las histonas, al anular la carga positiva de las lisinas de la cola de la histona, suele favorecer la expresión de los genes, mientras que la falta de acetilación se relaciona con la represión génica. La acetilación de las histonas es catalizada por las histonas acetiltransferasas (HAT), mientras que la desacetilación la realizan las histonas desacetilasas (HDAC).

Otros “jugadores en este complejo partido” son los ARN no codificadores (ARNnc), los que proporcionan un mecanismo diferente de modificación epigenético. Se ha demostrado que estos ARNnc afectan la transcripción, habiéndose demostrado transferencia de ARNnc entre organismos tanto de la misma especie como entre especies diferentes. Un sorprendente ejemplo a considerar es la transferencia de miARNs (un tipo de ARNnc) desde la madre al recién nacido a través de la leche materna, afectando todo el desarrollo del lactante.5

ALIMENTOS MODIFICADORES DEL EPIGENOMA El uso de plantas en medicina tiene una historia honorable. Esto dio lugar al establecimiento de una relación muy cercana y productiva entre el ser humano y su entorno. Los primeros herbolarios datan de la época de los asirios, los babilonios y los fenicios, y constituyen una recopilación de los conocimientos de la época sobre las propiedades curativas de las plantas, iniciando la historia de la fitoterapia. Así, ya desde el año 3.000 a. C. hasta nuestros días, encontramos numerosas referencias y escritos, entre ellos el papiro de Ebers, que contienen muchas preparaciones medicamentosas a base de vegetales.6 Hoy reconocemos que muchos fitoquímicos presentes en las preparaciones ancestrales tienen gran impacto epigenético y que muchos fitoquímicos dietéticos usados desde tiempos remotos por diversas medicinas milenarias (ej., Ayurveda),7 han demostrado ser capaces de restaurar la expresión de múltiples genes supresores de tumores, regulando enzimas responsables de la metilación del ADN (DNMTs) y de enzimas modificadores de histonas. En este sentido, un ejemplo interesante de mencionar corresponde a los polifenoles presentes en los alimentos de origen

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vegetal. Estos compuestos han sido muy estudiados en lo que respecta a sus capacidades como agentes modificadores del epigenoma. En general, se consideran agentes anticancerígenos por activar la expresión de genes supresores de tumores, existiendo numerosos estudios sobre líneas celulares cancerosas que apoyan esta hipótesis.

A modo de ejemplo se puede citar la curcumina.8 Este polifenol componente de la Cúrcuma longa ha sido usado como colorante en diversos alimentos (ej., el curry).

Varios estudios han demostrado que la curcumina tiene actividad antiinfecciosa, antioxidante, antiinflamatoria, hepatoprotectora, trombosupresora, cardioprotectora, antiartrítica, quimioterapia preventiva y anticarcinogénica.

Puede suprimir las etapas de inicio y de progresión del cáncer. La actividad anticancerígena de la curcumina se debe a la regulación negativa de citocinas inflamatorias, factores de transcripción, proteínas quinasas, especies reactivas de oxígeno (ROS) y oncogenes.

Los mecanismos moleculares de actuación de la curcumina aun no están del todo esclarecidos, pero se ha demostrado que es capaz de modificar el epigenoma. De hecho, la curcumina interactúa covalentemente con el sitio catalítico de la enzima DNMT1, bloqueando su actividad.

De esta manera actúa como agente hipometilante del ADN.

FARMACOLOGÍA EPIGENÉTICA Las marcas epigenéticas tienen características que las hacen especialmente atractivas como blancos terapéuticos.

Pueden ser altamente específicas, incluso con respecto a la localización genómica, así como la selectividad espacio-temporal.9 Pueden inducirse mediante estímulos específicos, tales como intervenciones ambientales tanto farmacológicas como no farmacológicas.10,11 Entre la intervenciones no farmacológicas encontramos el enriquecimiento ambiental, la estimulación cognitiva, la actividad física y la dieta, las cuales parecen actuar, al menos en parte, a través de mecanismos epigenéticos.12,13

Los efectos epigenéticos producto de intervenciones ambientales incluyen modificaciones del ADN, de las histonas y de los ARNnc. Por otro lado, diversos estudios han evaluado el empleo de fármacos dirigidos a editores epigenéticos asociados con algunos tipos de cáncer y algunos trastornos neurológicos. Así, los editores epigenéticos representan objetivos farmacológicos de gran potencialidad. Los enfoques tradicionales de la manipulación farmacológica de estas dianas incluyen pequeñas moléculas que modulan las modificaciones de las histonas y del ADN, a menudo a través de enzimas clave que participan en la regulación molecular de las modificaciones epigenéticas.

Actualmente, hay varios fármacos epigenéticos que están disponibles comercialmente o se encuentran en fase de ensayos clínicos.14 Estos fármacos se dirigen a una serie de enzimas modificadoras del epigenoma, que incluyen enzimas modificadoras de histonas (como las HDAC), y ADN metiltransferasas (DNMTs).15 La explotación de estos fármacos para diversas patologías será fundamental para comprender los mecanismos y la aparición de varias enfermedades relacionadas, por ejemplo, con el envejecimiento. En la actualidad el principal desafío será probar estos medicamentos en modelos animales, dilucidar su función y papel de una manera específica de tejido, evitando efectos secundarios no deseados.

PERSPECTIVAS Desde el descubrimiento de los factores epigenéticos como impulsores de enfermedades se han desarrollado muchas herramientas y estrategias para estudiar los mecanismos que contribuyen a la aparición de la enfermedad.

Esto condujo a una aparentemente gran cantidad de herramientas útiles para el tratamiento de enfermedades epigenéticas. A modo de ejemplo, el descubrimiento de 5-azacitidina (5-aza-CR) y 5-aza-CdR como agentes de desmetilación del ADN parece prometedor en el tratamiento de varias formas de cánceres en el humano.16

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Actualmente, con el enorme desarrollo tecnológico, la ciencia biomédica del siglo XXI puede cartografiar las transformaciones epigenómicas hasta el nivel celular, así como las transiciones dinámicas que se producen a lo largo del desarrollo normal (envejecimiento) en estados sanos y enfermos. Estos avances podrían revelar una gran cantidad de objetivos terapéuticos para diferentes fármacos epigenéticos, que podrían aplicarse a una amplia gama de enfermedades.

El hecho de que varios fármacos epigenéticos hayan sido aprobados como primera línea de tratamiento para neoplasias hematológicas indica que estos fármacos tienen potencial de uso para la medicina de precisión (personalizada). Todo esto se ve fortalecido por el gran desarrollo tecnológico que permiten en la actualidad determinar los perfiles de metilación, las diferentes modificaciones de las histonas y la determinación de variados tipos de ARNnc en tejidos y células de una misma persona en muy poco tiempo, permitiendo la planificación de estudios longitudinales.17 Finalmente, señalar que en la actualidad existe activa investigación en la búsqueda y desarrollo de fármacos epigenéticos para tratar o combatir trastornos que son especialmente sensibles a los estímulos ambientales tales como las enfermedades neurodegenerativas (ej. la enfermedad de Alzheimer), trastornos metabólicos como la diabetes tipo II y el cáncer.18,19

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Global epigenomic reconfiguration during mammalian brain development.

Science 341:1237905 3 SHARMA A, KLEIN SS, BARBOZA L, LOHDI N, TOTH M. 2016. Principles governing DNA methylation during neuronal lineage and subtype specification. J. Neurosci. 36:1711–22 4 EHRLICH, M. (2009). DNA hypomethylation in cancer cells. Epigenomics 1, 239–259 5 KUPSCO, A., PRADA, D., VALVI, D. ET AL. (202). Human milk extracellular vesicle miRNA expression and associations with maternal characteristics in a population-based cohort from the Faroe Islands. Sci Rep 11, 5840.

6 El papiro Ebers fue encontrado en la necrópolis de Assasif situada frente a la ciudad de Luxor, y aproximadamente corresponde al año 1534 a. C. cuando Amenhotep I, de la dinastía XVIII, gobernaba el antiguo Egipto.

Algunos autores piensan que este papiro podría corresponder a un periodo más antiguo por el tipo de escritura que presenta. Actualmente se encuentra en la universidad de Leipzig, Alemania. Este papiro es uno de los múltiples papiros del antiguo Egipto que se refiere a temas médicos y es uno de los mejores conservados.

7 El gen SIRT1 codifica la proteína Sirtuina 1, conocida también como sirtuína-1 deacetilasa dependiente de NAD. 8 MUHAMMAD IMRAN QADIR ET AL. (2016). Curcumin: a Polyphenol with

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Molecular Targets for Cancer Control. Asian Pac J Cancer Prev, 17 (6), 27352739.

9 CAVALLI, G. AND HEARD, E. (2019) Advances in epigenetics link genetics to the environment and disease. Nature 571, 489–499 10 SZYF, M. (2015) Prospects for the development of epigenetic drugs for CNS conditions. Nat. Rev. Drug Discov. 14, 461–474 11 JONES, P.A. (2016) et al. Targeting the cancer epigenome for therapy.

Nat. Rev. Genet. 17, 630–641 12 NITHIANANTHARAJAH, J. AND HANNAN, A.J. (2006) Enriched environments, experience-dependent plasticity and disorders of the nervous system. Nat. Rev. Neurosci. 7, 697–709 13 IDERAABDULLAH, F.Y. AND ZEISEL, S.H. (2018) Dietary modulation of the epigenome. Physiol. Rev. 98, 667–695 14 HEERBOTH S, LAPINSKA K, SNYDER N ET AL (2014) Use of epigenetic drugs in disease: an overview. Genet Epigenet 6:9–19 15 ALTUCCI L, ROTS MG (2016) Epigenetic drugs: from chemistry via biology to medicine and back. Clin Epigenetics 8:56 16 JONES, PA; TAYLOR, S. (1980) Diferenciación celular, análogos de citidina y metilación del ADN. Cell 20, 85–93 17 ABDELFATAH E, ET. AL. (2016). Epigenetic therapy in gastrointestinal cancer: the right combination. Therap Adv Gastroenterol 9(4):560–79.

18 VERMA, M., AND KUMAR, V. (2018). Epigenetic drugs for cancer and precision medicine. Epigenetics of Aging and Longevity. Chapter 21:439-451.

19 CACABELOS R., AND TEIJIDO O. (2018). Epigenetic drug discovery for alzheimer’s disease. Epigenetics of Aging and Longevity. Chapter 22:453-495.

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MAYARO:

¿UNA AMENAZA VIRAL EMERGENTE? INTRODUCCIÓN La Organización Mundial de la Salud considera que varias enfermedades tropicales causadas por arbovirus están “desatendidas” y siguen siendo un desafío para la salud pública. Las infecciones por arbovirus se propagan a nivel mundial como resultado de la expansión de los mosquitos que, a su vez, esto es causado por el aumento del comercio y el cambio climático [1].

Dra. Yessica Llamas González Químico Farmacobiólogo de profesión, egresada de la Universidad de Guadalajara.

Completó sus estudios de posgrado en la Universidad de la República de Uruguay; actualmente es candidata a recibir el grado de Doctor en Ciencias Biológicas, con especialidad en Virología.

Participación en congresos internacionales en Panamá y Barcelona.

Los alfavirus son miembros de la familia Togaviridae que se transmiten principalmente por la picadura de artrópodos hematófagos. Clásicamente, los alfavirus se dividen en alfavirus del Nuevo Mundo y del Viejo Mundo según su abundancia geográfica histórica [2]. Los alfavirus del Nuevo Mundo causan enfermedades encefalíticas e incluyen los virus de la Encefalitis Equina Venezolana y Occidental (VEEV y WEEV) y el virus Mayaro (MYV). Las infecciones por alfavirus del Viejo Mundo, como el chikungunya (CHIKV) y el virus Ross River (RRV), resultan principalmente en una enfermedad reumática que causa un dolor debilitante en las articulaciones.

MAYV es un alfavirus artritógenico reemergente del Nuevo Mundo [3] (L-Smith, 2018). Este virus se aisló por primera vez de muestras de suero de trabajadores forestales en Trinidad en 1954 [4]. MAYV es un virus que puede infectar, replicarse y diseminarse tanto en hospedadores vertebrados como en invertebrados. En los seres humanos, el virus causa la fiebre de Mayaro, que se caracteriza por una artralgia de larga duración similar a la que ocurre en la fiebre del chikungunya.

La fiebre de Mayaro puede convertirse en un importante problema de salud pública, particularmente en las áreas rurales, con una prevalencia creciente en la región amazónica debido a cambios en los ecosistemas. MAYV ahora se está extendiendo rápidamente a otras regiones de América Latina. Es probable que la carga mundial de la fiebre de Mayaro todavía se subestime en gran medida debido a la falta de diagnósticos adecuados y precisos. Al mismo tiempo, el mosquito Aedes, que puede propagar MAYV y otros virus, está invadiendo nuevos hábitats y regiones a un ritmo alarmante.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS Filogenéticamente, MAYV está estrechamente relacionado con CHIKV y, como este último, causa una enfermedad debilitante, similar a la gripe en el hospedero infectado, que es indistinguible de la fiebre Chikungunya. Los síntomas principales incluyen escalofríos, fiebre, manifestaciones gastrointestinales, dolor ocular, mialgia y artralgia. En particular, la artralgia puede durar meses o años, lo que hace que la fiebre de Mayaro sea aún más debilitante que las infecciones por flavivirus, cuyos síntomas duran solo de una a tres semanas [5]. El mareo y la picazón son las otras manifestaciones clínicas de la enfermedad. Pueden producirse complicaciones graves debido a la infección por MAYV, entre las que se encuentran miocarditis, manifestaciones hemorrágicas y neurológicas. Como ocurre con otros arbovirus, no se dispone de un tratamiento específico para la infección por MAYV y solo se ofrece atención de apoyo a los pacientes, con el objetivo de tratar el dolor y la fiebre con analgésicos y/o antiinflamatorios no esteroideos (AINE) [6].

Figura 1. Diagrama que muestra la probable diseminación del MAYV en el ser humano. La transmisión del MAYV se produce tras su inoculación por un mosquito infectado (Haemagogus janthinomys, Aedes aegypti, etc.). A continuación, el virus se replica en la piel (más concretamente en el lugar de inoculación del virus por el vector competente) y se propaga a los tejidos diana (músculo, hígado, articulaciones, etc.) a través de los numerosos vasos sanguíneos, seguido del reclutamiento de células inflamatorias en estos tejidos.

ESTRUCTURA MOLECULAR MAYV tiene un genoma de RNA monocatenario de sentido positivo de 11.5 kb con dos marcos de lectura abiertos que codifican las proteínas no estructurales (nsP1, nsP2, nsP3 y nsP4), que están implicadas en la transcripción y replicación del RNA viral y en la estructura de proteínas (C,E3, E2, 6K y E1), algunas de las cuales forman parte de la partícula viral [7].

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MECANISMOS DE EVASIÓN VIRAL Los virus son patógenos intracelulares obligados que han desarrollado diferentes estrategias para replicarse en las células huésped, incluido el secuestro de la vía ubiquitina-proteasoma (UPS). La ubiquitinación consiste en la conjugación de moléulas de ubiquitina con un residuo de lisina en una proteína sustrato [8]. El UPS regula diferentes procesos celulares, como la degradación de proteínas, la reparación del DNA, el tráfico de receptores, la progresión del ciclo celular, la inmunidad y la autofagia [9,10]. No es sorprendente que diferentes virus como el virus de la hepatitis E (HEV), el rotavirus (RotV), el citomegalovirus humano (HCMV), el circovirus porcino tipo 2 (PCV2), el virus de la influenza A (IAV) y el virus respiratorio humano virus sincitial (HRSV) explotan el UPS para favorecer su replicación [11]. Además, varias líneas de evidencia indican que los alfavirus manipulan el UPS para promover su replicación. Se ha observado que las proteínas nsP2 del virus Sindbis de los alfavirus del Viejo Mundo (SINV) [12], el virus Selimki Forest (SFV) y CHIKV utilizan un mecanismo dependiente del proteasoma para provocar la degradación de Rpb1, una subunidad catalítica de la RNA polimeras II que induce la inhibición de la transcripción celular [13,14,15]. En estudios recientes se ha reportado que la proteína de la cápside de VEEV está ubiquitinada y que esta modificación es importante para su replicación. Sin embargo, aún no se ha explorado el papel del UPS en la replicación de MAYV. El objetivo de este estudio fue evaluar el papel del UPS en la replicación de MAYV con la implementación de moléculas inhibidoras como MG132 y Lactacistina, que podrían servir como futura terapia para el tratamiento de la fiebre Mayaro.

En este estudio se evaluó el efecto de los inhibidores del proteasoma sobre la replicación de MAYV. Se llevó a cabo una tinción por inmunofluorescencia de células HeLa infectadas con MAYV que fueron tratadas o no con los inhibidores del proteasoma usando anticuerpos anti-MAYV. Se observó una reducción significativa en el porcentaje de células positivas para MAYV después del tratamiento con los inhibidores del proteasoma como se muestra en la Figura 2. Estos datos indican que la inhibición del proteasoma reduce la carga de la progenie de MAYV.

Figura 2. Células HeLa tratadas o no con los inhibidores del proteasoma que se infectaron con MAYV. Las imágenes se obtuvieron con un microscopio confocal y se analizaron con el software ImageJ.

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CONCLUSIÓN Los virus emplean la maquinaria y los recursos de la célula huésped para facilitar su replicación. Las vías de degradación proteasomal desempeñan un papel fundamental en la regulación de múltiples funciones de proteínas y son esenciales para muchos procesos celulares, incluida la progresión del ciclo celular, la inmunidad y la autofagia. Por lo tanto, los virus han evolucionado para secuestrar la maquinaria proteasomal del huésped para mejorar su replicación.

MAYV es un alfavirus considerado como un patógeno emergente en América Latina que aún se desconocen los factores esenciales del huésped involucrados en su replicación. En este estudio se investigó el papel del UPS en la replicación de dicho virus desatendido. Los resultados indican que la inhibición del proteasoma reduce la producción de partículas virales infecciosas de MAYV. Los inhibidores del proteasoma MG132 y Lactacistina podrían ser un blanco farmacológico para controlar la infección por MAYV.

Referencias: 1. Weaver, S.C.; Reisen, W.K. Present and future arboviral threats. Antiviral Res. 2010, 85, 328–345.

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3. Jessica L. Smith, Christine L. Pugh, Emily D. Cisney, Sarah L. Keasey, Carolina Guevara, Julia S. Ampuero, Guillermo Comach, Doris Gomez, Margarita Ochoa-Diaz, Robert D. Hontz, Robert G. Ulrich. Human Antibody Responses to Emerging Mayaro Virus and Cocirculating Alphavirus Infections Examined by Using Structural Proteins from Nine New and Old World Lineages. Clinical Science and Epidemiology. 2018. 3, 1-14.

4. Anderson C.R., Downs W.G., Wattley G.H., Ahin N.W., Reese A.A. Mayaro virus: a new human disease agent. II. Isolation from blood of patients in Trinidad, B.W.I. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1957;6:1012–1016. doi: 10.4269/ajtmh. 1957.6.1012.

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8. Clague M.J., Urbé S. Ubiquitin: Same molecule, different degradation pathways. Cell. 2010;143:682–685. doi: 10.1016/j. cell.2010.11.012.

9. Swatek K.N., Komander D. Ubiquitin modifications. Cell Res. 2016;26:399–422. doi: 10.1038/cr.2016.39 10. Viswanathan K., Früh K., DeFilippis V. Viral hijacking of the host ubiquitin system to evade interferon responses. Curr. Opin.

Microbiol. 2010;13:517–523. doi: 10.1016/j.mib.2010.05.012.

11. Barrado-Gil L., Galindo I., Martínez-Alonso D., Viedma S., Alonso C. The ubiquitin-proteasome system is required for African swine fever replication. PLoS ONE. 2017;12:e0189741. doi: 10.1371/journal.pone.0189741.

12. Akhrymuk I., Kulemzin S.V., Frolova E.I. Evasion of the Innate Immune Response: the Old World Alphavirus nsP2 Protein Induces Rapid Degradation of Rpb1, a Catalytic Subunit of RNA Polymerase II. J. Virol. 2012;86:7180–7191. doi: 10.1128/JVI.00541-12.

13. Cheng S., Yan W., Gu W., He Q. The ubiquitin-proteasome system is required for the early stages of porcine circovirus type 2 replication. Virology. 2014;456–457:198–204. doi: 10.1016/j.virol.2014.03.028.

14. Widjaja I., de Vries E., Tscherne D.M., Garcia-Sastre A., Rottier P.J.M., de Haan C.A.M. Inhibition of the Ubiquitin-Proteasome System Affects Influenza A Virus Infection at a Postfusion Step. J. Virol. 2010;84:9625–9631. doi: 10.1128/JVI.01048-10.

15 .Lupfer C., Pastey M.K. Decreased replication of human respiratory syncytial virus treated with the proteasome inhibitor MG132. Virus Res. 2010;149:36–41. doi: 10.1016/j.virusres.2009.12.010.

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LA RELACIÓN ENTRE LOS FITOCANNABINOIDES Y LOS RECEPTORES CANNABINOIDES EN EL SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO (SCE) PROMOCIÓN Y FOMENTO A LA EDUCACIÓN, INVESTIGACIÓN Y DIVULGACIÓN DE LOS USOS MÉDICOS DEL CANNABIS

Dr. Raúl Porras

Pro Secretario Consejo Mexicano de Cannabis y Cáñamo.

Médico Cirujano, doctorante en Ciencias Biomédicas en el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) Certificado en medicina Cannábica; aplica su conocimiento asesorando a pacientes bajo tratamiento cannábico. Miembro de la Asociación Internacional de Medicina Cannabinoide (IACM).

Fundador y presidente de Cannapeutas A.C. Servicio social:

Izaizel Libertad Cruz y Alejandra Nayeli De Olarte Biólogas Cannapeutas A.C.

EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE O SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO (SCE) SE DEFINE COMO UN COMPLEJO SISTEMA ENDÓGENO DE SEÑALIZACIÓN QUE ESTÁ AMPLIAMENTE DISTRIBUIDO EN EL ORGANISMO DE LOS MAMÍFEROS E INTERVIENE EN MÚLTIPLES VÍAS METABÓLICAS REGULANDO DE FORMA VERSÁTIL LA FISIOLOGÍA CELULAR. EL ∆9-THC (O DRONABINOL) SE ACOPLA A RECEPTORES CANNABINOIDES, EL CB1 Y EL CB2, LOCALIZADOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (CEREBRO Y MÉDULA ESPINAL), ASÍ COMO EN MUCHOS TEJIDOS Y ÓRGANOS PERIFÉRICOS.

¿EN QUÉ CONSISTE EL SEC? El SCE está constituido por dos receptores pertenecientes a la familia de los receptores acoplados a proteínas G (G protein-coupled receptors, GPCRs) denominados CB1 y CB2, por una serie de ligandos endógenos o endocannabinoides, siendo los más importantes la anandamida o N-araquidonoiletanolamina (AEA) y el 2 araquidonoilglicerol (2-AG), y por dos enzimas principales responsables de la degradación de estos, la hidrolasa de amidas de ácidos grasos (fatty acid amide hydrolase, FAAH) y la lipasa de monoacilglicéridos (monoacylglycerol lipase, MAGL), respectivamente. Expresados ampliamente en el cerebro y la periferia como podemos observar en la Tabla 1, donde actúan para mantener el equilibrio en varios procesos homeostáticos (Millán-Guerrero e Isais-Millán., 2019).

¿CÓMO FUNCIONA EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE HUMANO? El ∆9-tetrahidrocannabinol (THC) es el compuesto activo de la Cannabis. Así mismo, la acción agonista significa que los receptores se activan, en contraste con la antagonista, que es cuando se produce el bloqueo de los efectos de los mismos (Grotenhermen, 2006).

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RECEPTORES CANNABINOIDES El sistema cannabinoide está compuesto por receptores cannabinoides y endocannabinoides. Los primeros son proteínas de membrana celular capaces de transmitir una señal al interior de la célula; también actúa la cerradura de los endocannabinoides y los ligandos endógenos de naturaleza lipídica, los cuales son producidos por células corporales, que a su vez actúan como una llave perfecta que se une a los receptores. Dicho sistema se implica en una importante variedad de procesos fisiológicos, como la modulación de la liberación de neurotransmisores, la regulación de la percepción del dolor y las funciones cardiovasculares, gastrointestinales y hepáticas (Grotenhermen, 2006).

El sistema endocannabinoide (SCE) se ve afectado por la ingesta de fitocannabinoides, los cuales actúan como si quisieran encajar en la cerradura de los receptores, produciendo un efecto diferente al de la llave representada por los endocannabinoides producidos por el cuerpo. Los principales receptores son el CB1 y el CB2. Y el receptor huérfano GPR55 puede considerarse como el tercer receptor con actividad cannabinoide.

CB1 Son receptores metabotrópicos que se encuentran con mayor abundancia en el cerebro, mayormente en el hipocampo, los ganglios basales, el córtex y el cerebelo.

Se expresan menos en las amígdalas, el hipotálamo, el núcleo accumbens, el tálamo, la materia gris peripeduncular y la médula espinal, así como también en otras zonas del cerebro como el telencéfalo y el diencéfalo (Fig. 1). Asimismo, estos receptores también se expresan en varios órganos periféricos, por lo tanto, están presentes en los adipocitos, el hígado, los pulmones, la musculatura lisa, el tracto gastrointestinal, las células pancreáticas ß, el endotelio vascular, los órganos reproductivos, el sistema inmunológico, los nervios periféricos sensoriales y en los nervios simpáticos (Grotenhermen, 2006).

CB2 La distribución de los receptores CB2 está restringida a la periferia, en las células del sistema inmunitario como los macrófagos, neutrocilos, monocitos, linfocitos B, linfocitos T y células microgliales. El CB2 se encuentra en las fibras nerviosas de la piel y en los queratinocitos, en las células óseas como los osteoblastos, los osteocitos y los osteoclastos, en las células hepáticas y en las secretoras de somatostatina del páncreas. También está presente en el sistema nervioso central (CNS), en los astrocitos, en las células microgliales y en las neuronas del tallo cerebral (Fundación CANNA, s.f.) (Fig. 1). Recientes estudios sugieren que el CB2 media en los comportamientos emocionales, tales como la esquizofrenia, la ansiedad, la depresión, la memoria y la nocicepción, soportando la presencia de receptores CB-2 neuronales o la implicación de células gliales en los comportamientos emocionales.

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ENDOCANNABINOIDES Los endocannabinoides son ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga derivados de los fosfolípidos de membrana, específicamente del ácido araquidónico. Los principales son la anandamida (AEA) y el 2-araquinodilglicerol (2-AG). El primero, una vez sintetizado en la membrana celular de la célula estimulada, se libera hacia la hendidura sináptica donde se une a los receptores cannabinoides. Posteriormente, la anandamida se transporta de la hendidura sináptica al interior de la célula mediante difusión pasiva o mediante un transportador selectivo que puede inhibirse de forma selectiva gracias a varios compuestos (Fig. 1).

Actualmente, la anandamida se traspasa de forma pasiva a través de la membrana y se almacena en el citoplasma gracias a la Proteína ligante de ácidos grasos (FABP) y se transporta a la mitocondria, donde se encuentra la enzima que cataliza: la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH). (Fundación CANNA, s.f.).

Asimismo, el endocannabinoide más abundante en el cerebro es el 2-AG, el cual se encuentra en niveles altos con concentración de casi 200 veces superior que la anandamida. Este ácido se genera a partir de fosfolípidos de membrana plasmática. La recaptación de 2-AG se da mediante mecanismos similares a los utilizados para la anandamida. La degradación del 2-AG se debe a la acción del monoacilglicerol lipasa (MAGL).

Figura 1. Representación del Sistema Cannabinoide Endógeno (SCE)

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Otros cannabinoides endógenos son el éter 2-araquidonilglicerol, también llamado éter de noladino, la virodamina, que se ha propuesto como un antagonista endógeno del receptor CB-1 y la N-araquidonoildopamina (NADA), un agonista vaniloide con afinidad CB-1.

Otros con acciones cannabinomiméticas, pero sin afinidad por los receptores cannabinoides, son la oleiletanolamida (OEA) y la palmitoiletanolamina (PEA). La OEA a grandes concentraciones puede reducir la ingesta de alimento a través de un mecanismo periférico. La PEA ejerce acciones antiinflamatorias bloqueadas por antagonistas CB-2, tiene propiedades antiepilépticas e inhibe la motilidad intestinal (Fundación CANNA, s.f.).

Tabla 1. Localización y función de los receptores cannabinoides (Millán-Guerrero e Isais-Millán, 2019).

Cannabinoide

Receptor

Localización

Enfermedad

SEC

CB1, TRPV 1

Cerebro y terminales nerviosas

Dolor y migraña

Inhibe la liberación de glutamato, reduce el calcio intracelular, promueve vasodilatación y función sistólica conservada. Estimula la producción de capsaina.

Cannabidiol

CB1, CB2, GPR55, FAAH

Cerebro y tallo cerebral

Epilepsia

Receptor de 5-HT1A y receptor de glicina a3 y a1, así como de calcio intracelular

CB1

Cerebro Tracto Gastrointestinal

Traumatismo craneoencefálico grave y efermedad vascular cerebral.

Trastornos digestivos

Inhibe la liberación de glutamato.

Activa músculo liso y secreción de líquidos digestivos.

CB1 Y CB2

Hígado y páncreas

Obesidad mórbida y diabetes.

Cáncer

Resistencia a la insulina.

Retarda proceso de poliferción celular y angiogénesis

AEA disminuye y 2-AG aumenta

Eje hipotalámico pituitario

Respuesta inmediata al estrés

Plasticidad sináptica y memoria

CB1 Y CB2

Inhibe la microglía

Enfermedad de Alzheimer

Neuroprotección a través del factor neurotrófico

CB1, CB2, AEA, 2AG

Ganglios basales

Enfermedad de Parkinson

Modula la señalización de la dopamina

CB1, CB2, FAAH

Corteza / hipocampo

Enfermedad de Huntington

Disminución de la función del receptor ECS

CB1 Y CB2

Médula espinal y tallo cerebral

Esclerosis múltiple

Espasticidad y dolor

THC

THC Y CBD

Efecto

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FITOCANNABINOIDES Los fitocannabinoides son los cannabinoides más abundantes de la Cannabis, la cual los produce en diferentes proporciones, pero el compuesto cannabinoide por excelencia es el delta 9 tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), que se une a los receptores CB1 y CB2 como un agonista parcial débil; se cree que la unión de CB1 es principalmente responsable de los efectos intoxicantes y psicotrópicos de la planta del cannabis. El cannabidiol tiene poca afinidad por los receptores CB1 o CB2, inhibe la unión del tetrahidrocannabinol a CB1, puede potenciar o inhibir una variedad de efectos finales sobre las células, desde la modulación de los niveles de calcio intracelular hasta la capacidad de ejercer propiedades antioxidantes; se ha demostrado que su activación reduce la liberación de citocinas proinflamatorias, lo que sugiere su papel en la modulación de la inflamación y respuestas nociceptivas a infección y lesión. A diferencia del tetrahidrocannabinol, el cannabidiol no induce un efecto intoxicante o psicotrópico en el paciente o usuario (MillánGuerrero e Isais-Millán., 2019).

IMPLICACIONES EN EL SEC Algunos fitocannabinoides y muchos cannabinoides sintéticos dan lugar, en el laboratorio, a efectos similares al de los endocannabinoides. Es posible que el uso persistente del Cannabis resulte en déficits neurocognitivos duraderos y afecte la estructura y función del cerebro. Estas alteraciones neurofisiológicas deben considerarse tanto en investigación como en aplicaciones clínicas. Hay estudios que muestran una relación directa entre el riesgo de esquizofrenia y el consumo de Cannabis (Millán-Guerrero e Isais-Millán., 2019).

Figura 2. Estructura orgánica de Tetrahidrocannabinol (THC)

Figura 3. Estructura orgánica de Cannabidiol (CBD)

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Figura 4. Estructura orgánica de Anandamida

Figura 5. Estructura orgánica de 2-Araquidonilglicerol (2-AG)

Figura 6. Estructura de los receptores CB1 y CB2 (Researchgate, 2014)

Referencias: 1. Millán-Guerrero e Isais-Millán. (2019). Cannabis y los sistemas exocannabinoide y endocannabinoide. Su uso y controversias. Gaceta Médica de México: 155. Recuperado de: www.gacetamedicademexico.com 2. Grotenhermen, F. (2006). Los cannabinoides y el sistema endocannabinoide. International Association for Cannabis as Medicine.;1(1):10-14 3. Fundación CANNA. (s.f.). Sistema endocannabinoide. Recuperado de: www.fundacion-canna.es/sistemaendocannabinoide 4. Pazos, M.R. y Grandes, P. (2017). Cannabinoides y sistema endocannabinoide. Ramos, J. Efectos terapéuticos de los cannabinoides. (7-21). Madrid: Instituto universitario de investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid.

5. Ortega-Gutierrez, S. y López Rodríguez, M. L (2017). Aplicaciones terapéuticas de los fármacos activos sobre el sistema endocannabinoide: pasado, presente y futuro. Ramos, J. Efectos terapéuticos de los cannabinoides. (4150). Madrid: Instituto universitario de investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid.

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Historia clínica electrónica y avances en los sistemas para el monitoreo remoto El año 2020 nos ha planteado un desafío importante en cuanto a cómo seguir monitoreando los ensayos clínicos sin poder concurrir a los centros de investigación por parte del personal de las CROs y/o de los patrocinadores. A pesar de disponer de historia clínica electrónica como recurso en los centros (existente desde hace ya varios años), era necesario encontrar una manera de integrarla a sistemas de monitoreo que permitan hacer seguimiento de las actividades de los estudios clínicos a distancia.

Ileana Guerschman Médica graduada por la Universidad de Buenos Aires.

20 años de experiencia en investigación clínica en diversos puestos (monitora, gerente clínica, gerente de proyectos, entrenadora de sistemas, etc.); ha trabajado en tres de las CROs globales más importantes. Actualmente ocupa el cargo de Directora de Proyectos en Labcorp by Covance.

La historia clínica electrónica permite almacenar y organizar los registros médicos de los pacientes (sean participantes de investigaciones o no) en formato digital, con lo cual se pueden compartir fácilmente entre los centros y los CRAs (monitores) a través de claves y diversos niveles de seguridad. Sin embargo, hay documentos en los ensayos clínicos que se siguen utilizando en su mayoría en formato papel, por ejemplo, el consentimiento informado, diversos cuestionarios de calidad de vida, registros de logística de medicación, etc. Si bien, se vienen desarrollando en los últimos años en forma digital, aún no están ampliamente implementados. Aunque nos hemos encontrado con un escenario de pandemia que no permitía el traslado de los CRAs hacia los centros médicos, aun así las CROs teníamos la obligación de continuar velando por el cuidado y la seguridad de los datos de nuestros participantes de los estudios clínicos que debían seguir su curso ininterrumpidamente. ¿Cómo nos aseguraríamos de que el proceso de consentimiento informado fuera debidamente registrado por el personal médico? ¿Cómo garantizaríamos que los documentos regulatorios que hacen parte de la rutina estuvieran bien organizados en los hospitales? ¿Cómo cumpliríamos con la revisión de las planillas de contabilidad de medicación? Todas estas preguntas y varias más son las que me he planteado a comienzos del año pasado, como directora de proyectos de investigación clínica. Es así como fui centrando mi atención en el uso de los sistemas de repositorio electrónicos, mediante los cuales el personal de los centros puede, por ejemplo, subir copias certificadas de sus documentos y compartirlas con sus CRAs. Esta actividad conlleva más complejidad que la simple “digitalización de papeles y envío por correo electrónico”, ya que garantiza mantener la confidencialidad necesaria a través de certificaciones y validaciones homologadas por organismos internacionales de protección de datos y, además, es de gran utilidad.

Hay diversos ejemplos de dichas técnicas que se vienen utilizando; se dividen en aplicaciones para la comunicación, tales como las populares Dropbox, Google Drive, OneDrive, Whatsapp, Microsoft Teams, Skype, Zoom, etc., que se han utilizado no solo como herramienta de intercambio entre el CRA y el coordinador de estudios mediante fotos y teleconferencias, sino también para poder mostrarle al monitor los documentos fuentes y que este pueda así realizar la verificación de la información en tiempo real, tal como sucede en una visita de monitoreo presencial. Por otro lado, se desarrollaron estructuras más complejas en la nube (repositorios) que involucran metodologías que integran las firmas de los médicos en los formularios, para poder demostrar que el investigador principal tiene una correcta vigilancia, control y responsabilidad sobre las actividades en su sitio. Estas prácticas permiten reemplazar procesos manuales y así los centros pueden optimizar su funcionamiento, colaborando más fácilmente con los CRAs en sus funciones de monitoreo remoto, y a su vez generando mayor visibilidad de sus archivos para una mejor supervisión de actividades.

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Previo a la visita de monitoreo, es importante que el centro se registre en los sistemas y cargue toda la documentación que el CRA debe revisar, tal como consentimientos informados, registros médicos de hospitalizaciones o intervenciones médicas en otros hospitales, información relacionada a desvíos del protocolo, planillas de envío y contabilidad de medicación, de registros de temperatura, etc. Esta herramienta provee a los monitores un acceso directo y seguro a las carpetas de estudio desde cualquier lugar, y así estos pueden realizar la revisión y verificación de los datos fuente. Esto, al combinarse con la historia clínica electrónica, permite al CRA tener control total de las actividades de sus centros, facilitando una futura auditoría por parte de las CROs, los patrocinadores y/o entes regulatorios.

Los beneficios de utilizar estos sistemas son muchos: • Reemplazar las carpetas de papel y acceder a documentos originales fácilmente.

• Intercambiar anotaciones y mensajes con el personal del centro (colaboración en tiempo real).

• Descargar documentos regulatorios necesarios para el archivo maestro del ensayo clínico.

• Obtener visibilidad de vencimientos de documentos mediante informes y resúmenes dinámicos.

• Disminuir el tiempo de carga de datos.

• Etc. Todo esto tiene el fin de promover la disminución de potenciales riesgos de desvíos en procedimientos, la seguridad de los pacientes y la validación de los datos de los ensayos clínicos, premisas fundamentales de nuestras Buenas Prácticas Clínicas.

Cabe mencionar también que muchos centros requerirán un ajuste de su presupuesto teniendo en cuenta el tiempo que se le debe dedicar a esta actividad al menos hasta que la práctica esté rutinariamente contemplada e instalada en el personal.

La era digital llegó hace tiempo y para quedarse, y cada vez necesitaremos más de ella ante nuevos desafíos que nos hagan cambiar nuestro paradigma y metodología laboral para una rápida y correcta respuesta y adaptación a los requerimientos de la sociedad. Todo esto en un marco de cumplimiento riguroso y exhaustivo de los procedimientos en la investigación clínica.

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CUANDO YA LLEGASTE A TODOS LADOS, EL NUEVO DESTINO ES LA FORMA

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esde que el ser humano logró hallarle un uso mecánico a la rueda, el transporte se ha convertido en uno de los temas que más le ha obsesionado a nuestra especie para seguir innovando. Siglos enteros de mejorar las condiciones de caballos y carretas, hasta que con la Revolución Industrial el carbón facilitó el uso de ferrocarriles. Luego evolucionó al invento del automóvil, para pasar al uso de combustibles fósiles para mayor rendimiento. En el proceso se conquistó no solo el mar, sino sus profundidades, el cielo con los aviones y, por si fuera poco, el espacio. ¿Qué sigue ahora? ¿Los carros voladores de Volver al Futuro? Pues, aunque no parezca, el panorama es aún mejor que ese.

Lo primero que apremia en la actualidad en el rubro del transporte es el cuidado del medio ambiente, por lo que la electricidad es el nuevo gran protagonista. Motocicletas como las BMW CE 04 o la Harley-Davidson LiveWire ONE son el nuevo ideal ecológico, pero sin perder el estilo. El modelo de BMW pensado para movilidad urbana, alcanza los 120 km/h y su batería tendrá una autonomía para aproximadamente 130 km, además de tener una pantalla para GPS, mientras que la Harley-Davidson tendrá una autonomía de hasta 234 km y una batería que carga de 0 a 100 en solo 60 minutos.

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¿Qué hay del aire? Bueno, el ser humano sigue haciendo que volar tenga cada vez más opciones. Por un lado, el avión eléctrico Alice de Eviation Aircraft que, con capacidad para dos pilotos y nueve pasajeros, puede volar hasta 1,200 km a 440 km/h y a un costo mucho menor de lo que se invierte en un avión o jet privado común, lo que lo hará ideal para empresas… o millonarios. Por otro lado, una opción no eléctrica, pero que sí podría ser para uso particular, estará en el AirCar de la empresa eslovaca Klein Vision. Este auto cuenta con alas retráctiles que abren y cierran con solo un botón. Este primer prototipo ya voló 80 km en 35 minutos a una velocidad de 190 km/h, pero la marca ya está pensando en un segundo prototipo que podría alcanzar los 300 km/h.

Ahora quizá algunos se pregunten qué otras innovaciones hay aparte del tipo de combustible para transportarnos. Claramente la otra gran misión está en la eficiencia o la seguridad. El tren chino Maglev es quizá uno de los mejores ejemplos. Este es el vehículo terrestre más veloz en la actualidad; logrando alcanzar hasta 600 km/h, este tren vuela. No lo digo en sentido figurado, el tren vuela, bueno, flota. Su velocidad se logra en gran parte por su tecnología para levitar magnéticamente. Así es, por medio de imanes el tren se eleva y logra alcanzar velocidades para recorrer en 3 horas, lo que normalmente se hace en 5 horas y media.

Mauro Orozco Moreno Comunicólogo e historiador egresado de la Universidad de Guadalajara. Desde el 2019 se dedica al periodismo y creación de contenido acerca de videojuegos, tecnología y “geek culture” en internet. Fue cofundador de la página Operación Gamer y actualmente su contenido aparece en su página Totherland en Facebook Gaming.

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Por último, me gustaría hablar de un medio que se ha vuelto popular para moverse en la ciudad y en aras de cuidar el medio ambiente: las bicicletas. Y es que ya hay marcas desarrollando bicis eléctricas, como es el caso de la Hubless de Reevo. Esta bicicleta no tiene ni rayos, ni bujes. Tanto los amortiguadores como los frenos funcionarán de manera eléctrica, con sensores. Además, tendrá diversos accesorios como alarma, detector de huella dactilar para que el manubrio responda, GPS y luces.

Así la tecnología y el transporte siguen siendo uno mismo.

Cuando ya ni el cielo es un límite, lo que sigue es aspirar a movernos con calidad, con consciencia y sobretodo con audacia. Nada en las películas, libros o videojuegos es imposible; ciencia ficción y realidad viven en paralelo y se comparten ideas uno al otro. Algo que cabe destacar de todos estos vehículos futuristas, es que en la mayoría de los casos son, además, relativamente económicos. Digo relativamente porque quizá quienes escribimos en revistas nunca los vayamos a tener, pero en los próximos cinco años todos estos gadgets estarán circulando más de lo que podemos imaginar en nuestras calles o nuestros cielos.

En un parpadeo los paisajes urbanos serán como los de Futurama de Matt Groening.

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MÁS QUE Humberto Orígenes Romero Porras Egresado de la Licenciatura en Historia por la Universidad de Guadalajara. Ex atleta paralímpico (2006-2017).

Interesado en la relación entre la literatura y la historia. Apasionado de la literatura futbolística.

Partidario de las causas justas.

| RESEÑA

Rescatar la obra de Sturgeon resulta necesario en el contexto de auge de la ciencia ficción que estamos viviendo. Un autor que fue influyente en las obras de Bradbury y Assimov debe leerse con cuidado. Más que humano, escrito por Theodore Sturgeon en 1953, es la historia de seis niños marginados por una sociedad estadounidense de mitad del siglo pasado que es profundamente racista y poco atenta al cuidado de las infancias. Insinuar este marco sociohistórico es una de las principales virtudes de Sturgeon.

A lo largo de tres partes son descritas las personalidades de cada uno de los integrantes del Homo Gestalt, una entidad suprahumana que, sin embargo, carece de mayor explicación. Tal vez el punto débil de la obra es un planteamiento argumentativo que no ofrece razón alguna para que seis niños tengan habilidades sobrehumanas.

Leer a Sturgeon es leer una prosa poética, un conocimiento magistral de la psique humana y la intromisión de un narrador que se vuelve personaje en sí mismo, a veces en primera persona y otras tantas desde la omnipresencia del narrador heterodiegético.

Narrando incluso en tercera persona, el relato ofrece narradores distintos que exploran a personajes atormentados o incapaces de la empatía humana. Cabe destacar la dificultad de plantear en Solo a un personaje que actúa por instinto; Sturgeon es capaz de entrar y salir de él para mostrar la evolución de un idiota en un ingenioso organizador. Es loable el esfuerzo del autor en que su personaje aprenda a hablar.

Más que humano es una obra cuya lectura requiere la complicidad de un lector que se verá abrumado por las primeras diez páginas

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HUMANO de una novela que no volverá a soltar. Las constantes visitas al pensamiento de todos los personajes se vuelven una guía para comprender las motivaciones y las acciones de una novela en la que el tiempo carece de importancia. Ocho años pasan en unas cuantas líneas.

Así, es imperativo no pasar por alto una cuidadosa observación de las cualidades estilísticas de una obra poco leída. A Sturgeon le interesa que conozcamos la soledad de los inadaptados mediante la sensación de soledad misma que provoca la lectura de la obra. El manejo de los conceptos psicológicos destaca cuando Gerry, el más lúcido de los personajes, recurre al psiquiatra para aliviar su propia carga emocional. El Dr. Stern, el psiquiatra, después de accionar los “botones" adecuados se limita a ser como nosotros un testigo de la introspección a la que su paciente se somete.

Es aceptable incluso preguntarse si el creador de cómics Stan Lee no leyó a Sturgeon antes de crear a sus X-Men

en 1963. Una obra en la que jóvenes con poderes son admitidos en un orfanato resulta tremendamente familiar para cualquier lector de Marvel.

Temas como la Gestalt, la psiquiatría y el racismo, hacen de Más que humano una obra en la que se exploran las preocupaciones de Estados Unidos en 1950. Resulta edificante ver a una niña con poderes telequinéticos (Janie) intentando levantar la camioneta de un granjero de aquellos tiempos, pues la obra ofrece una visita al pasado que nos demuestra su propia perspectiva del futuro.

Sturgeon, más que ciencia ficción nos ofrece una profunda exploración de una sociedad y sus problemas y preocupaciones, el anhelo de la compañía en el contexto de la posguerra. Leerlo es clave para quien piense que este género literario agotó sus recursos narrativos y recurre forzosamente a fórmulas acartonadas.

RESEÑA |

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EL OFICIO DEL EREMITA Un sortilegio de invierno, miradas vagan a todos los misterios.

La muerte asombra en las alturas, como al pájaro que escucha en presencias blancas y ausencias negras,

Dra. Guadalupe Aguayo Aguilar (Guadalajara, Jalisco) Psicoanalista, ensayista y poeta.

Especialista en Cine Documental y Literatura Hispanoamericana.

Maestra en Historia y Crítica del Arte Contemporáneo. Ha colaborado en diversas revistas dirigidas a la Cultura, la Filosofía, el Psicoanálisis, la Poesía y el Arte, así como en los poemarios Horizonte Impar (2018); Hermetismo Cristalino I: Susurro de Cenizas (2021) y Hermetismo Cristalino II: Murmullo de sombras (2021), entre otros.

la conversación del vasto mundo.

Vivir en la respiración de un poema y su silencio, es habitar su deseo balbuceante.

Y mientras fenece el mundo envilecido, la poesía explora subterráneos.

En extraña familiaridad de lo soñado, el cuerpo de las palabras, su arcanidad, su erotismo, su llaga, sus signos y sonidos:

el pájaro ciego que le canta a las estrellas.

| ARTE Y LITERATURA

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