La colangitis biliar primaria (CBP), descrita por primera vez hace más de 500 años

Queridos lectores, con las líneas del presente artículo inauguramos la columna El maravilloso mundo del hepatocito para nuestra revista CLiR. Quiero compartir con ustedes el fascinante mundo del hígado; tan importante es, que hasta Pablo Neruda le ha hecho una Oda. Por cierto, el hepatocito es la célula del parénquima hepático que realiza la mayoría de las funciones del hígado. Estas líneas son un tributo a todo y a todos (mi familia, mis maestros, amigos, colegas, instituciones, pacientes, seguidores de IG), los que de una u otra forma han nutrido a lo largo de todos estos años la increíble aventura del “Desarrollo de los métodos de cuantificación de los metabolitos del estrés nitro-oxidativo en el diagnóstico de la encefalopatía hepática mínima” y con ello mi tesis doctoral.

Las grandes tragedias del hígado empiezan con situaciones inadvertidas. La otra noche, en una cena con mis amigas, planeamos ir a una subasta; debo admitir que me congratula asistir, tanto o más que aquel día de mi infancia en que mis padres me llevaron a Disney. Quizá la pandemia nos ha tenido un poco encerrados, pero siempre he pensado que todos necesitamos un poco de arte. Por un lado, extraño ese mágico enlace al interior de uno mismo que solo sucede en lugares como el Museo del Prado. Todas las artes te conectan con tu sentido más profundo, aunque estoy segura de que mis amigas se sienten más atraídas por el consciente insulto al hígado producto de las catas y el maridaje organizado por Ana, la experta en protocolo y administración del tiempo libre.

Volviendo al punto, tal vez lo que ocurre en una galería sea eso que alguna vez leí “el amor trasciende la persona física del ser amado y encuentra su significado más profundo en su propio espíritu, en su yo íntimo. Que esté o no presente, y aun siquiera que continúe viviendo deja de algún modo de ser importante”.

Pondré el ejemplo del retrato icónico de Lisa Gherardini, la enigmática Mona Lisa; ha soportado siglos de fascinación por artistas, académicos, médicos e incluso ladrones. Pero ¿Qué hay en el “backstage” de la Mona Lisa? Se sabe que durante el Renacimiento, en el siglo XVI “Un comerciante de seda en Florencia, Italia, Francesco del Giocondo, encargó a Leonardo da Vinci que produjera el retrato de su esposa siguiendo el nacimiento de su hijo, Andrea, en 1502”. En 1502 Lisa Gherardini tendría 24 años. Leonardo tardó más de 10 años en terminar su obra. La Mona Lisa fue llevada a Francia en 1516, adornando la corte del rey Francisco I, luego, estuvo en manos de Napoleón Bonaparte. Actualmente, La Gioconda se encuentra permanente en el Museo del Louvre, donde reposa desde 1797.

Mi encuentro con ella fue cautivador ¿Quién fue la modelo para inspirar a alguien así? ¿Qué pasó con ella? ¿Cuántos años vivió? Me intriga la causa de su ausencia de cejas ¿tenía madarosis universal? Se observa un nevo en el canto interno del ojo derecho y una lesión ulcerada en el tercio interno del borde libre palpebral inferior derecho, un xantelasma en el canto interno izquierdo y una pinguécula nasal en el ojo izquierdo. Además, se observa la ausencia de un reflejo pupilar. Un grupo de expertos se hicieron las mismas preguntas y notaron la presencia de posibles anomalías cutáneas que sugerían la presencia de un trastorno de lípidos, también señalan que la posible misteriosa sonrisa se deba a una parálisis de Bell. Su cuello abultado deja en evidencia la presencia de un hipotiroidismo clínico. La pintura sugiere una coloración amarillenta de la piel, así que la siguiente pregunta fue: dime misteriosa y bella Mona Lisa, ¿Por qué tienes ictericia?

Es una pintura de técnica peculiar y tonalidades memorables. Esa sonrisa misteriosa será el reflejo invertido en sfumato de Leonardo como sugiere la hipótesis del Dr. Digby Quested, o solo será una contractura muscular facial. En el hipotiroidismo la fisiopatología sugiere que pueda ser debido a la conversión hepática alterada de caroteno en vitamina A, lo que resulta en exceso de deposición de caroteno sérico en el estrato córneo.

En aquella época en Italia la gran mayoría de personas eran vegetarianas, su alimentación estaba basada en cereales, tubérculos y legumbres, y con poca carne, a diferencia de los patrones dietéticos del norte de Europa, donde la ganadería estaba más desarrollada. La comida del mar era poco común tierra adentro y la hambruna era habitual. La dieta era a menudo deficiente en yodo y, lo más importante, la alimentación y los hábitos promovieron el desarrollo de bocio. El negro velo que cuelga debajo de lo que parece ser una frente grande indica un retroceso de la línea de cabello, mismo que parece estar adelgazado. Una completa falta de cejas u otro pelo en toda la piel pálida apoya aún más este diagnóstico, y aparece cabello en cascada por el costado de carácter tosco muy burdo. Con solo mirar el cuello insinúa la posible presencia de un agrandamiento difuso como un bocio. El xantelasma ciertamente podría representar una secundaria hiperlipidemia. En el dorso de la mano derecha puede encontrarse un xantoma o un lipoma, lo que demuestra la presencia de un metabolismo sistemático dislipidémico, como se observa a menudo en etapas avanzadas de hipotiroidismo, y el tinte ictérico en concordancia con una franca cirrosis, tal vez producto de una colangitis biliar primaria (CBP). La colangitis biliar primaria y la hepatitis autoinmune son enfermedades autoinmunes comunes del hígado. Ambos tienen presentaciones clínicas típicas.

La Gioconda, Leonardo da Vinci, 1503-1506. Óleo sobre tabla • Renacimiento. 77 cm × 53 cm. Museo del Louvre, París, Francia.

La CBP es una enfermedad autoinmune modelo debido a su firma serológica característica, el anticuerpo antimitocondrial (AMA) y la enfermedad específica del conducto biliar. La CBP puede ser producto de predisposición genética y ambiental. Aunque la predisposición genética es clara, desde la Mona Lisa hasta nuestros días las principales asociaciones del complejo de histocompatibilidad son variadas. La CBP es una enfermedad colestásica crónica de predominio en mujeres. Es característica la inflamación de los conductos biliares de tamaño pequeño y mediano y puede progresar a cirrosis. La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos y se diagnostican por el hallazgo casual de una colestasis bioquímica anictérica con aumento de la fosfatasa alcalina. Tiene un origen

autoinmune en sujetos genéticamente susceptibles. Los anticuerpos antimitocondriales de tipo M2 y los anticuerpos antinucleares específicos (gp210 y Sp100) son propios de la enfermedad. La presencia de estos anticuerpos y una colestasis bioquímica son suficientes para el diagnóstico. La biopsia hepática no es necesaria para el diagnóstico, excepto cuando los AMA son negativos. Sin embargo, la biopsia permite determinar el estado de la enfermedad, así como también diferenciar la CBP de otras alteraciones colestásicas del hígado.

Histológicamente la enfermedad tiene los siguientes cuatro estados:

• Inflamación portal con o sin "lesión ductular florida". Esta última consiste en lesiones focales con intenso infiltrado inflamatorio linfocítico y mononuclear con necrosis alrededor de los ductos biliares. El infiltrado también puede tener macrófagos y polimorfonucleares y ocasionalmente granulomas epitelioides, • Hepatitis de interface con lesiones periportales de mayor tamaño, • Distorsión de la arquitectura hepática con numerosos septos fibrosos y • Cirrosis.

La biopsia hepática es considerada el gold estándar para la evaluación de la fibrosis hepática. Sin embargo, con más frecuencia se utilizan métodos no invasivos para evaluar la fibrosis hepática. Entre esos, la elastografía transitoria, la cual tiene sensibilidad y especificidad superiores al 90% para identificar la cirrosis, aunque tiene limitaciones en su exactitud cuando hay obesidad o ascitis. Otros métodos son el índice de relación de AST y plaquetas (APRI) y la escala de FIB-4, los cuales pueden ser fácilmente calculados y predicen estados avanzados de la enfermedad. El APRI está validado para determinar fibrosis en pacientes con CBP. Sin embargo, el fibrotest es una herramienta con mayor especificidad que puede ser alternativa a la biopsia hepática para determinar fibrosis hepática.

La CBP puede asociarse con diferentes entidades extra-hepáticas, muchas de ellas de origen autoinmune, las cuales se pueden encontrar en el 60% de los pacientes. Las entidades más frecuentes son el síndrome de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Raynaud, artritis reumatoide, psoriasis, crest, liquen plano, osteoporosis, hipotiroidismo, enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, neoplasia y cáncer de seno. El tratamiento de la CBP incluye los medicamentos dirigidos a la enfermedad misma y los que se utilizan para el tratamiento de los síntomas y las enfermedades asociadas.

Actualmente solo hay dos terapias aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) para la CBP, que son el ácido ursodesoxicólico (UDCA) y recientemente el ácido obeticólico (ABOTC). Estas terapias no curan la enfermedad y están dirigidas fundamentalmente a evitar el daño producido dentro del hígado por el exceso de ácidos biliares que no pueden excretarse, así como a la modulación de la inflamación dentro del hígado. Por otra parte, la fatiga es el principal síntoma de la CBP y está presente en el 80% de los pacientes.

A veces la única opción para los pacientes con cirrosis descompensada es el trasplante hepático. La sobrevida del trasplante es de 90 a 95% a un año y de 78% a cinco años. La enfermedad recurre en la tercera parte de los pacientes trasplantados, aunque rara vez necesitan ser retrasplantados. Post trasplante, los AMA pueden seguir siendo positivos y ello no representa una indicación de recurrencia de la enfermedad. Otras indicaciones de trasplante hepático son el hepatocarcinoma, el prurito intratable, la bilirrubina total de 6 mg% o más o una enfermedad hepática con una estadificación de MELD de 12 o más.

Leonardo da Vinci es célebre como pintor, escultor, músico, arquitecto, ingeniero, anatomista y el mejor clínico de todos los tiempos. Durante las últimas décadas, ha habido muchos cambios en el diagnóstico y tratamiento de la CBP. Todo parece indicar que fue descrita por primera vez hace más de 500 años, y quedó plasmado en la Mona Lisa; de unos 70 años en adelante ha estado en el foco de atención en la hepatología. Más pacientes suelen ser reconocidos con la enfermedad en etapa más temprana y muchos de estos responden bien a la terapia médica. Con respecto a Lisa Gherardini, la ingresaré a la clínica del hígado del Instituto de Salud Digestiva, tal vez un grupo de expertos me ayude a resolver este acertijo; con suerte logramos descifrar el secreto de su enigmática sonrisa. Una vez descifrado ese misterio quizá podamos contribuir a un tipo de enseñanza significativa en el gremio de la salud. Es preciso que desde el primer nivel de atención tengamos presentes los preludios del hígado enfermo, ya que estudiar la fibrosis de forma temprana, sobre todo en enfermedades autoinmunes, puede significar la punta del iceberg de una serie de comorbilidades. La correcta evaluación y el uso de pruebas no invasivas nos ayuda a estratificar riesgos y pronósticos de nuestros pacientes, así como diseñar estrategias de seguimiento que impactarán en el maravilloso mundo del hepatocito. Como diría el Dr. Bosques-Padilla “el secreto está en hacer la pregunta correcta, y tener las herramientas para contestarla ¡es la clave del éxito! A veces la motivación intrínseca es solo una mente asertiva y curiosa”.

Científica mexicana destacada por sus estudios en encefalopatía hepática mínima, estrés oxidativo, calidad de vida y cognición social. Médica de profesión, complementó sus estudios de posgrado en la Universidad de Texas A&M; actualmente es candidata a recibir el grado de doctor en medicina por la UANL.

Dr. Carlos Alejandro Cortez Hernández

Médico internista y gastroenterólogo. Cuenta con estudios en Hepatología, Hemodinamia e Hipertensión Portal en el Hospital Clinic y Provincial de Barcelona, España. Candidato a recibir el grado de Doctor en Medicina por la UANL.