Edición del epigenoma. Caminando hacia una medicina de precisión

La secuencia nucleotídica (las letras) del ADN corresponde a eso que llamamos “genoma” y no es más que un constructo, una abstracción genérica, una imagen unidimensional de un mundo mucho más complejo. El verdadero “genoma” corresponde a una arquitectura dinámica tridimensional, información que reside en estructuras con diferentes grados de complejidad, que resulta del remodelamiento constante de la estructura tridimensional de la cromatina. En esta constante remodelación participan variados mecanismos epigenéticos entre los que podemos destacar la metilación del ADN y las modificaciones postraduccionales de histonas. Así, esta metamorfosis estructural está implicada dinámicamente en la regulación de todos los procesos fisiológicos de nuestras células, tejidos y órganos y, por ende, cuando existe desregulación de tales procesos se manifiestan alteraciones que repercuten en la aparición de diversas enfermedades, habitualmente de carácter crónico. Entre las modificaciones epigenéticas más estudiadas encontramos la metilación del ADN en sitios citosina - guanina (CpG), así como también en sitios citosina - no Guanina (no CpG). Por otro lado, las diversas modificaciones postraduccionales de las histonas permiten un amplio abanico de modificaciones epigenéticas que interactúan de manera sinérgica en el remodelamiento de la cromatina. En este escenario, las modificaciones epigenéticas, tanto del ADN como de las histonas, subyacen la arquitectura del genoma, que es un determinante clave de los patrones de transcripción de genes y funcionamiento del organismo como un todo, clave para el resultado final del desarrollo del organismo sea en la salud como en la enfermedad. Las características de las marcas epigenéticas y su reversibilidad hacen de estas candidatas para el desarrollo de una nueva farmacología que actúe directamente sobre los editores epigenéticos, permitiendo la expresión o inhibición selectiva de determinados genes implicados en el desarrollo normal o en diferentes enfermedades. Además, gracias al amplio uso de la secuenciación de nueva generación, al perfeccionamiento de las tecnologías en el seguimiento de los componentes epigenéticos en estados sanos y de enfermedad, y a la identificación de compuestos químicos y naturales con propiedades epigenéticas, se han acumulado una gran cantidad de información y, con ello, conocimiento sobre los mecanismos epigenéticos y su implicación en el desarrollo normal y patológico de las personas. Todo lo anterior, abre las puertas a una medicina de precisión que, a su vez, se hace cargo no solo de las personas con su individualidad, sino también de ella en sus contextos ambientales (ambioma).

Durante la última década nuestra comprensión y conocimiento de los mecanismos epigenéticos implicados en la homeostasis y en el desarrollo de diferentes enfermedades ha aumentado considerablemente. Así, los mecanismos epigenéticos, que impactan en la remodelación de cromatina, han revelado la existencia de múltiples capas de información que regulan el estado homeostático de varios tipos de células en el organismo (linfocitos, polimorfonucleares, cardiomiocitos, neuronas, microglia, fibroblastos, etc.), mecanismos que cuando se desregulan dan como resultado la aparición enfermedades tales como cáncer, patologías cardíacas, diabetes y enfermedades neurodegenerativas, entre otras.1

Las marcas epigenéticas en su totalidad representan al epigenoma, caracterizado por una dinámica intrínseca, que evoluciona debido a múltiples estímulos tanto físicos como psicológicos. Los responsables directos de la edición del epigenoma son una variedad de enzimas modificadoras del epigenoma. Así, la adición (escritura) y eliminación (borrado) de marcas epigenéticas durante el desarrollo establecen el epigenoma propio de cada linaje celular, e incluso de cada célula.2,3 Es importante destacar que los cambios epigenéticos del desarrollo dependen de marcas epigenéticas previas y de diversos estímulos que recibimos ya desde nuestro desarrollo embrionario y fetal. Nuestro epigenoma no queda fijo después del nacimiento, sufre cambios durante todo nuestro desarrollo (envejecimiento), estimulado principalmente por los entornos a los que nos vemos enfrentados día a día. Es destacable el señalar la importancia de un gran número de biomoléculas endógenas, tales como hormonas, factores de crecimiento, citoquinas y neurotransmisores, que participan en la comunicación intercelular y con ello, la integración de las diferentes células, tejidos y órganos. Del mismo modo, diferentes agentes químicos proveniente del entorno (exógenos) pueden alterar el epigenoma de las células y provocar cambios en la fisiología y el comportamiento de diferentes tejidos y órganos. Muchos de estas sustancias exógenas provienen de los alimentos que consumimos o de contaminantes presentes en los entornos en los que nos desenvolvemos.

Los conocimientos actuales sugieren que la gran variedad de combinaciones de marcas epigenéticas regula la expresión de los genes, lo que explica la variabilidad de los fenotipos celulares. Las marcas epigenéticas pueden ser sinérgicas, antagónicas o mutuamente excluyentes. La metilación del ADN puede influir directamente en la de transcripción de los genes, al bloquear la unión de proteínas al ADN (principalmente en la región promotora de los genes).4 Esta metilación es catalizada por las ADN metiltransferasas (DNMTs), una familia de proteínas representada por DNMT y DNMT3A/B. La DNMT1 participa en la metilación de mantenimiento, mientras que la DNMT3A/B tiene actividades de metiltransferasa de novo. La DNMT3B es más abundante durante el desarrollo, mientras que la DNMT3A se expresa preferentemente en el cerebro adulto. Por otro lado, las enzimas TET están implicadas en la oxidación de metil-Citosina (5mC) a hidroximetil-Citosina (5hmC) y sus derivados. Por otra parte, las modificaciones postraduccionales de las histonas y sus efectos sobre la expresión genética son aún más complejos. A modo de ejemplo, la acetilación de las histonas, al anular la carga positiva de las lisinas de la cola de la histona, suele favorecer la expresión de los genes, mientras que la falta de acetilación se relaciona con la represión génica. La acetilación de las histonas es catalizada por las histonas acetiltransferasas (HAT), mientras que la desacetilación la realizan las histonas desacetilasas (HDAC).

Otros “jugadores en este complejo partido” son los ARN no codificadores (ARNnc), los que proporcionan un mecanismo diferente de modificación epigenético. Se ha demostrado que estos ARNnc afectan la transcripción, habiéndose demostrado transferencia de ARNnc entre organismos tanto de la misma especie como entre especies diferentes. Un sorprendente ejemplo a considerar es la transferencia de miARNs (un tipo de ARNnc) desde la madre al recién nacido a través de la leche materna, afectando todo el desarrollo del lactante.5

El uso de plantas en medicina tiene una historia honorable. Esto dio lugar al establecimiento de una relación muy cercana y productiva entre el ser humano y su entorno. Los primeros herbolarios datan de la época de los asirios, los babilonios y los fenicios, y constituyen una recopilación de los conocimientos de la época sobre las propiedades curativas de las plantas, iniciando la historia de la fitoterapia. Así, ya desde el año 3.000 a. C. hasta nuestros días, encontramos numerosas referencias y escritos, entre ellos el papiro de Ebers, que contienen muchas preparaciones medicamentosas a base de vegetales.6

Hoy reconocemos que muchos fitoquímicos presentes en las preparaciones ancestrales tienen gran impacto epigenético y que muchos fitoquímicos dietéticos usados desde tiempos remotos por diversas medicinas milenarias (ej., Ayurveda),7 han demostrado ser capaces de restaurar la expresión de múltiples genes supresores de tumores, regulando enzimas responsables de la metilación del ADN (DNMTs) y de enzimas modificadores de histonas. En este sentido, un ejemplo interesante de mencionar corresponde a los polifenoles presentes en los alimentos de origen

vegetal. Estos compuestos han sido muy estudiados en lo que respecta a sus capacidades como agentes modificadores del epigenoma. En general, se consideran agentes anticancerígenos por activar la expresión de genes supresores de tumores, existiendo numerosos estudios sobre líneas celulares cancerosas que apoyan esta hipótesis.

A modo de ejemplo se puede citar la curcumina.8 Este polifenol componente de la Cúrcuma longa ha sido usado como colorante en diversos alimentos (ej., el curry). Varios estudios han demostrado que la curcumina tiene actividad antiinfecciosa, antioxidante, antiinflamatoria, hepatoprotectora, trombosupresora, cardioprotectora, antiartrítica, quimioterapia preventiva y anticarcinogénica. Puede suprimir las etapas de inicio y de progresión del cáncer. La actividad anticancerígena de la curcumina se debe a la regulación negativa de citocinas inflamatorias, factores de transcripción, proteínas quinasas, especies reactivas de oxígeno (ROS) y oncogenes.

Los mecanismos moleculares de actuación de la curcumina aun no están del todo esclarecidos, pero se ha demostrado que es capaz de modificar el epigenoma. De hecho, la curcumina interactúa covalentemente con el sitio catalítico de la enzima DNMT1, bloqueando su actividad. De esta manera actúa como agente hipometilante del ADN.

Las marcas epigenéticas tienen características que las hacen especialmente atractivas como blancos terapéuticos. Pueden ser altamente específicas, incluso con respecto a la localización genómica, así como la selectividad espacio-temporal.9 Pueden inducirse mediante estímulos específicos, tales como intervenciones ambientales tanto farmacológicas como no farmacológicas.10,11 Entre la intervenciones no farmacológicas encontramos el enriquecimiento ambiental, la estimulación cognitiva, la actividad física y la dieta, las cuales parecen actuar, al menos en parte, a través de mecanismos epigenéticos.12,13 Los efectos epigenéticos producto de intervenciones ambientales incluyen modificaciones del ADN, de las histonas y de los ARNnc.

Por otro lado, diversos estudios han evaluado el empleo de fármacos dirigidos a editores epigenéticos asociados con algunos tipos de cáncer y algunos trastornos neurológicos. Así, los editores epigenéticos representan objetivos farmacológicos de gran potencialidad. Los enfoques tradicionales de la manipulación farmacológica de estas dianas incluyen pequeñas moléculas que modulan las modificaciones de las histonas y del ADN, a menudo a través de enzimas clave que participan en la regulación molecular de las modificaciones epigenéticas. Actualmente, hay varios fármacos epigenéticos que están disponibles comercialmente o se encuentran en fase de ensayos clínicos.14 Estos fármacos se dirigen a una serie de enzimas modificadoras del epigenoma, que incluyen enzimas modificadoras de histonas (como las HDAC), y ADN metiltransferasas (DNMTs).15 La explotación de estos fármacos para diversas patologías será fundamental para comprender los mecanismos y la aparición de varias enfermedades relacionadas, por ejemplo, con el envejecimiento. En la actualidad el principal desafío será probar estos medicamentos en modelos animales, dilucidar su función y papel de una manera específica de tejido, evitando efectos secundarios no deseados.

Desde el descubrimiento de los factores epigenéticos como impulsores de enfermedades se han desarrollado muchas herramientas y estrategias para estudiar los mecanismos que contribuyen a la aparición de la enfermedad. Esto condujo a una aparentemente gran cantidad de herramientas útiles para el tratamiento de enfermedades epigenéticas. A modo de ejemplo, el descubrimiento de 5-azacitidina (5-aza-CR) y 5-aza-CdR como agentes de desmetilación del ADN parece prometedor en el tratamiento de varias formas de cánceres en el humano.16

Actualmente, con el enorme desarrollo tecnológico, la ciencia biomédica del siglo XXI puede cartografiar las transformaciones epigenómicas hasta el nivel celular, así como las transiciones dinámicas que se producen a lo largo del desarrollo normal (envejecimiento) en estados sanos y enfermos. Estos avances podrían revelar una gran cantidad de objetivos terapéuticos para diferentes fármacos epigenéticos, que podrían aplicarse a una amplia gama de enfermedades. El hecho de que varios fármacos epigenéticos hayan sido aprobados como primera línea de tratamiento para neoplasias hematológicas indica que estos fármacos tienen potencial de uso para la medicina de precisión (personalizada). Todo esto se ve fortalecido por el gran desarrollo tecnológico que permiten en la actualidad determinar los perfiles de metilación, las diferentes modificaciones de las histonas y la determinación de variados tipos de ARNnc en tejidos y células de una misma persona en muy poco tiempo, permitiendo la planificación de estudios longitudinales.17 Finalmente, señalar que en la actualidad existe activa investigación en la búsqueda y desarrollo de fármacos epigenéticos para tratar o combatir trastornos que son especialmente sensibles a los estímulos ambientales tales como las enfermedades neurodegenerativas (ej. la enfermedad de Alzheimer), trastornos metabólicos como la diabetes tipo II y el cáncer.18,19

Licenciado en Ciencias Biológicas por la Pontificia Universidad Católica de Chile. Doctor en Biología por la Universidad de Chile. Investigador independiente en Epigenética Biopsicosocial y Neuroepigenética.

1 YOU, J.S. AND JONES, P.A. (2012). Cancer genetics and epigenetics: Two sides of the same coin? Cancer Cell 22, 9–20

2 LISTER R, MUKAMEL EA, NERY JR, URICH M, PUDDIFOOT CA, ET AL. 2013. Global epigenomic reconfiguration during mammalian brain development. Science 341:1237905

3 SHARMA A, KLEIN SS, BARBOZA L, LOHDI N, TOTH M. 2016. Principles governing DNA methylation during neuronal lineage and subtype specification. J. Neurosci. 36:1711–22

4 EHRLICH, M. (2009). DNA hypomethylation in cancer cells. Epigenomics 1, 239–259

5 KUPSCO, A., PRADA, D., VALVI, D. ET AL. (202). Human milk extracellular vesicle miRNA expression and associations with maternal characteristics in a population-based cohort from the Faroe Islands. Sci Rep 11, 5840.

6 El papiro Ebers fue encontrado en la necrópolis de Assasif situada frente a la ciudad de Luxor, y aproximadamente corresponde al año 1534 a. C. cuando Amenhotep I, de la dinastía XVIII, gobernaba el antiguo Egipto. Algunos autores piensan que este papiro podría corresponder a un periodo más antiguo por el tipo de escritura que presenta. Actualmente se encuentra en la universidad de Leipzig, Alemania. Este papiro es uno de los múltiples papiros del antiguo Egipto que se refiere a temas médicos y es uno de los mejores conservados.

7 El gen SIRT1 codifica la proteína Sirtuina 1, conocida también como sirtuína-1 deacetilasa dependiente de NAD.

8 MUHAMMAD IMRAN QADIR ET AL. (2016). Curcumin: a Polyphenol with Molecular Targets for Cancer Control. Asian Pac J Cancer Prev, 17 (6), 27352739.

9 CAVALLI, G. AND HEARD, E. (2019) Advances in epigenetics link genetics to the environment and disease. Nature 571, 489–499

10 SZYF, M. (2015) Prospects for the development of epigenetic drugs for CNS conditions. Nat. Rev. Drug Discov. 14, 461–474

11 JONES, P.A. (2016) et al. Targeting the cancer epigenome for therapy. Nat. Rev. Genet. 17, 630–641

12 NITHIANANTHARAJAH, J. AND HANNAN, A.J. (2006) Enriched environments, experience-dependent plasticity and disorders of the nervous system. Nat. Rev. Neurosci. 7, 697–709

13 IDERAABDULLAH, F.Y. AND ZEISEL, S.H. (2018) Dietary modulation of the epigenome. Physiol. Rev. 98, 667–695

14 HEERBOTH S, LAPINSKA K, SNYDER N ET AL (2014) Use of epigenetic drugs in disease: an overview. Genet Epigenet 6:9–19

15 ALTUCCI L, ROTS MG (2016) Epigenetic drugs: from chemistry via biology to medicine and back. Clin Epigenetics 8:56

16 JONES, PA; TAYLOR, S. (1980) Diferenciación celular, análogos de citidina y metilación del ADN. Cell 20, 85–93

17 ABDELFATAH E, ET. AL. (2016). Epigenetic therapy in gastrointestinal cancer: the right combination. Therap Adv Gastroenterol 9(4):560–79.

18 VERMA, M., AND KUMAR, V. (2018). Epigenetic drugs for cancer and precision medicine. Epigenetics of Aging and Longevity. Chapter 21:439-451.

19 CACABELOS R., AND TEIJIDO O. (2018). Epigenetic drug discovery for alzheimer’s disease. Epigenetics of Aging and Longevity. Chapter 22:453-495.