La relación entre los fitocannabinodes y los receptores cannabinoides en el sistema cannabinoide endógeno

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EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE O SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO (SCE) SE DEFINE COMO UN COMPLEJO SISTEMA ENDÓGENO DE SEÑALIZACIÓN QUE ESTÁ AMPLIAMENTE DISTRIBUIDO EN EL ORGANISMO DE LOS MAMÍFEROS E INTERVIENE EN MÚLTIPLES VÍAS METABÓLICAS REGULANDO DE FORMA VERSÁTIL LA FISIOLOGÍA CELULAR. EL ∆9-THC (O DRONABINOL) SE ACOPLA A RECEPTORES CANNABINOIDES, EL CB1 Y EL CB2, LOCALIZADOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (CEREBRO Y MÉDULA ESPINAL), ASÍ COMO EN MUCHOS TEJIDOS Y ÓRGANOS PERIFÉRICOS.

¿EN QUÉ CONSISTE EL SEC?

El SCE está constituido por dos receptores pertenecientes a la familia de los receptores acoplados a proteínas G (G protein-coupled receptors, GPCRs) denominados CB1 y CB2, por una serie de ligandos endógenos o endocannabinoides, siendo los más importantes la anandamida o N-araquidonoiletanolamina (AEA) y el 2 araquidonoilglicerol (2-AG), y por dos enzimas principales responsables de la degradación de estos, la hidrolasa de amidas de ácidos grasos (fatty acid amide hydrolase, FAAH) y la lipasa de monoacilglicéridos (monoacylglycerol lipase, MAGL), respectivamente. Expresados ampliamente en el cerebro y la periferia como podemos observar en la Tabla 1, donde actúan para mantener el equilibrio en varios procesos homeostáticos (Millán-Guerrero e Isais-Millán., 2019).

¿CÓMO FUNCIONA EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE HUMANO?

El ∆9-tetrahidrocannabinol (THC) es el compuesto activo de la Cannabis. Así mismo, la acción agonista significa que los receptores se activan, en contraste con la antagonista, que es cuando se produce el bloqueo de los efectos de los mismos (Grotenhermen, 2006).

RECEPTORES CANNABINOIDES

El sistema cannabinoide está compuesto por receptores cannabinoides y endocannabinoides. Los primeros son proteínas de membrana celular capaces de transmitir una señal al interior de la célula; también actúa la cerradura de los endocannabinoides y los ligandos endógenos de naturaleza lipídica, los cuales son producidos por células corporales, que a su vez actúan como una llave perfecta que se une a los receptores. Dicho sistema se implica en una importante variedad de procesos fisiológicos, como la modulación de la liberación de neurotransmisores, la regulación de la percepción del dolor y las funciones cardiovasculares, gastrointestinales y hepáticas (Grotenhermen, 2006).

El sistema endocannabinoide (SCE) se ve afectado por la ingesta de fitocannabinoides, los cuales actúan como si quisieran encajar en la cerradura de los receptores, produciendo un efecto diferente al de la llave representada por los endocannabinoides producidos por el cuerpo. Los principales receptores son el CB1 y el CB2. Y el receptor huérfano GPR55 puede considerarse como el tercer receptor con actividad cannabinoide.

CB1

Son receptores metabotrópicos que se encuentran con mayor abundancia en el cerebro, mayormente en el hipocampo, los ganglios basales, el córtex y el cerebelo. Se expresan menos en las amígdalas, el hipotálamo, el núcleo accumbens, el tálamo, la materia gris peripeduncular y la médula espinal, así como también en otras zonas del cerebro como el telencéfalo y el diencéfalo (Fig. 1). Asimismo, estos receptores también se expresan en varios órganos periféricos, por lo tanto, están presentes en los adipocitos, el hígado, los pulmones, la musculatura lisa, el tracto gastrointestinal, las células pancreáticas ß, el endotelio vascular, los órganos reproductivos, el sistema inmunológico, los nervios periféricos sensoriales y en los nervios simpáticos (Grotenhermen, 2006).

CB2

La distribución de los receptores CB2 está restringida a la periferia, en las células del sistema inmunitario como los macrófagos, neutrocilos, monocitos, linfocitos B, linfocitos T y células microgliales. El CB2 se encuentra en las fibras nerviosas de la piel y en los queratinocitos, en las células óseas como los osteoblastos, los osteocitos y los osteoclastos, en las células hepáticas y en las secretoras de somatostatina del páncreas. También está presente en el sistema nervioso central (CNS), en los astrocitos, en las células microgliales y en las neuronas del tallo cerebral (Fundación CANNA, s.f.) (Fig. 1). Recientes estudios sugieren que el CB2 media en los comportamientos emocionales, tales como la esquizofrenia, la ansiedad, la depresión, la memoria y la nocicepción, soportando la presencia de receptores CB-2 neuronales o la implicación de células gliales en los comportamientos emocionales.

ENDOCANNABINOIDES

Los endocannabinoides son ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga derivados de los fosfolípidos de membrana, específicamente del ácido araquidónico. Los principales son la anandamida (AEA) y el 2-araquinodilglicerol (2-AG). El primero, una vez sintetizado en la membrana celular de la célula estimulada, se libera hacia la hendidura sináptica donde se une a los receptores cannabinoides. Posteriormente, la anandamida se transporta de la hendidura sináptica al interior de la célula mediante difusión pasiva o mediante un transportador selectivo que puede inhibirse de forma selectiva gracias a varios compuestos (Fig. 1).

Actualmente, la anandamida se traspasa de forma pasiva a través de la membrana y se almacena en el citoplasma gracias a la Proteína ligante de ácidos grasos (FABP) y se transporta a la mitocondria, donde se encuentra la enzima que cataliza: la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH). (Fundación CANNA, s.f.).

Asimismo, el endocannabinoide más abundante en el cerebro es el 2-AG, el cual se encuentra en niveles altos con concentración de casi 200 veces superior que la anandamida. Este ácido se genera a partir de fosfolípidos de membrana plasmática. La recaptación de 2-AG se da mediante mecanismos similares a los utilizados para la anandamida. La degradación del 2-AG se debe a la acción del monoacilglicerol lipasa (MAGL).

Figura 1. Representación del Sistema Cannabinoide Endógeno (SCE)

Otros cannabinoides endógenos son el éter 2-araquidonilglicerol, también llamado éter de noladino, la virodamina, que se ha propuesto como un antagonista endógeno del receptor CB-1 y la N-araquidonoildopamina (NADA), un agonista vaniloide con afinidad CB-1.

Otros con acciones cannabinomiméticas, pero sin afinidad por los receptores cannabinoides, son la oleiletanolamida (OEA) y la palmitoiletanolamina (PEA). La OEA a grandes concentraciones puede reducir la ingesta de alimento a través de un mecanismo periférico. La PEA ejerce acciones antiinflamatorias bloqueadas por antagonistas CB-2, tiene propiedades antiepilépticas e inhibe la motilidad intestinal (Fundación CANNA, s.f.).

Tabla 1. Localización y función de los receptores cannabinoides (Millán-Guerrero e Isais-Millán, 2019).

Cannabinoide: SEC / Receptor: CB1, TRPV 1 / Localización: Cerebro y terminales nerviosas / Enfermedad: dolor y migraña / Efecto: Inhibe la liberación de glutamato, reduce el calcio intracelular, promueve vasodilatación y función sistólica conservada. Estimula la producción de capsaina.

Cannabinoide: Cannabidiol / Receptor: CB1, CB2, GPR55, FAAH / Localización: cerebro y terminales nerviosas / Enfermedad: epilepsia / Efecto: Receptor de 5-HT1A y receptor de glicina a3 y a1, así como de calcio intracelular

Cannabinoide: Cannabidiol: CB1 / Cerebro, tracto gastrointestinal / Enfermedad: Traumatismo craneoencefálico grave y efermedad vascular cerebral. Trastornos digestivos. Efecto: Inhibe la liberación de glutamato. Activa músculo liso y secreción de líquidos digestivos.

Cannabinoide: Cannabidiol / Receptor: CB1 Y CB2 / Localización: Hígado y páncreas / Enfermedad: obesidad mórbida y diabétes. Cáncer / Efecto: Resistencia a la insulina. Retarda proceso de proliferación celular y angiogénesis

Cannabinoide: Cannabidiol / Receptor: AEA disminuye y 2-AG aumenta / Localización: Eje hipotalámico - pituitario / Enfermedad: Respuesta inmediata al estrés / Efecto: Plasticidad sináptica y memoria

Cannabinoide: THC / Receptor: CB1 Y CB2 / Localización: Inhibe la microglía / Enfermedad: Enfermedad de Alzheimer / Efecto: Neuroprotección a través del factor neurotrófico

Cannabinoide: THC / Receptor: CB1, CB2, AEA, 2AG / Localización: Ganglios basales / Enfermedad: Enfermedad de Parkinson / Efecto: Modula la señalización de la dopamina

Cannabinoide: THC / CB1, CB2, FAAH / Localización: Corteza - hipocampo / Enfermedad: Enfermedad de Huntington / Efecto: Disminución de la función del receptor ECS

Cannabinoide: THC Y CBD / Receptor: CB1 Y CB2 / Localización: Médula espinal y tallo cerebral / Enfermedad: Esclerosis múltiple / Efecto Espasticidad y dolor

FITOCANNABINOIDES

Los fitocannabinoides son los cannabinoides más abundantes de la Cannabis, la cual los produce en diferentes proporciones, pero el compuesto cannabinoide por excelencia es el delta 9 tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), que se une a los receptores CB1 y CB2 como un agonista parcial débil; se cree que la unión de CB1 es principalmente responsable de los efectos intoxicantes y psicotrópicos de la planta del cannabis. El cannabidiol tiene poca afinidad por los receptores CB1 o CB2, inhibe la unión del tetrahidrocannabinol a CB1, puede potenciar o inhibir una variedad de efectos finales sobre las células, desde la modulación de los niveles de calcio intracelular hasta la capacidad de ejercer propiedades antioxidantes; se ha demostrado que su activación reduce la liberación de citocinas proinflamatorias, lo que sugiere su papel en la modulación de la inflamación y respuestas nociceptivas a infección y lesión. A diferencia del tetrahidrocannabinol, el cannabidiol no induce un efecto intoxicante o psicotrópico en el paciente o usuario (Millán- Guerrero e Isais-Millán., 2019).

IMPLICACIONES EN EL SEC

Algunos fitocannabinoides y muchos cannabinoides sintéticos dan lugar, en el laboratorio, a efectos similares al de los endocannabinoides. Es posible que el uso persistente del Cannabis resulte en déficits neurocognitivos duraderos y afecte la estructura y función del cerebro. Estas alteraciones neurofisiológicas deben considerarse tanto en investigación como en aplicaciones clínicas. Hay estudios que muestran una relación directa entre el riesgo de esquizofrenia y el consumo de Cannabis (Millán-Guerrero e Isais-Millán., 2019).

Figura 2. Estructura orgánica de Tetrahidrocannabinol (THC)

Figura 3. Estructura orgánica de Cannabidiol (CBD)

Figura 4. Estructura orgánica de Anandamida

Figura 5. Estructura orgánica de 2-Araquidonilglicerol (2-AG)

Figura 6. Estructura de los receptores CB1 y CB2 (Researchgate, 2014)

Pro Secretario Consejo Mexicano de Cannabis y Cáñamo. Médico Cirujano, doctorante en Ciencias Biomédicas en el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) Certificado en medicina Cannábica; aplica su conocimiento asesorando a pacientes bajo tratamiento cannábico. Miembro de la Asociación Internacional de Medicina Cannabinoide (IACM). Fundador y presidente de Cannapeutas A.C.

Biólogas Cannapeutas A.C.