Polykationer modvirker resistens overfor BRAFE600hæmning i melanomceller
Melanomer har en mutation i BRAF-genet. Dette har revolutioneret behandlingen af patienter med melanom. En BRAF-hæmmer er vemurafenib, som før gav stor klinisk succes – men desværre har det senere vist sig, at mange patienter udvikler resistens overfor vemurafenib, der medfører en median sygdomsprogression på ca. seks måneder. Eksponering af syntetiske polykationer i kombination med BRAFE600-hæmmere inducerer energikrise samt selektiv celledød i melanomceller. ARNALDUR HALL er postdoc og har taget en ph.d. indenfor nanotekno-
melanomceller har gennemgået en metabo-
ramme modstandsdygtige kræftceller, og er i dag ansat ved Enheden
mitokondriel energiproduktion frem for gly-
logi, metabolisme og cancer. Han har forsket i lægemidler, som kan for Genomintegritet under Kræftens Bekæmpelse.
kolytisk aktivitet.4-6
I henhold til ovennævnte viser en nylig pub-
Opdagelsen af at størstedelen af melanomer
har en bestemt mutation i BRAF-genet (p. V600E/c.1799T>A) sammenholdt med udviklin-
gen af specifikke BRAF-hæmmere, har revolu-
tioneret behandlingen af patienter med me-
lanom.1,2 En af disse BRAF-hæmmere er vemurafenib, som blev godkendt i 2011.
2
Problemer med resistensudvikling Oprindeligt ansås vemurafenib for at være yderst specifik og veltolereret, og behandling
likation7 fra professor Jiri Barteks enhed på Kræftens Bekæmpelse, at en behandling med
vemurafenib i kombination med syntetiske
polykationer forhindrer vemurafenib-resistens i melanomcellerne.
Syntetiske polykationer er lovende Indenfor de seneste år er syntetiske polykationer blevet anerkendt for at være blandt de mest lovende vektorer indenfor ikke-viralt de-
sign i forhold til nukleinsyrekomprimering, levering og terapeutisk intervention.8-10 På trods
med denne hæmmer gav stor klinisk succes,
af opmuntrende implikationer giver de fleste
progressionsfrie
cytotoksicitet, som begrænser deres brug in-
idet den forbedrede både den samlede og den overlevelse
hos
me-
lanom-patienter, der tidligere ikke havde væ-
ret behandlet, og som var positive for BRAF-
E600-mutationen. Desværre har det senere vist sig, at de fleste – måske endda alle – patienter i sidste ende udvikler erhvervet resistens overfor vemurafenib, hvilket resulterer i
en median sygdomsprogression på omkring seks måneder.2,3
Udover den kliniske udfordring, som dette giver i forhold til melanombehandlingen, tyder
det også på, at de vemurafenib-resistente
24
lisk omprogrammering, hvor de benytter sig af
polykationiske konstruktioner dog anledning til denfor nukleinsyreterapi.11
Den omtalte publikation viser,7 at brug af syntetiske polykationer i kombination med
midler som vemurafenib kan være en lovende
behandlingsmulighed mod de kræftformer, hvor det viser sig, at funktionelle mitokondrier er vigtige for udvikling af resistens. Polykatio-
ner er karakteriseret ved at have en positiv
ladning samtidig med, at de har cytotoksiske egenskaber.
Forskningen viser, at melanomceller, til for-
BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020
