11 minute read
Melfluen-dexamethason i myelomatose med tilbagefald eller behandlingssvigt Agoston Gyula Szabo
Melflufen-dexamethason
Myelomatose er en uhelbredelig og dødelig kræftsygdom. Melflufen-dexamethason har behandlingseffekt hos patienter med tilbagefald af myelomatose eller behandlingssvigt. Om melflufen-dexamethason bliver en tilgængelig mulighed, afhænger primært af resultaterne af det randomiserede fase III-studie, hvor melflufen-dexamethason afprøves mod pomalidomid-dexamethason. De første resultater af dette forventes i det kommende år.
AGOSTON GYULA SZABO er uddannet cand.med. med speciale indenfor hæmatologi. Han har nu sit daglige virke som første reservelæge ved Medicinsk-Hæmatologisk afdeling på Vejle Sygehus.
Myelomatose er en uhelbredelig og dødelig kræftsygdom. I dag findes der en række effektive behandlingsmuligheder, der hos de fleste patienter er i stand til at undertrykke sygdommen i længere perioder. Patienter, der oplever tilbagefald eller behandlingssvigt, påbegynder typisk en ny behandlingslinje i håb om, at sygdomsudviklingen kan bremses og bivirkningerne kan blive tålelige.
Patienter gennemgår således et stigende antal behandlinger med den overordnede tendens, at ethvert nyt behandlingsregime har mindre sandsynlighed for at virke – og har kortere behandlingseffekt end det forrige. For patienter med fremskreden myelomatose kan afprøvning af et nyt lægemiddel i et klinisk forsøg være en af de få muligheder, der er tilbage for at forlænge livet.
Forsøg med melflufen Melflufen er et af de nye stoffer inden for myelomatose. Det afprøves i flere igangværende kliniske forsøg. Melflufen er produceret af et svensk firma ved navn Oncopeptides. Kemisk set er melflufen den første peptid-konjugerede kemoterapi, bestående af en melfalan-lignende alkylerende del forbundet med et peptidmolekyle. I modsætning til de fleste alkylerende midler er melflufen fedtopløselig, hvilket medfører hurtig optagelse i kroppens celler. Melflufens aktivitet afhænger af spaltning af intracellulære aminopeptidase og esterase enzymer, der har øget forekomst i kræftceller. Efter spaltning omdannes melflufen til vandopløselige alkylerende metabolitter, der fanges i kræftcellerne. Sammenlignet med tilsvarende doser melfalan medfører melflufen op til 50 gange højere udsættelse af kræftcellerne for alkylerende kemoterapi.
I dette åbne, internationale, fase I-II dosisøgnings-forsøg blev melflufen afprøvet på patienter med fremskreden myelomatose. 1 Forsøget blev udført på tre amerikanske og fire europæiske sygehusafdelinger. Danmark var repræsenteret ved deltagelse af Vejle Sygehus.
Metoder Patienterne i forsøget skulle have været udsat for mindst to tidligere behandlingslinjer, herunder både bortezomib og lenalidomid. Der skulle foreligge dokumentation for nyligt behandlingssvigt eller tilbagefald, målbar sygdom og performancestatus 0-2. I forsøgets fase I-del blev stigende doser af melflufen,
henholdsvis 15 mg, 25 mg, 40 mg og 55 mg, givet på dag 1 i kombination med ugentlig dexamethason 40 mg i 21 dages behandlingscyklusser. I forsøgets fase II-del fik patienterne en fast dosis melflufen med eller uden dexamethason. Der blev foretaget to væsentlige protokolændringer undervejs. For det første blev længden af behandlingscyklusserne forlænget fra 21 til 28 dage med henblik på at sikre bedre hæmatologisk restitution.
For det andet blev den behandlingskohorte, der undersøgte melflufen monoterapi, lukket efter behandling af 13 patienter, og herefter fik alle patienter melflufen i kombination med 40 mg dexamethason ugentligt.
Resultater I perioden juli 2013 - december 2016 blev 75 patienter inkluderet i forsøget. Forsøgets fase I-del inkluderede 23 patienter. Af disse fortsatte seks patienter i fase II-delen, der hermed inkluderede 58 patienter i alt. Af de fire afprøvede melflufen-doser var det kun den højeste på 55 mg, der medførte dosisbegrænsende toksicitet.
Seks patienter udviklede grad IV-neutropeni, og tre af dem udviklede også grad IV-trombocytopeni i deres første behandlingscyklus i denne dosisgruppe. Den højest tolererede dosis melflufen blev fastsat til 40 mg. Patienterne i forsøgets fase II-del fik 40 mg melflufen pr. behandlingscyklus, enten med 40 mg dexamethason ugentligt (45 patienter) eller uden dexamethason (13 patienter). Patienterne i melflufen-dexamethason-kohorten havde en medianalder på 66 år. 67% var mænd. 51% af alle patienterne havde performancestatus 0, og 49% havde performancestatus 1. Den mediane tid fra, da myelomatose diagnosen blev stillet, til behandling med melflufen-dexamethason, var fem år, og patienterne havde fået en median af fire tidligere behandlingslinjer. 58% havde gennemført en højdosis-behandling med autolog stamcellestøtte. 67% havde oplevet behandlingssvigt af både en proteasom-hæmmer og et immunmodulerende middel. 44% havde højrisiko-cytogenetiske forandringer.
Patienterne gennemførte i median fem melflufen-dexamethason behandlingscyklusser, svarende til en median behandlingsvarighed på 4,1 måneder. Omkring en tredjedel af patienterne havde brug for dosisreduktion af melflufen. 78% af patienterne ophørte med forsøgsbehandlingen, inden de havde gennemført de oprindeligt planlagte otte behandlingscyklusser – dette hovedsageligt på grund af bivirkninger (40%) og progressiv sygdom (29%). I melflufen monoterapi-kohorten gennemførte patienterne i median tre behandlingscyklusser. 77% ophørte med forsøgsbehandlingen i utide, også her primært på grund af progressiv sygdom (31%) og bivirkninger (23%).
Behandlingseffekt Forsøgets primære endemål, den overordnede behandlingseffekt (defineret som partiel respons eller bedre) blev opnået hos 14 af 45 (31%) patienter i melflufen-dexamethasonkohorten. Ingen havde komplet respons, fem patienter (11%) havde meget god partiel respons, og ni patienter (20%) havde partiel respons.
Den mediane responsvarighed var 8,4 måneder. Behandlingseffekten var nogenlunde ens, uanset hvilke tidligere behandlinge, der havde svigtet forud for forsøgsbehandlingen. Seks ud af ni patienter, der havde oplevet behandlingssvigt af melfalan, havde effekt af melflufen-dexamethason. Den mediane progressionsfrie overlevelse i melflufen-dexamethasonkohorten var 5,7 måneder, og den mediane overlevelse var 20,7 måneder. I melflufen monoterapi-kohorten var der kun én ud af 13 patienter, som havde behandlingseffekt (partielt respons). Herefter anbefalede sikkerhedskomitéen, at denne forsøgskohorte skulle lukke, og at alle patienterne fik 40 mg dexamethason ugentligt sammen med melflufen. Den mediane progressionsfrie overle
velse var 4,4 måneder, og den mediane overlevelse var 15,5 måneder.
Uønskede hændelser Blandt de 45 patienter, der blev behandlet med 40 mg melflufen i kombination med dexamethason, oplevede alle mindst én uønsket hændelse. De mest almindelige uønskede hændelser (alle sværhedsgrader) var trombocytopeni hos 73% af patienterne, neutropeni hos 69%, anæmi hos 64%, feber hos 40%, svækkelse hos 31%, træthed hos 29%, kvalme hos 29% og diarré hos 24% af patienterne. Melflufen-bivirkninger af sværhedsgrad III eller højere forekom hos 82% af alle patienterne. De hyppigste af disse var trombocytopeni hos 58%, neutropeni hos 58% og anæmi hos 42% af patienterne.
Grad IV-trombocytopeni forekom udelukkende hos patienter, der blev behandlet i 21-dages behandlingscyklusser, inden cykluslængden blev ændret til 28 dage. Melflufen-behandlingen blev afbrudt på grund af bivirkninger hos 17 (38%) patienter. Hovedårsagen til afbrydelserne var trombocytopeni (hos 12 patienter).
Der blev rapporteret syv blødningsepisoder hos patienter med grad IV-trombocytopeni, men alle disse var af sværhedsgrad 1, og de forekom overvejende hos patienter, der blev behandlet i 21-dages cyklusser. 76% af patienterne fik behandling med vækstfaktorer, 56% fik transfusion af røde blodlegemer, og 44% fik transfusion af blodplader. Der var fire behandlingsrelaterede infektionsepisoder af sværhedsgrad 3 eller 4. Der var
to gastrointestinale reaktioner af sværhedsgrad 3 eller 4. Der blev rapporteret 24 alvorlige, uhensigtsmæssige reaktioner. De hyppigste var lungebetændelse hos fem, Escherichia coli sepsis hos to, neutropeni hos to, febril neutropeni hos to, diarré hos to og feber hos to patienter. Der var fire dødsfald i tidsmæssig sammenhæng med forsøgsbehandlingen (inden for 30 dage fra den seneste melflufen-dosis), alle hos patienter med aggressiv sygdomsprogression. Af samtlige 75 patienter, der blev eksponeret for melflufen i forsøget, var der to, der udviklede myelodysplastisk syndrom. De to patienter udviklede myelodysplastisk syndrom i studiets opfølgningsfase, henholdsvis 463 og 297 dage efter deres første melflufen-dosis.
Begge patienter havde fremskreden myelomatose og havde fået henholdsvis fem og seks behandlingslinjer forud for melflufen-behandlingen. En af de to patienter udviklede akut myeloid leukæmi.
handling af myelomatose. Referencer: Konklusion Dette forsøg viser, at melflufen-dexamethason har behandlingseffekt hos patienter med tilbagefald af myelomatose eller behandlingsen dosis på 40 mg i kombination med dexamethason 40 mg ugentligt. En cykluslængde på 21 dage er for kort til hæmatologisk restitution, og melflufen-monoterapi er ikke effektivt. Bivirkningsprofilen er overvejende hæmatologisk, som det forventes ved stærk alkylerende kemoterapi. Der ses betydelig neutropeni, trombocytopeni og anæmi under behandlingen, der kan håndteres ved brug af vækstfaktorer og transfusioner. Den opnåede behandlingseffekt i form af partiel respons eller bedre hos 31% af alle patienterne og en median progressionsfri overlevelse på næsten et halvt år er lovende i en tungt behandlet population. Hvorvidt melflufen-dexamethason bliver en tilgængelig behandlingsmulighed for vores patienter, afhænger primært af resultaterne af OCEAN-forsøget. 2 I dette randomiserede fase III-studie afprøves melflufen-dexamethason mod pomalidomid-dexamethason. Forsøget er netop ved at færdiggøre rekruttering, og resultater forventes i det kommende år.
KONKLUSION:Dette forsøg viser, at melflufen-dexamethason har behandlingseffekt hos patienter med tilbagefald af myelomatose eller behandlingssvigt. Melflufen bør gives i 28-dages cyklusser i en dosis på 40 mg i kombination med dexamethason 40 mg ugentligt. En cykluslængde på 21 dage er for kort til hæmatologisk restitution, og melflufenmonoterapi er ikke effektivt.
NOTE:Formålet med denne artikel er at give et kort resumé samt en perspektivering af artiklen med titlen ”Melflufen plus dexamethasone in relapsed and refractory mulitple myeloma (O-12-M1): a multicentre, international, open-label, phase 1-2 study” af Richardson et al., som blev publiceret i Lancet Hematology i maj 2020, og som beskriver bivirkningsprofilen og behandlingseffekten af melflufen, et af de nye stoffer, der måske snart kan bruges til be
svigt. Melflufen bør gives i 28-dages cyklusser i
1. Richardson PG, et al. Melflufen plus dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma (O-12-M1): a multicentre, international, open-label, phase 1-2 study. Lancet Haematol. 2020;7: e395-e407. 2. Schjesvold F, Robak P, Pour L, Aschan J, Sonneveld P. OCEAN: A randomized Phase III study of melflufen + dexamethasone to treat relapsed refractory multiple myeloma. Futur. Oncol. 2020;16: 631-641.
INTERESSEKONFLIKTER:Janssen: Deltagelse i Advisory Board. Oncopeptides: Har søgt om finansiering af et forskningsprojekt
NÆSTE LINJE ER KLAR
Indiceret som monoterapi til behandling af voksne med ALK‑positiv, fremskreden NSCLC ved sygdomsprogression efter behandling med: • alectinib eller ceritinib, som første ALK TKI 1 , eller • crizotinib og mindst en anden ALK TKI 1 .
Lorviqua (R) er kontraindiceret ved overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne, og ved samtidig anvendelse af stærke CYP3A4/5-inducere. For særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen henvises til Lorviqua’s produktresumé.
Reference: 1. Lorviqua produktresumé V3.0 01Aug2019
Forkortet produktinformation for Lorviqua ® (Lorlatinib)
Tabletter: 25 mg/100 mg lorlatinib
Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.
Indikationer: Behandling af voksne patienter med anaplastisk lymfomkinase-positiv (ALK positiv), fremskreden ikke småcellet lungecancer (NSCLC), ved sygdomsprogression efter behandling med alectinib eller ceriti-nib, som den første ALK tyrosinkinasehæmmer (TKI) behandling, eller crizotinib og mindst en anden ALK TKI. Dosering*: Den anbefalede dosis er 100 mg lorlatinib taget oralt en gang dagligt. Dosisafbrydelse eller dosisreduktion kan være påkrævet baseret på individuel sikkerhed og tolerabilitet. Lorlatinibs dosisreduktions-niveauer er: Første dosisreduktion: 75 mg taget oralt en gang dagligt. Anden dosisreduktion: 50 mg taget oralt en gang dagligt. Ældre patienter: Begrænsede data. Nedsat nyrefunktion: Anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion. Nedsat leverfunktion: Anbefales ikke til patienter med moderat til alvorlig nedsat leverfunktion. Pædiatrisk population: Ingen data. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Samtidig anvendelse af en stærk CYP3A4/5- inducer er kontraindiceret. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Hyperlipidæmi: Anvendelsen af lorlatinib er blevet forbundet med øgning i serumkolesterol og triglycerider. Virkninger i centralnervesystemet: Virkninger i centralnervesystemet, herunder ændringer af den kognitive funktion, humør eller tale kan forekomme. Atrioventrikulær blok: Der skal tages et elektrokardiogram (EKG) før påbegyndelse af behandlingen og månedligt derefter, særligt hos patienter med prædisponerende tilstande mht. forekomst af klinisk signifikante hjertehændelser. Dosisjustering for de patienter, der udvikler AV-blok kan være nødvendig. Fald i venstre ventrikels uddrivningsfraktion: Hos patienter, som udvikler relevante kardiale symptomer under behandlingen, skal kardiologisk monitorering, herunder måling af LVEF, overvejes. Lipase- og amylasestigning: Kan forekomme. Risiko for pankreatitis bør overvejes hos patienter, der får lorlatinib pga. samtidig hypertriglyceridæmi og/eller en potentiel intrinsik mekanisme. Interstitiel lungesygdom/pneumonitis: Alvorlige eller livstruende pulmonale bivirkninger svarende til ILS/pneumonitis ved anvendelse af lorlatinib kan forekomme. De patienter, der får en forværring af respirationssymptomer, der tyder på ILS/pneumonitis, skal straks evalueres med henblik på ILS/pneumonitis. Lactoseintolerans: Lægemidlet indeholder lactose som hjælpestof. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucosegalactosemalabsorption. Interaktioner*: Anvendelsen af en stærk CYP3A4/5-inducer sammen med lorlatinib er kontraindiceret. Grapefrugtprodukter kan også øge lorlatinibs plasmakoncentration og skal undgås. Hvis en stærk CYP3A4/5- hæmmer skal administreres samtidigt, anbefales en dosisreduktion af lorlatinib. Samtidig administration af lorlatinib med CYP3A4/5- substrater med snævert terapeutisk indeks, herunder, men ikke begrænset til, alfentanil, ciclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, hormonel kontraception, pimozid, quinidin, sirolimus og tacrolimus, undgås, da koncentrationen af disse lægemidler kan reduceres af lorlatinib. Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner: Lorlatinib påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Graviditet og amning*: Lorlatinib må ikke anvendes af gravide og ammende. Bivirkninger*: Meget almindelige: Anæmi, hyperkolesterolæmi, hypertriglyceridæmi, virkninger på humøret, kognitive virkninger, perifer neuropati, hovedpine, synsforstyrelser, diarré, kvalme, forstoppelse, udslæt, artralgi, myalgi, ødem, træthed, vægtstigning, forhøjet lipase, forhøjet amylase. Almindelige: Hallucinationer, virkninger på talen, pneumonitis. Ikke almindelige: PR forlængelse i elektrokardiogram. Overdosering*: Ingen antidot. EKG-monitorering anbefales.
Markedsføringstilladelsen: Pfizer Europe MA EEIG. Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgien.
Lægemiddelform og styrke
Lorviqua 25 mg filmovertrukne tabletter Lorviqua 25 mg filmovertrukne tabletter Lorviqua 100 mg filmovertrukne tabletter
Pakningsstørrelse
90 stk 120 stk 30 stk
Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk
Udlevering: BEGR Tilskud: Nej
De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det EMA godkendte produktresumé. Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00.
Lorviqua 002 ASmPC v1.0 15Sep2020
