5 minute read
Immunrelateret hepatitis hos patienter med metastatisk melanom / Nicole Romanski
melanom
Immunterapi har øget overlevelsen ved metastatisk melanom, men har medført andre bivirkninger ved cancerbehandling. Bivirkningerne kan ramme alle organsystemer. Ca. 7% af alle patienter med metastatisk melanom, som var behandlet med immunterapi, udviklede hepatitis. Hepatitis blev behandlet efter guidelines, men alligevel oplevede hver tredje patient recidiv under steroidbehandling. Der bør derfor kigges yderligere på at finde den mest optimale strategi for behandling.
NICOLE ROMANSKI er uddannet cand.med. og er læge ved Akut- og Traumecenter på Aalborg Universitetshospital. Hun er desuden i perioden 1. september 2020 – 28. februar 2021 ansat som uddannelseslæge ved Lægeklinikken Aars.
Immunterapi har haft stor betydning for overlevelsen blandt patienter med metastatisk melanom. 1 Behandlingen har dog medført en anderledes bivirkningsprofil, end man hidtil har været vant til ved cancerbehandling, og som derfor stiller nye krav til håndteringsstrategien af disse bivirkninger. 2 Bivirkningerne kaldes immune-related adverse events (irAE) og kan ramme alle organsystemer. 2 Immunrelateret hepatitis defineres som en ellers uforklarlig stigning i ALAT (alanintransaminase), ASAT (aspartattransaminase) og/eller bilirubin. 3 Klinisk præsenterer immunrelateret hepatitis sig fra asymptomatisk til potentielt dødelig akut leversvigt. 4 Immunrelateret hepatitis behandles med systemisk steroid og ved manglende effekt yderligere andenlinje immunsuppressiv behandling. 5
Andre årsager udelukkes Før påbegyndelse af behandling er det vigtigt at udelukke andre årsager til påvirkede levertal, blandt andet infektiøs hepatitis, medicineller alkoholinduceret hepatitis eller progression af levermetastaser. 5 Mange kliniske forsøg har undersøgt incidencer af immunrelateret hepatitis i forbindelse med immunterapi, men flere kliniske aspekter mangler endnu at blive adresseret. Vi har undersøgt en kohorte bestående af 521 patienter (der fik i alt 637 behandlingsregimer), behandlet med fire forskellige behandlingsregimer (ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab samt kombinationsbehandling med ipilimumab og nivolumab). Formålet var her at undersøge risikoen for at udvikle immunrelateret hepatitis, undersøge respons på den immunsuppressive behandling samt potentielle risikofaktorer. 6
Risikoen for immunrelateret hepatitis Studiet viste, at 6,8% af patienterne udviklede immunrelateret hepatitis (CTCAE grad 2-4), mens ca. en tredjedel af patienterne havde påvirkede levertal, svarende til CTCAE grad 1 hepatotoksicitet. Risikoen er signifikant højere ved kombinationsterapi sammenlignet med monoterapi, samt lidt højere ved behandling med ipilimumab sammenlignet med pembrolizumab.
Blandt patienter behandlet med ipilimumab samt kombinationsbehandling udviklede hepatitis sig inden for henholdsvis 13 og 10 uger efter påbegyndelse af immunterapi, hvorimod patienterne, der var behandlet med pembrolizumab, udviklede hepatitis helt op til 50 uger efter påbegyndelse af immunterapi. Dette un-
derstreger vigtigheden af regelmæssig blodprøvekontrol af levertal både under og efter afslutning af immunterapi.
I omkring en tredjedel af hepatitistilfældene gav ALAT og ASAT ikke samme graduering af hepatitis, hvilket kan have betydning de steder, hvor der kun måles et leverenzym. Idet gradinddelingen har betydning for behandlingsstrategi, giver dette risiko for underestimering af toksicitet. Dermed påbegyndes steroidbehandling ikke i rette tid, med risiko for progression af hepatitis, inden den opdages, samt behov for en mere aggressiv behandlingsstrategi.
Behandling Patienterne blev behandlet efter guidelines til håndtering af hepatotoksicitet. Patienter med grad 2-hepatitis blev vurderet individuelt i forhold til behandlingsstrategi. Halvdelen af patienterne blev behandlet med steroid, og halvdelen blev blot monitoreret. De to gruppers levertal normaliseredes inden for samme tid. Patienterne med grad 3-4 fik afbrudt immunterapi og blev behandlet med steroid. Kun to patienter fik yderligere andenlinje immunsuppressiv behandling (mycophenolate mofetil). Steroid-dosis og behandlingsvarighed besluttes for den enkelte patient afhængigt af den initiale grad samt kontinuerlig monitorering af levertal under steroidbehandlingen.
Omkring en tredjedel af patienterne, der var behandlet med steroid, oplevede recidiv under behandlingen, hvilket fører til forlænget steroidbehandling og hermed højere kumuleret dosis.
Studiet viste desuden, at høj kumuleret steroiddosis (over 4.000 mg) er associeret med dårligere respons på immunterapi: 62,5% af patienterne, der fik over 4.000 mg steroid, oplevede progression i deres cancersygdom, sammenlignet med 22,7% af patienterne, der fik under 4.000 mg steroid. Om denne association er kausal, kan ikke udledes heraf, men det burde undersøges yderligere for at finde den mest optimale behandlingsstrategi.
Risikofaktorer Vi ønskede at undersøge potentielle risikofaktorer for immunrelateret hepatitis for at kunne identificere patienter med forhøjet risiko – og i så fald monitorere disse patienter tættere og påbegynde behandling tidligere.
Vi undersøgte, om autoimmune sygdomme, levermetastaser og/eller antibiotikabehandling før udvikling af hepatitis var associeret med forhøjet risiko. Der var ingen signifikant association med levermetastaser, mens autoimmun sygdom og antibiotikabehandling er potentielle risikofaktorer. 18,6% af alle patienterne med hepatitis (heraf 25% med grad 3-4) Referencer: INTERESSEKONFLIKTER:Ingen udviklede hepatitis inden for syv dage efter påbegyndelse af antibiotikabehandling for en infektion. Alle patienterne fik ß-lactamantibiotika, og 37,5% fik yderligere makrolid og/eller metronidazol. Med undtagelse af en enkelt patient havde alle patienterne grad 1-hepatotoksicitet, da de begyndte i behandling med antibiotika og progredierede til højere grader under
KONKLUSION: Studiet viste, at 6,8% af patienter med metastatisk melanom, som var behandlet med immunterapi, udviklede immunrelateret hepatitis. I ca. en tredjedel af dis se patienter var der uoverensstemmelser i gradinddeling efter henholdsvis ALAT og ASAT, hvilket kan føre til undervur dering af graden af leverpåvirkning – og dermed ikke optimal behandling, hvis man kun måler på et leverenzym.
1. Dobry AS, Zogg CK, Hodi FS, et al. Management of metastatic melanoma: improved survival in a national cohort following the approvals of checkpoint blockade immunotherapies and targeted therapies. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2018;67: 1833-1844. 2. Kondrup M, Raunkilde L, Svane IM, Schmidt H og Bastholt L. Immunterapi er kræftbehandling med en helt ny bivirkningsprofil. Ugeskrift for Læger. 2017;179: V05170365. 3. Lee SS, Loecher M, Puzanov I. Chapter 11 Toxicities in Immune Checkpoint Inhibitors, Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer. 2018. 4. Suzman DL, Pelosof L, Rosenberg A, Avigan MI. Hepatotoxicity of immune checkpoint inhibitors: An evolving picture of risk associated with a vital class of immunotherapy agents. Liver International. 2018;38: 976-987. 5. Svane IM, Schmidt H, Bastholt L. Vurdering og håndtering af bivirkninger relateret til immunterapi med checkpoint hæmmere. Version 05-02-2017. https://unn.no/Documents/Kjemoterapi%20%20kurskjema%20og%20infusjonsskjema/DS6514%20Kurskjema/DS6558%20Kurskjema%20Melanom/RL3758%20Vurdering%20og%20håndtering%20af%20bivirkninger%20 relateret%20til%20immunterapi%20med%20checkpointhæmmere.pdf. 6. Romanski NA, Holmstroem RB, Ellebaek E, Svane IM. Characterization of risk factors and efficacy of medical management of immune-related hepatotoxicity in real-world patients with metastatic melanoma treated with immune checkpoint inhibitors. European Journal of Cancer. 2020;130: 211e218.
behandlingen.
