Polykationer modvirker resistens overfor BRAFE600-hæmning i melanomceller Arnaldur Hall

Polykationer modvirker resistens overfor BRAFE600- hæmning i melanomceller

Melanomer har en mutation i BRAF-genet. Dette har revolutioneret behandlingen af patienter med melanom. En BRAF-hæmmer er vemurafenib, som før gav stor klinisk succes – men desværre har det senere vist sig, at mange patienter udvikler resistens overfor vemurafenib, der medfører en median sygdomsprogression på ca. seks måneder. Eksponering af syntetiske polykationer i kombination med BRAFE600-hæmmere inducerer energikrise samt selektiv celledød i melanomceller.

ARNALDUR HALL er postdoc og har taget en ph.d. indenfor nanoteknologi, metabolisme og cancer. Han har forsket i lægemidler, som kan ramme modstandsdygtige kræftceller, og er i dag ansat ved Enheden for Genomintegritet under Kræftens Bekæmpelse.

Opdagelsen af at størstedelen af melanomer har en bestemt mutation i BRAF-genet (p. V600E/c.1799T>A) sammenholdt med udviklingen af specifikke BRAF-hæmmere, har revolutioneret behandlingen af patienter med melanom. 1,2 En af disse BRAF-hæmmere er vemurafenib, som blev godkendt i 2011. 2

Problemer med resistensudvikling Oprindeligt ansås vemurafenib for at være yderst specifik og veltolereret, og behandling med denne hæmmer gav stor klinisk succes, idet den forbedrede både den samlede og den progressionsfrie overlevelse hos melanom-patienter, der tidligere ikke havde været behandlet, og som var positive for BRAFE600-mutationen. Desværre har det senere vist sig, at de fleste – måske endda alle – patienter i sidste ende udvikler erhvervet resistens overfor vemurafenib, hvilket resulterer i en median sygdomsprogression på omkring seks måneder. 2,3

Udover den kliniske udfordring, som dette giver i forhold til melanombehandlingen, tyder det også på, at de vemurafenib-resistente melanomceller har gennemgået en metabolisk omprogrammering, hvor de benytter sig af mitokondriel energiproduktion frem for glykolytisk aktivitet. 4-6

I henhold til ovennævnte viser en nylig publikation 7 fra professor Jiri Barteks enhed på Kræftens Bekæmpelse, at en behandling med vemurafenib i kombination med syntetiske polykationer forhindrer vemurafenib-resistens i melanomcellerne.

Syntetiske polykationer er lovende Indenfor de seneste år er syntetiske polykationer blevet anerkendt for at være blandt de mest lovende vektorer indenfor ikke-viralt design i forhold til nukleinsyrekomprimering, levering og terapeutisk intervention. 8-10 På trods af opmuntrende implikationer giver de fleste polykationiske konstruktioner dog anledning til cytotoksicitet, som begrænser deres brug indenfor nukleinsyreterapi. 11

Den omtalte publikation viser, 7 at brug af syntetiske polykationer i kombination med midler som vemurafenib kan være en lovende behandlingsmulighed mod de kræftformer, hvor det viser sig, at funktionelle mitokondrier er vigtige for udvikling af resistens. Polykationer er karakteriseret ved at have en positiv ladning samtidig med, at de har cytotoksiske egenskaber.

Forskningen viser, at melanomceller, til for-

Brug af syntetiske polykationer i kombination med midler som vemurafenib kan være en lovende behandlingsmulighed.

skel fra raske melanocytter, indeholder hyperpolariserede mitokondrier – det vil sige mitokondrier, som har en øget negativ ladning – og det er denne grundlæggende forskel i mitokondriernes fysiologi, som forskerne fra Kræftens Bekæmpelse anvendte til selektivt at ødelægge melanomcellerne.

Det viser sig nemlig at på grund af elektrostatisk tiltrækning mellem syntetiske polykationer og mitokondrier, akkumuleres førstnævnte i højere grad i de hyperpolariserede mitokondrier, hvilket delvis forklarer den større cellulære optagelse samt den mitokondrielle akkumulering af polykationer i melanomceller sammenlignet med epidermale melanocytter.

Dette resulterer i, at den kombinerede behandling af polykationer og vemurafenib reducerer melanomcellernes metaboliske fleksibilitet, idet det mindsker deres evne til at skifte mellem glykolyse og den mitokondrielle energiproduktion i forhold til deres energibehov.

Herved udøver polykationer en betydelig skadelig virkning på melanomceller i koncentrationer, der bedre tolereres af epidermale melanocytter samtidig med, at de fungerer synergistisk med vemurafenib og leder til energikrise, DNA-skade samt selektiv celledød i melanomceller.

KONKLUSION: Resultaterne fra ovennævnte publikation illustrerer, hvorledes eksponering af polykationer kombineret med BRAFE600-hæmmere effektivt bekæmper melanom. Dermed er der vist et behov for at forbedre polykationers de sign samt teknik, så de bliver mere sikre og mere tolerable i forhold til systemisk administration samtidig med, at de beva rer deres invasive påvirkning på kræftcellernes mitokondrier.

Referencer:

1. Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892): 949-954. 2. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, et al. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600 E Mutation. N. Engl. J. Med. 2011;364(26): 2507-2516. 3. Jang S, Atkins MB. Which drug, and when, for patients with BRAF-mutant melanoma? The Lancet Oncology. 2013;14(2): 60-69. 4. Kluza J, Corazao-Rozas P, Touil Y, Jendoubi M, et al. Inactivation of the HIF-1alpha/PDK3 signaling axis drives melanoma toward mitochondrial oxida tive metabolism and potentiates the therapeutic activity of prooxidants. Cancer Res. 2012 72(19): 5035-5047. 5. Haq R, Yokoyama S, Hawryluk EB, Jönsson GB, et al. BCL2A1 is a lineage-specific antiapoptotic melanoma oncogene that confers resistance to BRAF inhibition. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013;110(11): 4321-4326. 6. Serasinghe MN, Missert DJ, Asciolla JJ, Podgrabinska S, et al. Anti-apoptotic BCL-2 proteins govern cellular outcome following B-RAF(V600E) inhibition and can be targeted to reduce resistance. Oncogene. 2015;34(7): 857. 7. Hall A, May nard S, Wu LP, Merchut-Maya JM, et al. Perturbation of mitochondrial bioenergetics by polycations counteracts resistance to BRAFE600 inhibition in melanoma cells. Journal of Controlled Release. 2019;309: 158-172. 8. Merdan T, Kopeček J, Kissel T. Prospects for cationic polymers in gene and oligonucleotide therapy against cancer. Advanced Drug Delivery Reviews. 2002;54(5): 715-758. 9. Samal SK, Dash M, Van Vlierberghe S, Kaplan DL, et al. Cationic polymers and their therapeutic potential. Chemical Society Reviews. 2012;41(21): 7147-7194. 10. Lächelt U, Wagner E. Nucleic acid therapeutics using Polyplexes: a journey of 50 years (and beyond). Chemical Reviews. 2015;115(19): 11043-11078. 11. Hunter AC. Molecular hurdles in polyfectin design and mechanistic background to polycation induced cytotoxicity. Advanced Drug Delivery Reviews. 2006;58(14): 1523-1531.

INTERESSEKONFLIKTER:Ingen

MEDtalk HIGHLIGHTS

Kombinationsbehandling i første linje ved nyrecancer

Dansk udviklet vaccine mod metastaserende melanom

New firstline treatment option for metastatic kidney cancer

Cabometyx 20 mg, 40 mg og 60 mg filmovertrukne tabletter. En filmovertrukken tablet indeholder cabozantinib (S)-malat svarende til henholdsvis 20 mg, 40 mg og 60 mg cabozantinib. Indikationsområde: Behandling af fremskredent nyrecellekarcinom (RCC) hos behandlingsnaive voksne med middel eller høj risiko samt voksne efter tidligere behandling med målrettet vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF). Monoterapi til behandling af hepatocellulært karcinom (HCC) hos voksne, der tidligere er blevet behandlet med sorafenib. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne i lægemidlet. Bivirkninger og risici*: De mest almindelige alvorlige bivirkninger forbundet med cabozantinib i RCC-populationen er abdominalsmerter, diarré, kvalme, hypertension, emboli, hyponatriæmi, lungeemboli, opkastning, dehydrering, træthed, asteni. nedsat appetit, dyb venetrombose, svimmelhed, hypomagnesiæmi og palmoplantar erytrodysæstesisyndrom (PPES). De hyppigste bivirkninger af en hvilken som helst grad (oplevet af mindst 25 % af patienterne) i RCC-populationen inkluderede diarré, træthed, kvalme, nedsat appetit, PPES, hypertension, vægttab, opkastning, dysgeusi, forstoppelse og forhøjet ASAT. Hypertension blev observeret oftere i gruppen af behandlings-naive RCC-patienter (67 %) sammenlignet med RCC-patienter efter tidligere VEGF-målrettet behandling (37 %). De mest almindelige alvorlige bivirkninger i HCC-populationen er hepatisk encefalopati, asteni, træthed, PPES, diarré, hyponatriæmi, opkastning, abdominalsmerter og trombocytopeni. De hyppigste bivirkninger af en hvilken som helst grad (set hos mindst 25 % af patienterne) i HCC-populationen omfattede diarré, nedsat appetit, PPES, træthed, kvalme, hypertension og opkastning. Følgende bivirkninger er set, men hyppigheden er ikke kendt: Cerebrovaskulær hændelse, myokardieinfarkt, aneurismer og arterielle dissektioner. Interaktioner*: Der bør udvises forsigtighed, når cabozantinib administreres sammen med potente CYP3A4-hæmmere. Langvarig samtidig administration af cabozantinib og potente CYP3A4-induktorer bør undgås. Administration af MRP2-hæmmere kan resultere i øgede cabozantinib-plasmakoncentrationer. Galdesaltbindende midler kan medføre nedsat eksponering for cabozantinib. Cabozantinib kan øge plasmakoncentrationen af samtidigt administrerede P-gp-substrater. Plasmaproteinbindingsniveauet af cabozantinib kan ændres ved samtidig anvendelse af warfarin. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Da de fleste bivirkninger forekommer tidligt i behandlingsforløbet, skal lægen evaluere patienten tæt i de første otte behandlingsuger for at vurdere, om dosisændring er nødvendig. Tidlige bivirkninger omfatter hypokalcæmi, hypokaliæmi, trombocytopeni, hypertension, palmoplantar erytrodysæstesi-syndrom (PPES), proteinuri og gastrointestinale bivirkninger (abdominalsmerter, slimhindeinflammation, obstipation, diarré, opkastninger). Alvorlige gastrointestinale perforationer og fistler er observeret med cabozantinib. Patienter med inflammatorisk tarmsygdom, tumorinfiltration i gastrointestinalkanalen eller komplikationer fra tidligere gastrointestinal kirurgi skal evalueres omhyggeligt inden behandlingsstart samt monitoreres tæt for symptomer på perforation og fisteldannelse, herunder absces. Der er observeret stigninger i ALAT, ASAT og bilirubin. Cabozantinib skal seponeres hos patienter, der får gastrointestinal perforation; udvikler akut myokardieinfarkt eller anden klinisk signifikant arteriel tromboembolisk komplikation; vedvarende svær hypertension; hypertensiv krise; nefrotisk syndrom, osteonekrose; PRES (posteriort reversibelt encefalopatisyndrom). Skal anvendes med forsigtighed hos patienter med risiko for eller tidligere venøs tromboemboli, herunder lungeemboli og arteriel tromboemboli i nogle tilfælde letalt. Bør ikke gives til patienter, der har eller har risikofaktorer for alvorlig blødning. Brug af VEGF-hæmmere hos patienter med eller uden hypertension kan fremme dannelse af aneurismer og/eller arterielle dissektioner. Sårkomplikationer er observeret, så behandlingen bør om muligt seponeres mindst 28 dage forud for en planlagt operation. Hypertension kan kræve dosisreduktion. Ved alvorlig palmoplantar erytrodysæstesi-syndrom (PPES) bør det overvejes at afbryde behandlingen. PRES skal overvejes hos enhver patient, der har symptomer, der tyder på denne diagnose, herunder kramper, hovedpine, synsforstyrrelser, forvirring eller ændret mental funktion. Protein i urinen bør monitoreres regelmæssigt under behandlingen. Skal anvendes med forsigtighed til patienter med forlænget QT interval i anamnesen, patienter, som tager antiarytmika, og patienter med allerede eksisterende hjertesygdom, bradykardi eller elektrolytforstyrrelser. Cabometyx indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption. Graviditet og amning*: Bør ikke anvendes. Dosering*: Cabozantinib-tabletter og cabozantinib-kapsler er ikke bioækvivalente og må ikke udskiftes indbyrdes. Den anbefalede dosis Cabometyx er 60 mg en gang dagligt. Behandlingen bør fortsættes, indtil patienten ikke længere har klinisk fordel af behandlingen, eller indtil der forekommer uacceptabel toksicitet. Ved dosisreduktion, anbefales det at reducere til 40 mg dagligt og dernæst til 20 mg dagligt. Doseringsafbrydelse anbefales til kontrol af CTCAE grad 3 eller højere toksicitet eller uacceptabel grad 2 toksicitet. Dosisreduktion anbefales ved bivirkninger som, hvis de er vedvarende, kunne blive alvorlige eller uacceptable. Dosisjustering er ikke nødvendig baseret på etnicitet. Lægemiddelform: Filmovertrukne tabletter. Pakningsstørrelser: HDPE-tabletbeholder med 30 filmovertrukne tabletter. For dagsaktuelle priser se: www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: NBS. Tilskud: Intet generelt tilskud. Indehaveren af markedsføringstilladelsen: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Frankrig. *Produktresuméet er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé, som kan rekvireres vederlagsfrit fra den danske repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen: Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB, Kista Science Tower, Färögatan 33, SE-164 51 Kista, Sverige. Tlf: +46 8 451 60 00. Baseret på produktresumé dateret 30-04-2020 Opdateret maj 2020. CBZ-DK-000098 2020-06

CABOMETYX ® er den første og eneste behandling med dokumenteret signifikant effekt på PFS, OS og ORR ved behandling af voksne med mRCC efter tidligere VEGF-målrettet behandling* 1,2

CABOMETYX ® er indiceret til behandling af fremskredent nyrecellekarcinom (RCC): – hos behandlingsnaive voksne med middel eller høj risiko – hos voksne efter tidligere behandling med målrettet vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF) 1

* Cabometyx vs everolimus: Progression-fri overlevelse (PFS). 7,4 vs 3,9 m. P =0,0001. Total overlevelse (OS). 21,4 vs 16,5 m. P=0,0003. Objektiv responsrate (ORR). 24 vs 4%. P=0,0001.

1. CABOMETYX ® SmPC. 2. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917-27.