BestPractice Nordic - Onkologi/Hæmatologi nr. 4 2020

NR. 4 / 2020

Onkologi

Immunterapi forbedrer overlevelse og livskvalitet for patienter med lungecancer Side 10

HĂŚmatologi

Myelomatose med tilbagefald eller behandlingssvigt Side 32

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

Signifikant forbedret overlevelse i metastatisk NSCLC a-d, 1-5 KEYTRUDA® som monoterapi er indiceret til førstelinjebehandling af metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) hos voksne, hvis tumorer udtrykker PD-L1 med tumour proportion score (TPS) ≥ 50% uden EGFR- eller ALK-positive mutationer i tumor.a,1,2 KEYTRUDA®, i kombination med pemetrexed og platinbaseret kemoterapi, er indiceret til førstelinjebehandling af metastatisk ikke-planocellulær NSCLC hos voksne uden EGFR- eller ALK-positive mutationer i tumorer.b,1,3 KEYTRUDA®, i kombination med carboplatin og enten paclitaxel eller nab-paclitaxel, er indiceret til førstelinjebehandling af metastatisk planocellulær NSCLC hos voksne.c,1,4 KEYTRUDA® som monoterapi er indiceret til behandling af lokalt fremskredent eller metastatisk NSCLC hos voksne efter tidligere behandling med minimum én kemoterapi, og hvis tumorer udtrykker PD-L1 med TPS ≥ 1%. Patienter med EGFReller ALK-positive mutationer i tumor bør også have været i targeteret behandling inden behandling med KEYTRUDA.d,1,5 KEYTRUDA® ADMINISTRERES SOM EN INFUSION OVER 30 MINUTTER1

MONOTERAPI: 400 MG HVER 6. UGE ELLER 200 MG HVER 3. UGE1 KOMBINATIONSTERAPI: 200 MG HVER 3. UGE1 STUDIEDESIGN OG RESULTATER a) KEYNOTE-024 | Studie: Randomiseret, åbent, fase III, multicenter. Population: Behandlingsnaive patienter med metastatisk NSCLC og PD-L1 ekspression med TPS ≥ 50 %. Intervention: Pembrolizumab 200 mg hver 3. uge (n=154). Komparator: Platinbaseret kemoterapi (n=151). Behandlingstid: Op til 24 måneder eller indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Primære effektmål: Progressionsfri overlevelse (PFS).

Opfølgningstid: Median opfølgningstid 11 måneder. PFS resultat: Pembrolizumab: Hændelse hos 47 %. Platinbaseret kemoterapi: Hændelse hos 77 %. HR 0,50 [95% CI 0,37; 0,68], P<0,001.1,2 b) KEYNOTE-189 | Studie: Randomiseret, aktivt kontrolleret, dobbeltblindet, fase III, multicenter. Population: Behandlingsnaive, voksne patienter med metastatisk, ikke-planocellulært NSCLC. Intervention: Pembrolizumab 200 mg + pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatin 75 mg/m2 eller carboplatin AUC 5 mg/ml/min iv hver 3. uge i 4 serier efterfulgt af pembrolizumab 200 mg + pemetrexed 500 mg/m2 iv hver 3. uge (n=410). Komparator: Placebo + pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatin 75 mg/m2 eller carboplatin AUC 5 mg/ml/min iv hver 3. uge i 4 serier efterfulgt af placebo + pemetrexed 500 mg/m2 iv hver 3. uge (n=206). Behandlingstid: Højst 24 måneder eller indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Primære effektmål: Progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS). Opfølgningstid: Median opfølgningstid 18,8 måneder. PFS resultat: Pembrolizumab + pemetrexed + platinbaseret kemo: Hændelse hos 82 %. Placebo + pemetrexed + platinbaseret kemo: Hændelse hos 96 %. HR 0,49 [95% CI 0,41; 0,59], P<0,00001. OS resultat: Pembrolizumab + pemetrexed + platinbaseret kemo: Hændelse hos 63 %. Placebo + pemetrexed + platinbaseret kemo: Hændelse hos 79 %. HR 0,56 [95% CI 0,46; 0,69], P<0,00001.1,3 c) KEYNOTE-407 | Studie: Randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, fase III, multicenter. Population: Behandlingsnaive, voksne patienter med metastatisk planocellulært NSCLC. Intervention: Pembrolizumab 200 mg + carboplatin AUC 6 mg/ml/min + paclitaxel 200 mg/m2 eller nab-paclitaxel 100 mg/m2 i 4 serier, efterfulgt af pembrolizumab 200 mg hver 3. uge (n=278). Komparator: Placebo + carboplatin AUC 6 mg/ml/min + paclitaxel 200 mg/m2 eller nab-paclitaxel 100 mg/m2 i 4 serier, efterfulgt af placebo hver 3. uge (n=281). Behandlingstid: Højst 24 måneder eller indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Primære effektmål: Progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS). Opfølgningstid: Median opfølgningstid 14,3 måneder. PFS resultat: Pembrolizumab + carboplatin + paclitaxel/nab-paclitaxel: Hændelse hos 78 %. Placebo + carboplatin + paclitaxel/nab-paclitaxel: Hændelse hos 90 %. HR 0,57 [95% CI 0,47; 0,69], P<0,0001. OS resultat: Pembrolizumab + carboplatin + paclitaxel/nab-paclitaxel: Hændelse hos 60 %. Placebo + carboplatin + paclitaxel/nab-paclitaxel: Hændelse hos 70 %.

HR 0,71 [95% CI 0,58; 0,88], P=0,0006.1,4 d) KEYNOTE-010 | Studie: Randomiseret, åbent, kontrolleret, fase II/III, multicenter. Population: Patienter med fremskredent NSCLC og PD-L1 ekspression med TPS ≥ 1 %, der tidligere har fået platinbaseret kemoterapi.

Intervention: Pembrolizumab 2 mg/kg hver 3. uge (n=344). Pembrolizumab 10 mg/kg hver 3. uge (n=346). Komparator: Docetaxel 75 mg/m2 hver 3. uge (n=343). Behandlingstid: Indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Primære effektmål: Progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS). Opfølgningstid: Median opfølgningstid 42,6 måneder. PFS resultat: Pembrolizumab 2 mg/kg: Hændelse hos 89 %.

Docetaxel: Hændelse hos 92 %. HR 0,88 [95% CI 0,75; 1,04], P=0,065. Pembrolizumab 10 mg/kg: Hændelse hos 84 %. HR 0,75 [95% CI 0,63; 0,89], P<0,001 sammenlignet med docetaxel. OS resultat: Pembrolizumab 2 mg/kg: Hændelse hos 83 %. Docetaxel: Hændelse hos 86 %. HR 0,77 [95% CI 0,66; 0,91], P=0,00128. Pembrolizumab 10 mg/kg: Hændelse hos 76 %. HR 0,61 [95% CI 0,52; 0,73], P<0,001 sammenlignet med docetaxel.1,5

KEYTRUDA® forkortet produktresumé findes på side 7 1) KEYTRUDA ® SpC: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/keytruda. 2) KN-024: Reck M. et al, N Engl J. Med., 2016, 375: 1823 - 1833. 3) KN-189: Gandhi L. et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM 2018;378:2078-2092. 4) KN-407: Paz-Ares L. et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. NEJM 2018;379:2040-2051. 5) KN-010: Herbst R.S. et al, Lancet, 2016, 387 (10027): 1540 – 1550.

MSD Danmark, Havneholmen 25, 1561 København V

Copyright © 2020 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. All rights reserved KEY-00187, 04-SEP-2020

Velkommen til et nyt BestPractice Nordic BestPractice Nordic er et uafhængigt tidsskrift, som udgives af BestPractice Nordic ApS Teknikerbyen 5, 2. sal 2830 Virum +45 4466 9210 info@bpno.dk www.bpno.dk Ansvarshavende redaktør Jan Andreasen Læge og journalist +45 5151 8831 jan@bpno.dk Artiklerne i BestPractice Nordic er uafhængige af interesser.

Artiklerne er den enkelte forfatters faglige perspektivering.

Artiklernes budskaber er derfor ikke nødvendigvis et udtryk for redaktionens synspunkter.

Tidsskriftet udsendes til landets onkologer og hæmatologer.

Annoncer Stine-Maria Halstrøm Customer Relations Manager +45 5354 6481 sha@bpno.dk

Vi har, i samarbejde med skribenter, redaktioner og hele

BestPractice Nordic-holdet siden januar 2020, arbejdet på at udvikle en ny arena og platform for læger, sygeplejersker og andre sundhedsprofessionelle, der bruger os til at dele deres viden og best practice med hinanden.

Vi er stolte af resultatet. Vi inviterer jer til at kigge ind i det nye

Copyright© 2020 BestPractice Nordic ApS Oplag: 500 ISSN 1902-7583

univers of artikler, best practice-guides, videoer og podcasts

Grafisk tilrettelægning: Lise Bech Rounborg/ musogco.dk

anatomiillustrationer i Sobotta Atlas of Human Anatomy. Vi

Tryk: Strandbygaard Grafisk

i vores printmagasiner og på vores hjemmeside.

Nogle af de første visuelle indtryk fra den kliniske verden, der møder nye nysgerrige medicinstuderende, er de klassiske oplever, at de sundhedsprofessionelles iver efter at lære og dele ikke bliver mindre i takt med, at erfaringen og den kliniske intuition opbygges – snarere tværtimod.

Et kerneelement i vores nye visuelle udtryk er derfor baseret på Sobottas formsprog, kombineret med en moderne grafisk stil og klare nordiske farver. Det visuelle udtryk formidler hi-

storien om BestPractice Nordic bedre – og den historie forklares bedst i vores opdaterede mission, som vi sammen

med alle jer, der bidrager, hver dag bestræber os på at efterleve og gøre endnu bedre: Our mission is to share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

3

Redaktion: Onkologi

Birgitte Vrou Offersen professor, overlæge, ph.d., Kræftafdelingen, Aarhus Universitetshospital

Helle Pappot professor, overlæge, dr.med., Onkologisk Klinik, Rigshospitalet

Jens Benn Sørensen overlæge, dr.med., MPA, klinisk lektor, Onkologisk Klinik,Finsen Centret, Rigshospitalet

Zaza Ujmajuridze overlæge, Onkologisk Afdeling, Sjællands Universitetshospital, Næstved

Redaktion: Hæmatologi

Agoston Gyula Szabo første reservelæge, Vejle Sygehus

4

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

Indhold 3

Velkomst

4 Redaktionen 5

Indhold

6

Leder / Jan Andreasen.

TEMA

Onkologi 8

Ph.d. nyt / Nyt om lægemidler

10 Immunterapi giver patienter med

lungecancer håb og bedre livskvalitet / Cecilia Bech Horsted

14 Immunrelateret hepatitis hos patienter med metastatisk melanom / Nicole Romanski 17

Hæmatologi 28

Nyt om lægemidler

29

Er serummarkører nok til at definere

SMM-patienter med højeste risiko for progression? / Rasmus Sørrig

32 Melfluen-dexamethason i myelomatose med tilbagefald eller behandlingssvigt / Agoston Gyula Szabo

Højdoseret strålebehandling ved

småcellet lungekræft i begrænset stadie / Bjørn Henning Grønberg

20 Immunterapi ved behandling af brystkræft, set fra patologens synspunkt /

Elisabeth Specht Stovgaard, Anne-Vibeke Lænkholm

24 Polykationer modvirker resistens overfor BRAFE600-hæmning i melanomceller / Arnaldur Hall

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

5

Leder

Jan Andreasen / Ansvarshavende redaktør, læge og journalist.

Velkommen til din arena BestPractice Nordic er de sundhedsprofessionelles arena.

pleret med artikler, der er publiceret i det tidsskrift, du læser

sundhedsprofessionelle deres viden og kliniske perspekti-

høje faglige niveau, som kendetegner såvel hæmatologi-

Her deler læger, sygeplejersker, farmaceuter og andre

veringer med kolleger. Her er det dig, der kan give din faglige vurdering og dele erfaringer – både hvad angår best

practice i den kliniske hverdag og hvad angår nye resultater og metoder inden for sundhedsområdet. BestPractice

nu. De trykte artikler vil formidle den kompleksitet og det en som onkologien. Såvel online-artiklerne som de trykte artikler er skrevet til dig af dine kolleger i onkologien og hæmatologien.

Nordic faciliterer denne faglige dialog.

Dette magasin fra BestPractice Nordic ser også anderledes

Den behandlingsmæssige udvikling indenfor onkologien

endnu bedre platform af viden. I oktober sker der flere

og hæmatologien er i vækst i disse år, hvor både nye targeterede behandlinger og immunterapi giver patienterne

et fornyet håb. For at imødekomme den store mængde

nye viden, der publiceres, har vi samlet onkologi og hæmatologi i et samlet magasin med et højt fagligt indhold.

Her kan du formidle og perspektivere din faglige vurdering, og du kan dele din viden med kolleger i onkologien og hæ-

ud. Det nye design er det første skridt mod en fornyet og en spændende ændringer - hold øje på hjemmesiden. Vores

nye visuelle identitet tager afsæt i Sobottas medi-

cinsk-anatomiske formsprog og i nordisk design. Det understøtter den faglighed og troværdighed, som er kende-

tegnende for den viden, der deles på BestPractice Nordics platforme.

matologien.

Det er kendetegnende for vores DNA, at viden forpligter. For

Vi ændrer desuden vores redaktionelle flow af nyt indhold.

samt faglig dialog er grundlaget for bedre patientbehand-

Du vil nu løbende blive opdateret med korte online-artikler

med afsæt i de videnskabelige lægefaglige tidskrifter sup-

6

deling af viden, perspektivering af nye videnskabelige data

ling. BestPractice Nordic er din arena, hvor du og dine kolleger kan dele viden.

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

KEYTRUDA® (PEMBROLIZUMAB)

() INDIKATION: Melanom: Som monoterapi til behandling af fremskredent (inoperabelt eller metastatisk) melanom hos voksne. Som monoterapi til adjuverende behandling af voksne med stadie III-melanom og lymfeknudeinvolvering, som har fået foretaget komplet resektion. Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC): Som monoterapi til førstelinje-behandling af metastatisk ikke-småcellet lungecancer hos voksne, hvis tumorer udtrykker PD-L1 med en tumour proportion score (TPS) ≥50% uden EGFR- eller ALK-positive mutationer i tumor og til behandling af lokalt fremskredent eller metastatisk NSCLC hos voksne efter tidligere behandling med minimum én kemoterapi, og hvis tumorer udtrykker PD-L1 med TPS ≥1%. Patienter med EGFR- eller ALK- positive mutationer i tumor bør have været i targeteret behandling inden behandling med pembrolizumab. I kombination med pemetrexed og platinbaseret kemoterapi til førstelinjebehandling af metastatisk ikke-planocellulær NSCLC hos voksne uden EGFR- eller ALK-positive mutationer i tumorer. I kombination med carboplatin og enten paclitaxel eller nab-paclitaxel, til førstelinjebehandling af metastatisk planocellulær NSCLC hos voksne. Klassisk Hodgkins Lymfom (cHL): Som monoterapi til behandling af recidiverende eller refraktært cHL hos voksne, som har oplevet svigt af autolog stamcelletransplantation (ASCT) og svigt af behandling med brentuximab vedotin (BV), eller som er uegnede til transplantation og har oplevet svigt af behandling med BV. Urotelialt karcinom: Som monoterapi til behandling af lokalt fremskredent eller metastatisk urotelialt karcinom hos voksne, som tidligere har fået platinbaseret kemoterapi eller som er uegnede til cisplatinbaseret kemoterapi, og hvis tumorer udtrykker PD-L1 med en kombineret positiv score (CPS) ≥ 10. Hoved-hals karcinom (HNSCC): Som monoterapi eller i kombination med platinbaseret kemoterapi og 5-fluorouracil (5-FU) er indiceret til førstelinjebehandling af metastatisk eller inoperabelt recidiverende planocellulært hoved-hals karcinom hos voksne, hvis tumorer udtrykker PD-L1 med CPS ≥ 1. Som monoterapi er indiceret til behandling af recidiverende eller metastatisk HNSCC hos voksne, hvis tumorer udtrykker PD-L1 med TPS ≥ 50% og med sygdomsprogression under eller efter platinbaseret kemoterapi. Renalcellekarcinom (RCC): I kombination med axitinib, er indiceret til førstelinjebehandling af fremskredent renalcellekarcinom hos voksne. () LÆGEMIDDELFORM OG DOSERING: Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Voksne: Den anbefalede dosis som monoterapier enten 200 mg hver 3. uge eller 400 mg hver 6. uge administreret som intravenøs infusion over 30 minutter. Den anbefalede dosis som en del af kombinationsbehandling er 200 mg hver 3. uge administreret som intravenøs infusion over 30 minutter. Pembrolizumab må ikke administreres som intravenøs push- eller bolus-injektion. Når pembrolizumab administreres som del af en kombinationsbehandling med kemoterapi skal pembrolizumab administreres først. Det anbefales at teste for PD-L1-tumorekspression ved hjælp af en valideret test. Patienter med tidligere ubehandlet urotelialt karcinom, NSCLC eller HNSCC skal udvælges til monoterapi på basis af PD-L1-tumorekspression. Patienter med HNSCC skal udvælges til behandling af pembrolizumab i kombination med platinbaseret kemoterapi og 5-fluorouracil (5-FU) på basis af PD-L1-tumorekspression. Ved adjuverende behandling af melanom skal pembrolizumab administreres indtil sygdomsrecidiv, uacceptabel toksicitet eller i en periode på op til 1 år. Behandlingen skal initieres og superviseres af læger med erfaring i behandling af cancer. Patienter skal behandles med pembrolizumab indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Retningslinjer for pausering med eller seponering af pembrolizumab foreligger (se det fulde produktresumé). Pembrolizumabs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt.

KONTRAINDIKATIONER: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. () INTERAKTIONER: Systemiske kortikosteroider og immunsuppressiva bør undgås før initiering af behandling med pembrolizumab på grund af deres potentielle interferens med pembrolizumabs farmakodynamiske aktivitet og virkning. () GRAVIDITET OG AMNING: Bør ikke anvendes under graviditet, medmindre kvindens kliniske tilstand kræver behandling med pembrolizumab. Ved amning skal det besluttes om amningen skal ophøre eller om behandlingen med pembrolizumab skal seponeres. () BIVIRKNINGER & RISICI: Monoterapi: Meget almindelige (≥1/10): Anæmi, hypotyroidisme, appetitløshed, hovedpine, dyspnø, hoste, diarré, abdominalsmerter, kvalme, opkastning, obstipation, udslæt, pruritus, muskuloskeletale smerter, artralgi, træthed, asteni, ødem, pyreksi. Almindelige (≥1/100 til <1/10): Pneumoni, trombocytopeni, lymfopeni, infusionsreaktioner, hypertyroidisme, hyponatriæmi, hypokaliæmi, hypokalcæmi, insomni, svimmelhed, perifer neuropati, letargi, dysgeusi, øjentørhed, hjertearytmi (inklusive atrieflimren), hypertension, pneumonitis, colitis, mundtørhed, alvorlige hudreaktioner, erytem, tør hud, vitiligo, eksem, alopeci, akneiform dermatitis, ekstremitetssmerter, myositis, artritis, influenzalignende sygdom, kuldegysninger, forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet alaninaminotransferase, hyperkalcæmi, forhøjet alkalisk fosfatase i blodet, forhøjet bilirubin i blodet, forhøjet kreatinin i blodet. Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Neutropeni, leukopeni, eosinofili, sarkoidose, binyrebarkinsufficiens, hypofysitis, tyroiditis, type 1-diabetes mellitus, epilepsi, uveitis, , perikardieeffusion, perikarditis, pankreatitis, gastrointestinal ulceration, hepatitis, likenoid keratose, psoriasis, dermatitis, papel, ændret hårfarve, tenosynovitis, nefritis, forhøjet amylase. Sjældne (≥1/10.000 til <1/1.000): Immun trombocytopenisk purpura, hæmolytisk anæmi, ren erytrocyt aplasia, hæmofagocytisk lymfohistiocytose, Guillain-Barrés syndrom myastenisk syndrom, meningitis (aseptisk), encephalitis, myelitis, Vogt-Koyanagi-Harada-syndrom, myokarditis, perforation af tyndtarmen, toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, erythema nodosum. Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data): Afstødning af transplanterede solide organer. Kombination med kemoterapi: Meget almindelige (≥1/10): Anæmi, neutropeni, trombocytopeni, hypokaliæmi, appetitløshed, svimmelhed, hovedpine, perifer neuropati, dysgeusi, dyspnø, hoste, diarré, kvalme, opkastning, obstipation, abdominalsmerter, udslæt, alopeci, pruritus, muskuloskeletale smerter, artralgi, træthed, asteni, pyreksi, ødem, forhøjet kreatinin i blodet. Almindelige (≥1/100 til <1/10): Pneumoni, febril neutropeni, leukopeni, lymfopeni, infusionsreaktioner, hypotyroidisme, hypertyroidisme, hyponatriæmi, hypokalcæmi, insomni, letargi, øjentørhed, hjertearytmi (inklusive atrieflimren), hypertension, pneumonitis, colitis, mundtørhed, alvorlige hudreaktioner, erytem, tør hud, myositis, ekstremitetssmerter, artritis, nefritis, akut nyreskade, kuldegysninger, influenzalignende sygdom, hyperkalcæmi, forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet alkalisk fosfatase i blodet. Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Hypofysitis, tyroiditis, binyrebarkinsufficiens, type 1-diabetes mellitus, epilepsi, perikardieeffusion, pankreatitis, gastrointestinal ulceration, hepatitis, psoriasis, akneiform dermatitis, dermatitis, vitiligo, eksem, tenosynovitis, forhøjet bilrubin i blodet, forhøjet amylase. Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000): Eosinofili, myokarditis, perikarditis, ændret hårfarve, likenoid keratose, papel. Kombination med axitinib: Meget almindelige (≥1/10): Hypertyroidisme, hypotyroidisme, appetitløshed, hovedpine, dysgeusi, hypertension, dyspnø, hoste, dysfoni, diarré, abdominalsmerter, kvalme, opkastning, obstipation, palmoplantar erytrodysæstesisyndrom (hånd-fod-syndrom), udslæt, pruritus, muskuloskeletale smerter, artralgi, ekstremitetssmerter, træthed, asteni, pyreksi, forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet kreatinin i blodet. Almindelige (≥1/100 til <1/10): Pneumoni, anæmi, neutropeni, leukopeni, trombocytopeni, infusionsreaktioner, hypofysitis, tyroiditis, binyrebarkinsufficiens, hypokaliæmi, hyponatriæmi, hypokalcæmi, insomnia, svimmelhed, letargi, perifer neuropati, øjentørhed, hjertearytmi (inklusive atrieflimren), pneumonitis, colitis, mundtørhed, hepatitis, alvorlige hudreaktioner, akneiform dermatitis, dermatitis, tør hud, alopeci, eksem, erytem, myositis, artritis, tenosynovitis, akut nyreskade, nefritis, ødem, influenzalignende sygdom, kuldegysninger, forhøjet alkalisk fosfatase i blodet, hyperkalcæmi, forhøjet bilirubin i blodet.

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Lymfopeni, eosinofili, type 1-diabetes mellitus, myastenisk syndrom, uveitis, myocarditis, pankreatitis, gastrointestinal ulceration, ændret hårfarve, likenoid keratose, papel, psoriasis, vitiligo, forhøjet amylase. Risici: Benefit/risk-forholdet for de tilgængelige behandlingsmuligheder (pembrolizumab som monoterapi eller pembrolizumab i kombination med kemoterapi), bør overvejes før behandling initieres hos tidligere ubehandlede patienter med NSCLC, hvis tumorer udtrykker PD-L1. Ved vurdering af PD-L1-status af tumoren er det vigtigt, at der vælges en valideret og robust metode for at minimere forekomsten af falsk negative eller falsk positive resultater. Immunrelaterede bivirkninger, inklusive svære og dødelige tilfælde, er rapporteret i kliniske studier og i forbindelse med brug efter markedsføring. Tilfælde af graft versus host-sygdom (GVHD) og veno-okklusiv sygdom (VOD) er observeret hos patienter med cHL, der gennemgår allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) efter tidligere eksponering for pembrolizumab. Hos patienter, der tidligere har gennemgået allogen HSCT, er der rapporteret akut GVHD, inklusive GVHD med dødelig udgang, efter behandling med pembrolizumab. Fordelene ved behandling med pembrolizumab skal afvejes mod risikoen for mulig GVHD hos patienter, der tidligere har gennemgået allogen HSCT. Forsigtighed skal udvises hos patienter, der har oplevet en alvorlig eller livstruende hudreaktion under tidligere behandling med andre immunstimulerende cancerlægemidler. Pembrolizumab bør anvendes med forsigtighed ved urotelial cancer hos svagere patienter, der ikke anses for egnede til behandling med kemoterapi. Kombinationsbehandling med pembrolizumab skal anvendes med forsigtighed hos patienter ≥ 75 år efter grundig overvejelse af benefit/risk-forholdet på individuel basis. Overvejelser vedrørende benefit/risk forholdet for de tilgængelige behandlingsmuligheder (penbrolizumab som monoterapi eller pembrolizumab i kombination med kemoterapi), bør overvejes før behandling initieres hos patienter med planocellulært hoved-hals karcinom, hvis tumor udtrykker PD-L1. Pembrolizumab i kombination med axitinib, leverenzymer skal monitoreres før initiering af behandlingen og med jævne mellemrum under behandlingen. Data fra kombinationsbehandling med axitinib hos patienter med fremskredent RCC er begrænsede. Data fra pembrolizumab som monoterapi hos patienter med resekteret stadie III-melanom, fra pembrolizumab (med eller uden kemoterapi) hos patienter i førstelinjebehandling for metastatisk eller inoperabelt recidiverende HNSCC ≥ 75 år er begrænsede. Se det fulde produktresumé for yderligere detaljer vedrørende bivirkninger og risici.

PAKNINGER OG PRISER: Der henvises til dagsaktuelle priser på www.medicinpriser.dk. Koncentrat til infusionsvæske, opløsning, 1 hætteglas, 25mg/ml, Vnr: 585359. UDLEVERING: BEGR INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN: Merck Sharp & Dohme B.V. Repræsentant: MSD Danmark ApS, Havneholmen 25, 1561 København V dkmail@merck.com (tlf. 44 82 40 00).

Baseret på senest godkendte produktresumé: www.ema.europa.eu Copyright © 2020 Merck Sharp & Dohme Corp., Whitehouse Station, NJ, USA. All rights reserved. PM: DK-KEY-00162 () Afsnit omskrevne og/eller forkortede i forhold til EMAs godkendte produktresumé, som vederlagsfrit kan rekvireres fra MSD Se annonce for KEYTRUDA® på side 2

MSD Danmark, Havneholmen 25, 1561 København V

Copyright © 2020 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. All rights reserved KEY-00187, 04-SEP-2020

Onkologi

Ph.d. nyt BOOST AF DEN IMMUNTERAPEUTISKE EFFEKT

Immunterapien har ført til en bedre overlevelse

og livskvalitet for flere grupper af cancerpatien-

ter. Dog er det ikke alle patienter, der får tilstrækkelig gavn af behandlingen, hvilket blandt

andet rejser spørgsmålet, om det er muligt at finde supplerende behandling, der kan booste immunterapiens effekt. Det har denne ph.d.-af-

handling af Marlene Fyrstenberg Laursen, Aalborg Universitet, forsøgt at give svar på.

Vi ved, at dendritceller er stærkt involverede i

den immunologiske bekæmpelse af cancer

ved, som antigen-præsenterende celler, at aktivere T-celler og hermed forme immunresponset. Type I interferoner har vist sig at være me-

get vigtige i aktiveringen af dendritceller og kan

øge deres evne til at formidle den T-celle af-

hængige eliminering af tumorer. Molekylet ”Sti-

mulator of Interferon Genes” (STING) er en vigtig

facilitator af type I interferon-produktionen i mange forskellige celletyper - herunder også dendritceller. I afhandlingen undersøges, om

det er muligt, gennem målrettet behandling med dendritceller og STING, at øge cellernes evne til at stimulere T-celler.

Ved brug af et antistof, som er specifikt rettet

mod dendritcelle-overflademolekylet CD11c, er det muligt at opnå en øget modning af cellerne

og cellernes evne til at stimulere T-celler. I et an-

det studie blev cGAMP, en STING-agonist anvendt i kombination med kolesterolhæmmer

med henblik på at aktivere dendritceller og makrofager, hvilket førte til en modning af dendritceller og en reduceret tumorvækst.

Samlet set viser afhandlingen, at det er muligt at booste det immunterapeutiske forsvar mod cancer.

Kilde: Marlene Fyrstenberg Laursen. Activating

the STING pathway: A potential strategy for

anti-cancer immunotherapy? Aalborg Universitet; 2020.

8

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

Nyt om lægemidler BRYSTCANCER

Medicinrådet anbefaler trastuzumab emtansin (Kadcyla) (T-DM1) til patienter med tidlig HER2+ brystkræft, som ikke opnår komplet respons på neoadjuverende behandling. Denne patientgruppe udgør ca. 50% af alle patienter med tid-

lig HER2+ brystkræft i dansk klinisk praksis, som modtager neoadjuverende behandling.

Ca. 50% af patienter med tidlig HER2+, som modtager neoadjuverende behandling, er kan-

didater til behandling med T-DM1, da indikationen kun er for de patienter, som ikke opnår kom-

plet respons på deres neoadjuverende behandling. Dette er den subgruppe af patienter, der

har størst risiko for tilbagefald, og de er dermed også dem med den dårligste prognose.

Kilde: Medicinrådet

HOVED-HALSKRÆFT

Medicinrådet anbefaler pembrolizumab som førstelinje systemisk palliativ behandling til pa-

tienter med recidiverende eller metastatisk

planocellulær hoved-halskræft, hvis tumorer udtrykker PD-L1 med CPS ≥1.

Behandling med pembrolizumab alene giver en lidt bedre overlevelse end kemoterapi; - for eksempel er der efter to år ca. 11% flere i live (28,9% versus 17,4%). Der er også væsentligt

færre bivirkninger ved behandling med pembrolizumab alene.

Kilde: Medicinrådet

ROS1-POSITIV AVANCERET

IKKE-SMÅCELLET LUNGECANCER

EMA har godkendt entrectinib (Rozlytrek) til behandling af ROS1-positiv, avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), som ikke tidligere er blevet behandlet med ROS1-hæmmer. Endvide-

re er entrectinib godkendt til behandling af patienter med solide tumorer, der udtrykker neuro-

trofisk tyrosin receptor kinase (NTRK) genfusion, og som har metastatisk sygdom.

Kilde: European Medicines Agency, EMA

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

ESMO20

ESMO20 HIGHLIGHTS Læs abstracts og se MEDtalks fra den virtuelle ESMO 2020 kongres på bpno.dk

Immunterapi giver

patienter med lungecancer håb og bedre livskvalitet Gennem de senere år har behandling af lungecancer med immunterapi vist, at det er muligt at forlænge den progressionsfrie overlevelse, opnå højere responsrate samt større overlevelse for flere grupper af patienter med ikke-småcellet lungecancer uden aktiverende mutationer. Det giver patienterne et nyt håb – og mange en bedre livskvalitet.

CECILIA BECH HORSTED er uddannet cand.med. og er i dag afde-

mindre antal patienter end ved kemoterapi,

specialiseret sig i behandling af lungekræft.

alvorlige bivirkninger. Derimod er bivirknings-

lingslæge ved Afdeling for Kræftbehandling på Herlev Hospital. Hun har

profilen ved immunterapi meget anderledes

Introduktion af immunterapi til patienter med ikke-småcellet lungecancer uden aktiverende

mutationer har gennem de seneste år givet os flere positive resultater i forhold til behandling

end ved kemoterapi, og bivirkningerne kan ud-

vikles tidsforskudt af behandlingen, hvilket giver et diagnostiske og behandlingsmæssige udfordringer.

behandlingerne forlænger den progressionsfri

Markant anden bivirkningsprofil Ved behandling med kemoterapi kender vi bi-

bedre overlevelse. Faktorer, der positivt påvir-

tolererer dem. Ved immunterapi ser vi derimod

af denne patientgruppe. Således har vi set, at overlevelse, giver en højere responsrate og en ker patienterne og giver dem et fornyet håb om fremtiden.

I forhold til forekomsten af bivirkninger ved kemoterapi ved vi, at op mod 90% af alle patienter får bivirkninger i varierende grad som

følge af kemoterapiens celletoksiske effekt. Bi-

virkningerne er træthed, symptomer fra slimhinder, knoglemarvspåvirkning (og deraf af-

ledte infektioner) samt hårtab. 40% af alle patienter i kemobehandling udvikler alvorlige bivirkninger.

Til sammenligning rammes færre patienter i

immunterapi af bivirkninger – svarende til omkring 70% af alle patienterne – heraf udvikler

25% alvorlige bivirkninger. Det er således et

10

der udvikler bivirkninger, og færre der udvikler

virkningerne, og ved, hvordan vi behandler og en helt anden bivirkningsprofil, hvor der kan udvikles bivirkninger, der nødvendiggør pau-

sering af den immunterapeutiske behandling og efterfølgende behandling af bivirkningerne.

Nogle gange kan behandlingen genoptages,

når bivirkningerne er under kontrol. Erfaringsmæssigt ved vi dog, at nogle af bivirkningerne

– og ofte de mere alvorlige af dem – med stor sandsynlighed vil komme igen, hvis behand-

lingen genoptages. Derfor må man nogle gange opgive immunterapien helt og konkludere,

at patienten ikke tåler det mere. Her kan effek-

ten af immunterapien på sygdommen dog nogle gange være ret langvarig, trods ophør.

Hvor man ved kemoterapi ser mere klassiske

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

Patienter i behandling med immunterapi opnår en klart bedre responsrate og bedre progressionsfri overlevelse end patienter i behandling med kemoterapi. celletoksiske bivirkninger, kan immunterapi

grund for godkendelsen af immunterapien.

ningsprofil. Eksempelvis kan man se, at be-

ligt at vurdere, om bivirkningerne er betinget af

give en mere varieret og mere uventet bivirkhandlingen med immunterapi kan give hudtoksicitet fra mild grad af udslet til i sjældnere

tilfælde fatalt udslæt. Endokrinologiske bivirkninger ses blandt andet i forhold til svækkelse af stofskiftet, hvor patienten efterfølgende må i behandling med thyroideahormon.

Binyrebarkens metabolisme kan hæmmes, så nogle patienter efterfølgende må i steroidbehandling – for nogle af dem en livslang be-

handling. Der kan udvikles gastrointestinale bivirkninger i form af colitis – hvilket kan progrediere i en grad med svære og blodige diarréer.

Dette er for nogle en tilbagevendende tilstand,

Det kan dog i den daglige klinik være vanskekemoterapien, immunterapibehandlingen eller er relateret til cancersygdommen.

Det skal også ses i lyset af, at registreringsstudierne er baseret på patienter med meget

god performancestatus – hvor vi i klinikken kan have en tendens til også at behandle patienter med lidt dårligere performancestatus. Samti-

dig giver bivirkningsprofilen for immunterapi nogle kommunikative vanskeligheder overfor patienterne, idet det er vanskeligt at informere dem fyldestgørende. Det er således mere indviklet for os at vurdere og takle bivirkningerne.

tages. I de tilfælde kan det være nødvendigt

Bedre effekt og livskvalitet Der foreligger ikke så mange studier, der bely-

sjældent, at dette forekommer – men det er en

pi og/eller i kombination med kemoterapi. De,

i fald behandlingen med immunterapi genop-

med højdosis steroid-behandling. Det er dog tilstand, man bør have respekt for.

Der er også risiko for udvikling af inflammation i lungevævet, hvilket for især lungekræft-

patienter er alvorligt. Vi ser også neurologiske

ser livskvaliteten hos patienterne i immunterader er publiceret, viser, at patienterne oplever

en bedre livskvalitet ved behandlingen, hvilket også er mit kliniske indtryk.

En vigtig faktor er formentlig, at patienterne

bivirkninger – som dog er ekstremt sjældne,

oplever en bedring – og dermed et håb ved

I modsætning til kemoterapi kan de immun-

handling med immunterapi opnår en klart

men til gengæld alvorlige.

terapirelaterede bivirkninger som nævnt indledningsvis udvikles tidsforskudt af behandlin-

gen, og de kan eksempelvis udvikles op til seks måneder efter, at behandlingen med immun-

terapi er seponeret. Samtidig er bivirkningerne

ved immunterapi mere uforudsigelige end bivirkningerne ved behandling med kemoterapi.

Kombineret kemo- og immunterapi Patienter med ikke-småcellet lungecancer af

undertypen adenocarcinom/non-squamous

carcinoma og med en PD-L1 ekspression på mellem 1 og 50% kan tilbydes en kombineret behandling med immunterapi og kemoterapi.

Selvom det er to potente behandlinger, vi

behandlingen. Vi ved således, at patienter i bebedre responsrate og bedre progressionsfri

overlevelse end patienter i behandling med ke-

moterapi, hvor vi for nogle grupper af patienter endnu ikke har nået den mediane overlevelse.

Vi har i dag patienter, der kan holde pause efter to års behandling med immunterapi og

igen opnå effekt, når sygdommen recidiverer.

Det er nogle helt andre udsigter, vi kan tilbyde

patienterne i dag, og på denne måde lever de med et andet håb end tidligere. Det har en

meget stor betydning for patienterne, at de har udsigt til et andet behandlingsforløb, end da vi kun havde kemoterapi.

kombinerer, ser man ikke en større forekomst

af bivirkninger i de kliniske studier, der ligger til

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

11

KONKLUSION: Introduktionen af immunterapi og kombineret kemo/immunterapi hos patienter med ikke-småcellet lungecancer har ændret både hyppighed af bivirkninger og selve bivirkningsprofilen. Det har gjort det mere komplekst at arbejde med, men også muliggjort det at tilbyde patienterne behandlinger, der er mere effektive og med færre/mildere bivirkninger – og ofte med længere holdbarhed af resultaterne. Dette har haft en positiv indvirkning på mange patienters livskvalitet, og giver for mange mulighed for et større fremtidshåb.

Medicinrådets anbefaling vedrørende lægemidler til behandling af uhelbredelig ikke-småcellet lungekræft uden mutation • Patienter med ikke-planocellulær NSCLC og PD-L1-ekspression ≥50% Anvend pembrolizumab til progression eller in-

tienterne tolererer monoterapi bedre.

ende forskelle på de vurderede lægemidler til

• Patienter med planocellulær NSCLC og PD-L1-ekspression ≥50% Anvend pembrolizumab til progression eller in-

lulær NSCLC og PD-L1-ekspression ≥50%. Base-

Fagudvalget vurderer, at der er klinisk betyd-

tolerable bivirkninger i højst to år.

Fagudvalget vurderer, at der er klinisk betydbehandling af patienter med ikke-planocelret på foreliggende data finder fagudvalget, at pembrolizumab-monoterapi

er

forbundet

med færre alvorlige uønskede hændelser og færre behandlingsophør grundet uønskede hændelser.

Der er ikke dokumenteret bedre effekt på OS eller PFS ved kombinationsbehandlingen. Fag-

udvalget vurderer, at i fravær af sådanne fund er pembrolizumab-monoterapi at foretrække

fremfor pembrolizumab i kombination med

12

kemoterapi. Det er biologisk plausibelt, at pa-

tolerable bivirkninger i højst to år

ende forskelle på de vurderede lægemidler til

behandling af patienter med planocellulær

NSCLC og PD-L1-ekspression ≥50%. Baseret på foreliggende data finder fagudvalget, at pem-

brolizumab-monoterapi er forbundet med

færre alvorlige uønskede hændelser. Der er ikke dokumenteret bedre effekt på OS eller PFS ved kombinationsbehandlingen.

Fagudvalget vurderer, at i fravær af egentlig

evidens er pembrolizumab-monoterapi at

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

foretrække fremfor pembrolizumab i kombi-

ligere end kemoterapi på det kritiske effektmål

sibelt, at patienterne tolererer monoterapi

hændelser, og der var ingen forskelle på de

nation med kemoterapi. Det er biologisk plaubedre.

• Patienter med ikke-planocellulær NSCLC og PD-L1-ekspression ≥1% og <50% Anvend til 80% af populationen pembrolizu-

ved

behandlingsophør

grundet

uønskede

vigtige effektmål: Alvorlige uønskede hændelser og livskvalitet.

mab i kombination med kemoterapi. Fire serier

• Patienter med ikke-planocellulær NSCLC og PD-L1-ekspression <1% Anvend Platinbaseret kemoterapi. 4-6 be-

tredje uge. Pembrolizumab og pemetrexed el-

Fagudvaget vurderer, at der er klinisk bety-

pembrolizumab og kemoterapi givet hver

ler pembrolizumab-monoterapi kan fortsættes i op til 35 serier til progression eller intolerable bivirkninger.

Fagudvalget vurderer, at der er klinisk bety-

dende forskelle på de vurderede lægemidler til behandling af patienter med ikke-planocel-

lulær NSCLC og PD-L1-ekspression ≥1% og <50%, hvor kombinationsbehandling af pembrolizu-

mab og kemoterapi er bedre end kemoterapi alene. Kombinationsbehandlingen er forbun-

handlingsserier.

dende forskelle på de vurderede lægemidler til behandling af patienter med ikke-planocel-

lulær NSCLC og PD-L1-ekspression <1%, hvor kombinationsbehandling af pembrolizumab og kemoterapi er bedre end kemoterapi alene.

Fagudvalget vurderer, at kombinationsbe-

handlingen er forbundet med bedre effekt end kemoterapi på de kritiske effektmål OS og be-

handlingsophør grundet uønskede hændelser.

værdier er baseret på ITT-populationen.

• Patienter med planocellulær NSCLC og PD-L1-ekspression <1% Anvend platinbaseret kemoterapi.

hyppigere behandlingsophør grundet uønske-

betydende forskelle på de vurderede læge-

det med en bedre effekt på det kritiske effekt-

mål OS og PFS, omend data for de absolutte Dog var kombinationsterapi forbundet med de hændelser. Det er biologisk plausibilitet, at

der er en negativ værdi på dette effektmål ved kombination af to behandlinger. Fagudvalget vurderer, at dette til dels skyldes, at patienter

bliver behandlet i længere tid med kombinationsbehandling, hvilket er til fordel for patien-

terne. Fagudvalget vægter desuden, at der

ikke var en forskel på alvorlige uønskede hændelser.

• Patienter med planocellulær NSCLC og PD-L1-ekspression ≥1% og <50% Anvend platinbaseret kemoterapi. 4-6 behandlingsserier og eventuelt vedligeholdelsesbehandling.

Fagudvalget vurderer, at der ikke er klinisk betydende forskelle på de vurderede læge-

midler til behandling af patienter med planocellulær NSCLC og PD-L1-ekspression ≥1% og <50%.

Fagudvalget

vurderer,

at

Fagudvalget vurderer, at der ikke er klinisk midler til behandling af patienter med plano-

cellulær NSCLC og PD-L1-ekspression <1%.

Pembrolizumab-kombinationsterapi var for-

bundet med en bedre effekt end kemoterapi på det kritiske effektmål OS.

Da studiet har en meget kort median opfølgningstid (7,8 måneder), er der dog stor usikker-

hed forbundet med vurderingen af OS. Der var en klinisk betydende forskel på pembrolizumab-kombination og kemoterapi, på det kriti-

ske effektmål behandlingsophør grundet uønskede hændelser, hvor kemoterapi var bedre,

og der var ingen forskelle på de vigtige effektmål: Alvorlige uønskede hændelser og livskvalitet. Samlet vurderer fagudvalget derfor, at der

ikke er forskelle mellem pembrolizumab-kombinationsterapi og kemoterapi for denne patientgruppe.

pembrolizu-

mab-kombinationsbehandling har bedre effekt på det kritiske effektmål OS, men gør op-

mærksom på, at data har en meget kort median opfølgningstid (7,8 måneder), hvilket med-

fører stor usikkerhed i vurderingen af OS. Pembrolizumab-kombinationsbehandling var dår-

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

13

Immunrelateret hepatitis hos patienter med metastatisk

melanom

Immunterapi har øget overlevelsen ved metastatisk melanom, men har medført andre bivirkninger ved cancerbehandling. Bivirkningerne kan ramme alle organsystemer. Ca. 7% af alle patienter med metastatisk melanom, som var behandlet med immunterapi, udviklede hepatitis. Hepatitis blev behandlet efter guidelines, men alligevel oplevede hver tredje patient recidiv under steroidbehandling. Der bør derfor kigges yderligere på at finde den mest optimale strategi for behandling.

NICOLE ROMANSKI er uddannet cand.med. og er læge ved Akut- og

Mange kliniske forsøg har undersøgt inciden-

den 1. september 2020 – 28. februar 2021 ansat som uddannelseslæge

med immunterapi, men flere kliniske aspekter

Traumecenter på Aalborg Universitetshospital. Hun er desuden i perioved Lægeklinikken Aars.

mangler endnu at blive adresseret. Vi har un-

dersøgt en kohorte bestående af 521 patienter Immunterapi har haft stor betydning for over-

levelsen blandt patienter med metastatisk

melanom.1 Behandlingen har dog medført en

anderledes bivirkningsprofil, end man hidtil har

været vant til ved cancerbehandling, og som

derfor stiller nye krav til håndteringsstrategien af disse bivirkninger. Bivirkningerne kaldes im2

mune-related adverse events (irAE) og kan

(der fik i alt 637 behandlingsregimer), behandlet med fire forskellige behandlingsregimer

(ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab samt kombinationsbehandling med ipilimumab og

nivolumab). Formålet var her at undersøge risikoen for at udvikle immunrelateret hepatitis, undersøge respons på den immunsuppressive behandling samt potentielle risikofaktorer.6

Immunrelateret hepatitis defineres som en

Risikoen for immunrelateret hepatitis Studiet viste, at 6,8% af patienterne udviklede

minase), ASAT (aspartattransaminase) og/el-

mens ca. en tredjedel af patienterne havde

ramme alle organsystemer.2

ellers uforklarlig stigning i ALAT (alanintransa-

ler bilirubin. Klinisk præsenterer immunrelate3

ret hepatitis sig fra asymptomatisk til poten-

tielt dødelig akut leversvigt. Immunrelateret 4

hepatitis behandles med systemisk steroid og

ved manglende effekt yderligere andenlinje immunsuppressiv behandling.

5

Andre årsager udelukkes Før påbegyndelse af behandling er det vigtigt

at udelukke andre årsager til påvirkede levertal, blandt andet infektiøs hepatitis, medicin-

eller alkoholinduceret hepatitis eller progression af levermetastaser.5

14

cer af immunrelateret hepatitis i forbindelse

immunrelateret hepatitis (CTCAE grad 2-4), påvirkede levertal, svarende til CTCAE grad 1

hepatotoksicitet. Risikoen er signifikant højere ved kombinationsterapi sammenlignet med

monoterapi, samt lidt højere ved behandling med ipilimumab sammenlignet med pembrolizumab.

Blandt patienter behandlet med ipilimumab

samt kombinationsbehandling udviklede hepatitis sig inden for henholdsvis 13 og 10 uger efter påbegyndelse af immunterapi, hvorimod

patienterne, der var behandlet med pembrolizumab, udviklede hepatitis helt op til 50 uger

efter påbegyndelse af immunterapi. Dette un-

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

derstreger vigtigheden af regelmæssig blod-

hold til behandlingsstrategi. Halvdelen af pa-

afslutning af immunterapi.

delen blev blot monitoreret. De to gruppers le-

prøvekontrol af levertal både under og efter I omkring en tredjedel af hepatitistilfældene gav ALAT og ASAT ikke samme graduering af

hepatitis, hvilket kan have betydning de steder,

hvor der kun måles et leverenzym. Idet gradinddelingen har betydning for behandlingsstrategi, giver dette risiko for underestimering

af toksicitet. Dermed påbegyndes steroidbe-

handling ikke i rette tid, med risiko for progression af hepatitis, inden den opdages, samt be-

hov for en mere aggressiv behandlingsstrategi.

Behandling Patienterne blev behandlet efter guidelines til

håndtering af hepatotoksicitet. Patienter med

grad 2-hepatitis blev vurderet individuelt i for-

tienterne blev behandlet med steroid, og halvvertal normaliseredes inden for samme tid.

Patienterne med grad 3-4 fik afbrudt im-

munterapi og blev behandlet med steroid. Kun

to patienter fik yderligere andenlinje immunsuppressiv behandling (mycophenolate

mofetil). Steroid-dosis og behandlingsvarighed besluttes for den enkelte patient afhængigt af den initiale grad samt kontinuerlig mo-

nitorering af levertal under steroidbehandlingen.

Omkring en tredjedel af patienterne, der var behandlet med steroid, oplevede recidiv under behandlingen, hvilket fører til forlænget stero-

idbehandling og hermed højere kumuleret dosis.

Med undtagelse af en enkelt patient havde alle patienterne grad 1-hepatotoksicitet, da de begyndte i behandling med antibiotika og progredierede til højere grader under behandlingen.

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

15

Studiet viste desuden, at høj kumuleret ste-

udviklede hepatitis inden for syv dage efter

dårligere respons på immunterapi: 62,5% af

infektion.

roiddosis (over 4.000 mg) er associeret med patienterne, der fik over 4.000 mg steroid, oplevede progression i deres cancersygdom,

sammenlignet med 22,7% af patienterne, der fik under 4.000 mg steroid. Om denne associa-

tion er kausal, kan ikke udledes heraf, men det burde undersøges yderligere for at finde den mest optimale behandlingsstrategi.

påbegyndelse af antibiotikabehandling for en Alle patienterne fik ß-lactamantibiotika, og

37,5% fik yderligere makrolid og/eller metroni-

dazol. Med undtagelse af en enkelt patient havde alle patienterne grad 1-hepatotoksicitet, da de begyndte i behandling med antibio-

tika og progredierede til højere grader under behandlingen.

Risikofaktorer Vi ønskede at undersøge potentielle risikofaktorer for immunrelateret hepatitis for at kunne

identificere patienter med forhøjet risiko – og i så fald monitorere disse patienter tættere og påbegynde behandling tidligere.

Vi undersøgte, om autoimmune sygdomme, levermetastaser og/eller antibiotikabehandling før udvikling af hepatitis var associeret

med forhøjet risiko. Der var ingen signifikant

association med levermetastaser, mens autoimmun sygdom og antibiotikabehandling er potentielle risikofaktorer. 18,6% af alle patien-

terne med hepatitis (heraf 25% med grad 3-4)

KONKLUSION: Studiet viste, at 6,8% af patienter med metastatisk melanom, som var behandlet med immunterapi, udviklede immunrelateret hepatitis. I ca. en tredjedel af disse patienter var der uoverensstemmelser i gradinddeling efter henholdsvis ALAT og ASAT, hvilket kan føre til undervurdering af graden af leverpåvirkning – og dermed ikke optimal behandling, hvis man kun måler på et leverenzym.

Referencer: 1. Dobry AS, Zogg CK, Hodi FS, et al. Management of metastatic melanoma: improved survival in a national cohort following the approvals of checkpoint blockade immunotherapies and targeted therapies. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2018;67: 1833-1844. 2. Kondrup M, Raunkilde L, Svane IM, Schmidt H og Bastholt L. Immunterapi er kræftbehandling med en helt ny bivirkningsprofil. Ugeskrift for Læger. 2017;179: V05170365.

3. Lee SS, Loecher M, Puzanov I. Chapter 11 Toxicities in Immune Checkpoint Inhibitors, Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer. 2018. 4. Suzman DL, Pelosof L, Rosenberg A, Avigan MI. Hepatotoxicity of immune checkpoint inhibitors: An evolving picture of risk associated with a vital class of immunotherapy agents. Liver International. 2018;38: 976-987. 5. Svane IM, Schmidt H, Bastholt L. Vurdering og håndtering af bivirkninger relateret til immunterapi med checkpoint hæmmere. Version 05-02-2017. https://unn.no/Documents/Kjemoterapi%20%20kurskjema%20og%20infusjonsskjema/DS6514%20Kurskjema/DS6558%20Kurskjema%20Melanom/RL3758%20Vurdering%20og%20håndtering%20af%20bivirkninger%20 relateret%20til%20immunterapi%20med%20checkpointhæmmere.pdf. 6. Romanski NA, Holmstroem RB, Ellebaek E, Svane IM. Characterization of risk factors and efficacy of medical management of immune-related hepatotoxicity in real-world patients with metastatic melanoma treated with immune checkpoint inhibitors. European Journal of Cancer. 2020;130: 211e218.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen

16

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

Højdoseret strålebehandling ved småcellet lungekræft i begrænset stadie Cytostatika og thoraxbestråling med 45 Gy har været standardbehandling mod småcellet lungekræft i begrænset stadie i over 20 år. En skandinavisk undersøgelse, der mundtligt blev præsenteret på årets ASCO- og ESMO-kongres, viser en betydelig overlevelsesgevinst ved at give højere stråledosis (60 Gy), og behandlingen gav ikke flere bivirkninger.

BJØRN HENNING GRØNBERG er professor ved Institut for klinisk og mo-

reret thoraxbestråling med 1,5 Gy x 30 (to frak-

han også er institutleder for Instituttgruppen for kræft og patientnær

Manglende lokal kontrol af SCLC er en årsag

spital. Han er specialist indenfor kræft og har ansvar for behandling af

af dosis ved thoraxbestrålingen giver en bedre

lekylær medicin, NTNU, Norges Teknisk-Videnskabelige Universitet, hvor

forskning. Han er desuden overlæge ved Kræftklinikken på St. Olavs holungekræft.

tioner pr. dag)1 og PCl blev introduceret i 1999.2

til recidiv og død. Det er antaget, at en øgning lokal kontrol og overlevelse, men hidtil er dette ikke bevist i nogen randomiserede studier.

den høje forekomst af lungekræft og den ag-

Fase II-studie undersøger dosis og overlevelse Fra 2014-2018 gennemførte vi et skandinavisk

sager ca. 4% af alle kræftrelaterede dødsfald.

Norge, Sverige og Danmark. Hovedmålet var at

Småcellet lungekræft (SCLC) udgør kun ca.

15% af alle lungekræfttilfælde, men på grund af

gressive biologi er det estimeret, at SCLC forårSCLC er som regel meget hurtigvoksende og

har et meget højere metastasepotentiale end de fleste andre former for kræft.

Basisbehandlingen er cytostatika (platin/etoposid). Samtidig forlænger strålebehandling

overlevelsen og tilbydes, hvis alle læsioner kan

inkluderes i et tolerabelt strålefelt (begrænset sygdom, limited stage, LS). Ca. 25% bliver kure-

ret. Profylaktisk strålebehandling (prophylactic

cranial irradiation, PCll) reducerer risikoen for hjernemetastaser og forlænger overlevelsen hos dem, der responderer på kemoterapien.

Manglende fremskridt i behandling af småcellet lungekræft Næsten al lungekræftforskning er koncentreret om ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), og der

har ikke været nogen fremskridt i behandlingen af LS SCLC, siden hyperfraktioneret, accele-

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

randomiseret fase II-studie på 22 sygehuse i

undersøge, om den højere dosis forlængede overlevelsen, og det primære endepunkt blev

defineret som to års overlevelse. I de fleste un-

dersøgelser, der omhandler LS SCLC, er medianoverlevelsen kortere end to år. Det sekun-

dære endepunkt var toksicitet, responsrater, progressionsfri overlevelse (PFS) samt sundhedsrelateret livskvalitet.

• Metode Alle patienterne fik fire forskellige kure med

cisplatin eller carboplatin plus etoposid, og de blev randomiseret med thoraxbestråling med

45 eller 60 Gy. Bestråling af thorax startede samtidig med den anden cytostatika-kur. Pa-

tienterne fik desuden to fraktioner pr. dag med minimum seks timer mellem hver fraktion. Behandlingen blev givet fem gange om ugen.

17

Strålestudier er krævende at finansiere, da der ikke er kommercielle interesser i sådanne studier. Der er også forskellige tolkninger af lovgivningen i forskellige lande.

De, der responderede, blev tilbudt PCl med

Multivariabelanalysen viser en odds-ratio

domiserede studie, der sammenligner højdo-

en signifikant forlængelse af medianoverlevel-

2,5 Gy x 10 eller 2 Gy x 15. Dette er det første ransis med standarddosis hyperfraktioneret accelereret thoraxbestråling ved LS SCLC. 160 pa-

tienter var inkluderet i de primære analyser,

der blev præsenteret på årets ASCO-møde som en mundtlig præsentation (abstract

på 4,6 i højdosisgruppens favør. Der var også sen, 37,2 mod 24,0 måneder (p = 0,034). Hvorvidt den højere dosis også øger andelen, der

kureres, får vi at se. Opfølgningsdata på femårs-overlevelsen får vi i 2023.

Der var også en numerisk fordel med hensyn

9007).

til PFS, 18,8 mod 11,1 måneder. Dog var der ikke

• Resultater De to grupper for baseline-karakteristika var

var heller ikke nogen forskelle i responsrater

velbalancerede. Det var en uventet stor succes for det primære endepunkt. 51% i kontrolgruppen var i live efter to år mod 75% i højdosisgruppen (p = 0,002).

18

en statistisk signifikant forskel (p = 0,22), og der (81,6% versus 82,1%).

Undersøgelse af thoraxbestråling Der er gennemført en anden undersøgelse,

hvor man har sammenlignet højdosis thorax-

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

bestråling med standard thoraxbestråling

(CONVERT-studiet). Her blev patienter rando3

miseret med 2 Gy x 33 (én fraktion pr. dag) el-

ler 1,5 Gy x 30 (to fraktioner pr. dag). Både medianoverlevelsen (30 versus 25 måneder) og

toårs-overlevelsen (56% versus 51%) var højere i standardgruppen, og undersøgelsen gav negative resultater (undersøgelsen var designet til at vise, at den høje dosis var bedre).

Vores undersøgelse er derfor det første stu-

die, der viser, at man ved at øge dosis ved thoraxbestråling kan forlænge overlevelsen.

Overlevelsesgevinsten er også højere end i an-

studier, at de fleste patienter får thoraxbestrå-

ling, der hverken er testet eller har vist gevinst ved randomiserede studier (som regel 1,8-2 Gy

x 25-35). ACHILES-studiet er i gang i det nordiske miljø (kemoterapi +/- 1 års adjuvant behandling med atezolizumab).

Vi har foreløbig valgt at åbne op for at give

60 Gy som induktionsbehandling, og vi vil få flere data på effekten af 60 Gy, selv om patienterne ikke bliver randomiseret med hensyn til

stråledosis. Så får vi vurderet det næste skridt, når inklusion i ACHILES er fuldført.

bestråling ved SCLC i begrænset stadie. Derfor

Strålestudier krævende at finansiere Det er ret godt, at man kan gennemføre studi-

hed. Den blev nævnt i Lung Cancer Highlights

fagmiljø, men det er ret krævende at gennem-

dre randomiserede studier i forhold til thorax-

har undersøgelsen fået en del opmærksom-

ved ASCO og er kommenteret i ind- og udland.

Populationsbaserede studier viser, at selv

om hyperfraktioneret accelereret thoraxbe-

stråling anses som bedst dokumenteret og anbefales i alle retningslinjer, så får flertallet en anden behandling. Årsagerne er sandsynligvis

frygten for bivirkninger, og at to fraktioner pr. dag er upraktiske.

I studiet, der etablerede to fraktioner pr. dag,

så man, at den hyperfraktionerede behandling gav esophagitis. Det er derfor specielt interes-

sant, at den højere dosis ikke gav flere bivirkninger i vores studie, og at andelen, der fik eso-

phagitis, er blandt det laveste, der er rapporteret for denne patientgruppe.

I princippet bør studiet bekræftes i et fase III-studie. Samtidig viser populationsbaserede

er, der får opmærksomhed af et internationalt føre disse kliniske studier. Strålestudier er kræ-

vende at finansiere, da der ikke er kommerciel-

le interesser i sådanne studier. Der er også forskellige tolkninger af lovgivningen i forskellige lande.

Tidligere blev kliniske studier gennemført som frivilligt arbejde, men nu kræver det en

større personalestab for at forhandle kontrakter og udarbejde formelle procedurer med ad-

ministrative led. Der opstår desværre proble-

mer, der forhindrer interesserede og engagerede klinikere i at være med i flere centrerede studier.

Dette er problematisk, fordi udviklingen går

mod studier med mindre, men bedre definerede subgrupper, hvilket kræver international

deltagelse for at kunne rekruttere et tilstrækkeligt antal patienter inden for et relevant tidsrum. Udviklingen går så hurtigt, at studier bør

Vores undersøgelse er derfor det første studie, der viser, at man ved at øge dosis ved thoraxbestråling kan forlænge overlevelsen.

gennemføres snarest, eftersom forskningsspørgsmålene ikke skal være udaterede, før resultaterne kan publiceres.

Når det så er sagt, vil jeg takke alle kollegaer for det store engagement, der gjorde denne

undersøgelse mulig. Så må vi se, hvor vi får publiceret resultaterne, og hvad de endelige analyser i 2023 vil vise!

Referencer: 1. Turrisi AT, 3rd, Kim K, Blum R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med. 1999;340: 265-271. 2. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med. 1999;341: 476-484. 3. Faivre-Finn C, Snee M, Ashcroft L, et al. Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label, phase 3, randomised, superiority trial. Lancet Oncol. 2017;18: 1116-1125.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

19

Immunterapi ved behandling af brystkræft, set fra patologens

synspunkt

Brystkræft rammer 4.700 kvinder årligt. Check point-inhibitorer har vist overbevisende responsrater ved behandling af patienter med lokalfremskreden og metastaserende østrogen- og HER2-receptor negativ brystkræft. Aktuelt anvendes PDL1 som markør for behandling med check point-inhibitorer, men der er behov for mere præcise biomarkører, der også kan bidrage med information om resistensmekanismer.

ELISABETH SPECHT STOVGAARD er uddannet cand.med. og er i dag

I forbindelse med denne målrettede be-

versitetshospital. ANNE-VIBEKE LÆNKHOLM er overlæge ved Patologi-

grammed cell death 1 (PD-1) og programmed

ph.d.-studerende ved Patologiafdelingen på Herlev og Gentofte Uni-

afdelingen, Sjællands Universitetshospital, Roskilde. Hun er desuden klinisk forskningslektor ved Institut for Klinisk Medicin på Københavns Universitet.

death ligand 1 (PD-L1), og PD-L1, påvist ved immunhistokemisk analyse, vurderes som prædiktiv faktor for behandlingseffekt.

Modsat andre organsystemer aflæses den Brystkræft er en heterogen sygdom, der årligt

rammer 4.700 kvinder i Danmark. Brystkræft har været opfattet som en primært non-immunogen sygdom, men igennem de senere år

har resultater fra flere fase I- og II-studier vist overbevisende responsrater ved behandling

af patienter med metastaserende østrogenre-

positive reaktion af PD-L1 ved brystkræft i immuncellerne og ikke i tumorcellerne. Årsagen hertil kan blandt andet forklares ved, at det

diagnostiske assay, der anvendtes i Impassi-

on130-studiet, har en dokumenteret lavere

sensitivitet over for tumorceller, sammenlignet med andre PD-L1-assays.4

dom med check point-inhibitorer.1

KEYNOTE-355 Ved det netop afholdte ASCO 2020 virtuelle

nen mellem proteiner, der hæmmer immun-

senteret.5 Der er tale om et randomiseret dob-

ceptor (ER)- og HER2-receptor negativ syg Check point-inhibitorer blokerer interaktiosystemets respons over for cancercellerne, så-

ledes at det immunologiske respons genetab-

leres. Grundet de seneste resultater fra det dobbeltblindede fase III-studie Impassion130 er behandling med Atezolizumab i kombinati-

on med kemoterapi nu en integreret del af den onkologiske strategi for patienter med lokal-

fremskreden eller metastaserende ER- og HER2-negativ sygdom.2,3

20

handling hæmmes interaktionen mellem pro-

møde blev data fra KEYNOTE-355-studiet præbeltblindet fase III-studie, hvor patienter med lokalfremskreden eller metastaserende ER- og HER2-negativ sygdom blev randomiseret til

Pembrolizumab (PD-1 hæmmer) + kemoterapi versus placebo + kemoterapi.

Median follow-up var 17,5 måneder. Studiet

viste en median progressionsfri overlevelse på 9,7 måneder i pembrolizumab-gruppen versus 5,6 måneder i placebogruppen (HR: 0,65 [95%

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

CI: 0,49 - 0,86]). Overlevelsesdata foreligger

Programmet skal også have anvist de fald-

blev der anvendt et andet PD-L1-assay, hvor

eller celletyper, der ikke skal evalueres. Dette

ikke på nuværende tidspunkt. I dette studie aflæsningen er baseret på vurdering af den PD-L1-positive reaktion i tumorceller, immun-

celler og makrofager, og med en anden cut off-værdi, sammenlignet med PD-L1-vurde-

ring i forbindelse med allokering af patienter til Atezolizumab.

Udfordring Mammapatologerne kan således formentlig på et tidspunkt komme i den situation, at PD-L1-aflæsningen skal udføres med forskelli-

ge assays og med forskellige aflæsningsme-

toder, afhængigt af, hvilken PD-1- eller PD-L1hæmmer onkologen vælger til sin patient.

gruber, der kan være – for eksempel nekrose

arbejde er meget tidskrævende for den enkel-

te patolog. For at undgå, at der sidder mange

små grupper over hele verden og udfører det samme tidskrævende arbejde, anvendes konceptet ”crowd-sourcing” i stigende grad. Her

udnyttes det, at store dele af patologens arbejde nu kan foretages digitalt.

Derved kan patologer fra hele verden annotere vævssnit on-line for at skabe samlinger af indscannede og annoterede vævssnit, som vil kunne udnyttes af flere grupper, der arbejder med samme område, til at udvikle kunstig intelligens-løsninger til patologien.7

belige udvalg for patologi i regi af Den Danske

PD-L1-evaluering på mange forskellige typer af væv Et andet område, som vi har fokus på i patolo-

international Immuno-Oncology Biomarker in

niske forsøg samt i nyligt udgivne kliniske ret-

Den situation er ikke hensigtsmæssig, og der

pågår derfor både nationalt (via det videnska-

Brystkræft Gruppe) og internationalt (via The

Breast Cancer Working Group) studier med henblik på standardisering og harmonisering af assays (figur 1 og 2).

Kunstig intelligens i patologien Som anført ovenfor kan den immunhistokemi-

ske evaluering af PD-L1 være vanskelig, og der er i studier påvist ganske betydelig interobser-

vatør-variation. Som følge heraf har mulighe6

den for anvendelse af kunstig intelligens inden for patologien fået stigende opmærksomhed igennem de seneste år.

Der er stor interesse fra både nationale og in-

ternationale firmaer for at udvikle programmer

til evaluering af digitalt indscannede vævssnit, blandt andet også PD-L1-immunhistokemiske

gien, er det væv, vi tester biomarkører på. I kliningslinjer for behandling med PD-L1-hæmmere kan PD-L1-ekspression enten vurderes

på patientens primærtumor eller på en senere metastase. Men betyder det egentlig noget, om vi tester på en metastase, som patienten

har nu, eller en primærtumor, der ligger længere tilbage?

I Impassion130-studiet, der ligger til grund for godkendelsen af PD-L1-hæmmere til ER- og HER2-negativ brystkræft, påviste man i en

mindre subgruppe ingen forskel i behand-

lingsrespons, alt efter om der blev testet på primærtumor eller på metastase. Andre studier har dog vist, at PD-L1-status ofte ikke er den

samme i primærtumor og efterfølgende metastase.8,9

farvninger. Håbet er, at digital analyse vil være

Betydningen af denne forskel i forbindelse

ensartet evaluering af immunhistokemiske

men som patologer vil vi som udgangspunkt

tidsbesparende og vil kunne føre til en mere

farvninger ved at eliminere interobservatør-va-

riationen, der kan ses ved bedømmelse af visse immunfarvninger, som for eksempel PD-L1.

En udfordring ved udviklingen af program-

mer til automatiseret billedanalyse er, at programmet skal bruge store mængder af mate-

riale til at lære, hvordan for eksempel en celle, der er positiv for PD-L1, ser ud. Det vil sige, at en

eller gerne flere patologer skal evaluere digi-

talt indscannede slides og så manuelt markere (annotere) hundrede- til tusindvis af celler, der har den egenskab, som programmet skal kunne identificere.

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

med behandlingsrespons er endnu ikke afgjort, foretrække at teste en dynamisk markør som PD-L1 på det mest nyligt udtagne materiale.

Hvor ofte der er forskel på primærtumor og metastase for en lang række immunoonkolo-

gi-biomarkører, er emnet for et igangværende forskningsprojekt udgående fra Patologiafdelingen, Herlev og Gentofte Hospital. Her under-

søges markører med betydning for nuværende og fremtidige behandlingsmuligheder i både ER- og HER2-negative og ER-positive tumorer.

PD-L1 er en markør, der kan være heterogent

udtrykt i den enkelte tumor. Det kan derfor også have en betydning, hvor stort et udsnit af en tu-

21

Op mod hver femte patient, der ville have fået et negativt svar på et mindre udsnit af tumor, ville have været positiv, hvis man havde vurderet et større udsnit af tumor. mor vi som patologer har at vurdere ekspressi-

negativt svar på et mindre udsnit af tumor, vil-

munterapi testes nu i flere kliniske forsøg.

et større udsnit af tumor.10 Dette stemmer over-

onen på. Behandling med neoadjuverende im Ved neoadjuverende behandling foregår

præ-terapeutisk evaluering af biomarkører på den diagnostiske nålebiopsi i modsætning til operationspræparatet ved adjuverende behandling. Dette betyder, at vi ser på en meget

mindre del af tumor, end vi gør ved adjuverende behandling, hvilket kan have stor betyd-

le have været positiv, hvis man havde vurderet ens med internationale resultater. Konsekven-

sen kan være, at det kan være nødvendigt at teste PD-L1-ekspression på flere biopsier ved et negativt svar for at undgå, at patienter, der

kunne have haft gavn af behandlingen, bliver overset.

markør at gøre.

Perspektiv Aktuelt anvendes, som beskrevet, PD-L1 som

undersøgt væv har hos patienter med ER- og

point-inhibitorer. Der pågår dog intens forsk-

ning, når man har med en heterogent udtrykt I et studie af, hvilken betydning mængden af HER2-negativ brystkræft, er det påvist, at op mod hver femte patient, der ville have fået et

prædiktiv markør for behandling med check ning for at identificere andre og mere præcise

biomarkører for det immunologiske respons.

Figur 1

Ved farvning med PD-L1, assay SP142 ses en punktformet, brunlig reaktion i immuncellerne.

22

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

Figur 2

Her vises en dobbeltfarvning med cytokeratin (rød), der farver tumorcellerne og PD-L1-assay 22C3, der således ses tydeligt i immuncellerne (brun).

En simpel, lettilgængelig metode, der under-

kan bidrage med information om resistens-

omfanget af tumorinfiltrerende lymfocytter,

hed vedrørende den ovenfor skitserede pro-

søges, er PD-L1-positivitet i kombination med vurderet på et standard histologisk snit.

Der er ligeledes behov for biomarkører, der

mekanismer – ligesom der fortsat er usikker-

blemstilling af test på primær tumor versus metastase.

Referencer: 1. Wein L, Luen SJ, Savas P, Salgado R, Loi S. Checkpoint blockade in the treatment of breast cancer: current status and future directions. Br J Cancer. 2018;119(1): 4-11. 2. Schmid P, Chui SY, Emens LA. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. Reply. N Engl J Med. 2019;380(10): 987-988. 3. Schmid P, Rugo HS, Adams S, Schneeweiss A, Barrios CH, Iwata H, et al. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(1): 44-59. 4. Martinez-Morilla S, McGuire J, Gaule P, Moore L, Acs B, Cougot D, et al. Quantitative assessment of PD-L1 as an analyte in immunohistochemistry diagnostic assays using a standardized cell line tissue microarray. Lab Invest. 2019. 5. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. KEYNOTE-355: Randomized, double-blind, phase III study of pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer. Abstract ASCO. 2020. 6. Rimm DL, Han G, Taube JM, et al. A prospective, multi-institutional, pathologist-based assessment of 4 immunohistochemistry assays for PD-L1 expression in non-small cell lung cancer. JAMA Oncol. 2017;3: 1051-1058. 7. Amgad M, Stovgaard ES, Balslev E, et al. Report on computational assessment of Tumor Infiltrating Lymphocytes from the International Immuno-Oncology Biomarker Working Group. npj Breast Cancer. 2020;6. 8. Cimino-Mathews A, Thompson E, Taube JM, et al. PD-L1 (B7-H1) expression and the immune tumor microenvironment in primary and metastatic breast carcinomas. Hum. Pathol. [Internet]. 2016 [cited 2019 May 6];47: 52-63. http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/26527522. 9. Manson QF, Schrijver W, ter Hoeve ND, et al. Frequent discordance in PD-1 and PD-L1 expression between primary breast tumors and their matched distant metastases. Clin. Exp. Metastasis. 2019;36: 29-37. 10. Stovgaard ES, Bokharaey M, List-Jensen K, et al.

PD-L1 diagnostics in the neoadjuvant setting: implications of intratumoral heterogeneity of PD-L1 expression in triple negative breast cancer for assessment in small biopsies. Breast Cancer Res. Treat. 2020;181: 553-560.

INTERESSEKONFLIKTER: Elisabeth Specht Stovgaard og Anne-Vibeke Lænkholm har begge fået kongresdeltagelse sponsoreret af Roche.

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

23

Polykationer modvirker resistens overfor BRAFE600hæmning i melanomceller

Melanomer har en mutation i BRAF-genet. Dette har revolutioneret behandlingen af patienter med melanom. En BRAF-hæmmer er vemurafenib, som før gav stor klinisk succes – men desværre har det senere vist sig, at mange patienter udvikler resistens overfor vemurafenib, der medfører en median sygdomsprogression på ca. seks måneder. Eksponering af syntetiske polykationer i kombination med BRAFE600-hæmmere inducerer energikrise samt selektiv celledød i melanomceller.

ARNALDUR HALL er postdoc og har taget en ph.d. indenfor nanotekno-

melanomceller har gennemgået en metabo-

ramme modstandsdygtige kræftceller, og er i dag ansat ved Enheden

mitokondriel energiproduktion frem for gly-

logi, metabolisme og cancer. Han har forsket i lægemidler, som kan for Genomintegritet under Kræftens Bekæmpelse.

kolytisk aktivitet.4-6

I henhold til ovennævnte viser en nylig pub-

Opdagelsen af at størstedelen af melanomer

har en bestemt mutation i BRAF-genet (p.

V600E/c.1799T>A) sammenholdt med udviklin-

gen af specifikke BRAF-hæmmere, har revolu-

tioneret behandlingen af patienter med me-

lanom.1,2 En af disse BRAF-hæmmere er vemurafenib, som blev godkendt i 2011.

2

Problemer med resistensudvikling Oprindeligt ansås vemurafenib for at være yderst specifik og veltolereret, og behandling

likation7 fra professor Jiri Barteks enhed på Kræftens Bekæmpelse, at en behandling med

vemurafenib i kombination med syntetiske

polykationer forhindrer vemurafenib-resistens i melanomcellerne.

Syntetiske polykationer er lovende Indenfor de seneste år er syntetiske polykationer blevet anerkendt for at være blandt de mest lovende vektorer indenfor ikke-viralt de-

sign i forhold til nukleinsyrekomprimering, levering og terapeutisk intervention.8-10 På trods

med denne hæmmer gav stor klinisk succes,

af opmuntrende implikationer giver de fleste

progressionsfrie

cytotoksicitet, som begrænser deres brug in-

idet den forbedrede både den samlede og den overlevelse

hos

me-

lanom-patienter, der tidligere ikke havde væ-

ret behandlet, og som var positive for BRAF-

E600-mutationen. Desværre har det senere vist sig, at de fleste – måske endda alle – patienter i sidste ende udvikler erhvervet resistens overfor vemurafenib, hvilket resulterer i

en median sygdomsprogression på omkring seks måneder.2,3

Udover den kliniske udfordring, som dette giver i forhold til melanombehandlingen, tyder

det også på, at de vemurafenib-resistente

24

lisk omprogrammering, hvor de benytter sig af

polykationiske konstruktioner dog anledning til denfor nukleinsyreterapi.11

Den omtalte publikation viser,7 at brug af syntetiske polykationer i kombination med

midler som vemurafenib kan være en lovende

behandlingsmulighed mod de kræftformer, hvor det viser sig, at funktionelle mitokondrier er vigtige for udvikling af resistens. Polykatio-

ner er karakteriseret ved at have en positiv

ladning samtidig med, at de har cytotoksiske egenskaber.

Forskningen viser, at melanomceller, til for-

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

Brug af syntetiske polykationer i kombination med midler som vemurafenib kan være en lovende behandlingsmulighed. skel fra raske melanocytter, indeholder hyper-

Dette resulterer i, at den kombinerede be-

kondrier, som har en øget negativ ladning – og

ducerer melanomcellernes metaboliske fleksi-

polariserede mitokondrier – det vil sige mitodet er denne grundlæggende forskel i mitokondriernes fysiologi, som forskerne fra Kræf-

tens Bekæmpelse anvendte til selektivt at ødelægge melanomcellerne.

Det viser sig nemlig at på grund af elektrostatisk tiltrækning mellem syntetiske polykationer og mitokondrier, akkumuleres førstnævn-

te i højere grad i de hyperpolariserede mitokondrier, hvilket delvis forklarer den større cellulære optagelse samt den mitokondrielle ak-

kumulering af polykationer i melanomceller

handling af polykationer og vemurafenib rebilitet, idet det mindsker deres evne til at skifte

mellem glykolyse og den mitokondrielle energiproduktion i forhold til deres energibehov.

Herved udøver polykationer en betydelig

skadelig virkning på melanomceller i koncentrationer, der bedre tolereres af epidermale

melanocytter samtidig med, at de fungerer synergistisk med vemurafenib og leder til

energikrise, DNA-skade samt selektiv celledød i melanomceller.

sammenlignet med epidermale melanocytter.

KONKLUSION: Resultaterne fra ovennævnte publikation illustrerer, hvorledes eksponering af polykationer kombineret med BRAFE600-hæmmere effektivt bekæmper melanom.

Dermed er der vist et behov for at forbedre polykationers design samt teknik, så de bliver mere sikre og mere tolerable i forhold til systemisk administration samtidig med, at de bevarer deres invasive påvirkning på kræftcellernes mitokondrier.

Referencer: 1. Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892): 949-954. 2. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, et al. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600 E Mutation. N. Engl. J. Med. 2011;364(26): 2507-2516. 3. Jang S, Atkins MB. Which drug, and when, for patients with BRAF-mutant melanoma? The Lancet Oncology. 2013;14(2): 60-69. 4. Kluza J, Corazao-Rozas P, Touil Y, Jendoubi M, et al. Inactivation of the HIF-1alpha/PDK3 signaling axis drives melanoma toward mitochondrial oxidative metabolism and potentiates the therapeutic activity of prooxidants. Cancer Res. 2012 72(19): 5035-5047. 5. Haq R, Yokoyama S, Hawryluk EB, Jönsson GB, et al. BCL2A1 is a lineage-specific antiapoptotic melanoma oncogene that confers resistance to BRAF inhibition. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013;110(11): 4321-4326. 6. Serasinghe MN, Missert DJ, Asciolla JJ, Podgrabinska S, et al. Anti-apoptotic BCL-2 proteins govern cellular outcome following B-RAF(V600E) inhibition and can be targeted to reduce resistance. Oncogene. 2015;34(7): 857. 7. Hall A, Maynard S, Wu LP, Merchut-Maya JM, et al. Perturbation of mitochondrial bioenergetics by polycations counteracts resistance to BRAFE600 inhibition in melanoma cells. Journal of Controlled Release. 2019;309: 158-172. 8. Merdan T, Kopeček J, Kissel T. Prospects for cationic polymers in gene and oligonucleotide therapy against cancer. Advanced Drug Delivery Reviews. 2002;54(5): 715-758. 9. Samal SK, Dash M, Van Vlierberghe S, Kaplan DL, et al. Cationic polymers and their therapeutic potential. Chemical Society Reviews. 2012;41(21): 7147-7194. 10. Lächelt U, Wagner E. Nucleic acid therapeutics using Polyplexes: a journey of 50 years (and beyond). Chemical Reviews. 2015;115(19): 11043-11078. 11. Hunter AC. Molecular hurdles in polyfectin design and mechanistic background to polycation induced cytotoxicity. Advanced Drug Delivery Reviews. 2006;58(14): 1523-1531.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

25

ESMO20

MEDtalk HIGHLIGHTS

Kombinationsbehandling i første linje ved nyrecancer

Dansk udviklet vaccine mod meta­ staserende melanom

New first­line treatment option for metastatic kidney cancer

Cabometyx 20 mg, 40 mg og 60 mg filmovertrukne tabletter.

En filmovertrukken tablet indeholder cabozantinib (S)-malat svarende til henholdsvis 20 mg, 40 mg og 60 mg cabozantinib. Indikationsområde: Behandling af fremskredent nyrecellekarcinom (RCC) hos behandlingsnaive voksne med middel eller høj risiko samt voksne efter tidligere behandling med målrettet vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF). Monoterapi til behandling af hepatocellulært karcinom (HCC) hos voksne, der tidligere er blevet behandlet med sorafenib. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne i lægemidlet. Bivirkninger og risici*: De mest almindelige alvorlige bivirkninger forbundet med cabozantinib i RCC-populationen er abdominalsmerter, diarré, kvalme, hypertension, emboli, hyponatriæmi, lungeemboli, opkastning, dehydrering, træthed, asteni. nedsat appetit, dyb venetrombose, svimmelhed, hypomagnesiæmi og palmoplantar erytrodysæstesisyndrom (PPES).

De hyppigste bivirkninger af en hvilken som helst grad (oplevet af mindst 25 % af patienterne) i RCC-populationen inkluderede diarré, træthed, kvalme, nedsat appetit, PPES, hypertension, vægttab, opkastning, dysgeusi, forstoppelse og forhøjet ASAT. Hypertension blev observeret oftere i gruppen af behandlings-naive RCC-patienter (67 %) sammenlignet med RCC-patienter efter tidligere VEGF-målrettet behandling (37 %). De mest almindelige alvorlige bivirkninger i HCC-populationen er hepatisk encefalopati, asteni, træthed, PPES, diarré, hyponatriæmi, opkastning, abdominalsmerter og trombocytopeni. De hyppigste bivirkninger af en hvilken som helst grad (set hos mindst 25 % af patienterne) i HCC-populationen omfattede diarré, nedsat appetit, PPES, træthed, kvalme, hypertension og opkastning. Følgende bivirkninger er set, men hyppigheden er ikke kendt: Cerebrovaskulær hændelse, myokardieinfarkt, aneurismer og arterielle dissektioner. Interaktioner*: Der bør udvises forsigtighed, når cabozantinib administreres sammen med potente CYP3A4-hæmmere. Langvarig samtidig administration af cabozantinib og potente CYP3A4-induktorer bør undgås. Administration af MRP2-hæmmere kan resultere i øgede cabozantinib-plasmakoncentrationer. Galdesaltbindende midler kan medføre nedsat eksponering for cabozantinib. Cabozantinib kan øge plasmakoncentrationen af samtidigt administrerede P-gp-substrater. Plasmaproteinbindingsniveauet af cabozantinib kan ændres ved samtidig anvendelse af warfarin. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Da de fleste bivirkninger forekommer tidligt i behandlingsforløbet, skal lægen evaluere patienten tæt i de første otte behandlingsuger for at vurdere, om dosisændring er nødvendig. Tidlige bivirkninger omfatter hypokalcæmi, hypokaliæmi, trombocytopeni, hypertension, palmoplantar erytrodysæstesi-syndrom (PPES), proteinuri og gastrointestinale bivirkninger (abdominalsmerter, slimhindeinflammation, obstipation, diarré, opkastninger). Alvorlige gastrointestinale perforationer og fistler er observeret med cabozantinib. Patienter med inflammatorisk tarmsygdom, tumorinfiltration i gastrointestinalkanalen eller komplikationer fra tidligere gastrointestinal kirurgi skal evalueres omhyggeligt inden behandlingsstart samt monitoreres tæt for symptomer på perforation og fisteldannelse, herunder absces. Der er observeret stigninger i ALAT, ASAT og bilirubin. Cabozantinib skal seponeres hos patienter, der får gastrointestinal perforation; udvikler akut myokardieinfarkt eller anden klinisk signifikant arteriel tromboembolisk komplikation; vedvarende svær hypertension; hypertensiv krise; nefrotisk syndrom, osteonekrose; PRES (posteriort reversibelt encefalopatisyndrom). Skal anvendes med forsigtighed hos patienter med risiko for eller tidligere venøs tromboemboli, herunder lungeemboli og arteriel tromboemboli i nogle tilfælde letalt. Bør ikke gives til patienter, der har eller har risikofaktorer for alvorlig blødning. Brug af VEGF-hæmmere hos patienter med eller uden hypertension kan fremme dannelse af aneurismer og/eller arterielle dissektioner. Sårkomplikationer er observeret, så behandlingen bør om muligt seponeres mindst 28 dage forud for en planlagt operation. Hypertension kan kræve dosisreduktion.

Ved alvorlig palmoplantar erytrodysæstesi-syndrom (PPES) bør det overvejes at afbryde behandlingen. PRES skal overvejes hos enhver patient, der har symptomer, der tyder på denne diagnose, herunder kramper, hovedpine, synsforstyrrelser, forvirring eller ændret mental funktion. Protein i urinen bør monitoreres regelmæssigt under behandlingen. Skal anvendes med forsigtighed til patienter med forlænget QT interval i anamnesen, patienter, som tager antiarytmika, og patienter med allerede eksisterende hjertesygdom, bradykardi eller elektrolytforstyrrelser. Cabometyx indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Graviditet og amning*: Bør ikke anvendes. Dosering*: Cabozantinib-tabletter og cabozantinib-kapsler er ikke bioækvivalente og må ikke udskiftes indbyrdes. Den anbefalede dosis Cabometyx er 60 mg en gang dagligt. Behandlingen bør fortsættes, indtil patienten ikke længere har klinisk fordel af behandlingen, eller indtil der forekommer uacceptabel toksicitet. Ved dosisreduktion, anbefales det at reducere til 40 mg dagligt og dernæst til 20 mg dagligt.

Doseringsafbrydelse anbefales til kontrol af CTCAE grad 3 eller højere toksicitet eller uacceptabel grad 2 toksicitet. Dosisreduktion anbefales ved bivirkninger som, hvis de er vedvarende, kunne blive alvorlige eller uacceptable. Dosisjustering er ikke nødvendig baseret på etnicitet. Lægemiddelform: Filmovertrukne tabletter.

Pakningsstørrelser: HDPE-tabletbeholder med 30 filmovertrukne tabletter. For dagsaktuelle priser se: www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: NBS. Tilskud: Intet generelt tilskud. Indehaveren af markedsføringstilladelsen: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Frankrig. *Produktresuméet er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé, som kan rekvireres vederlagsfrit fra den danske repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen: Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB, Kista Science Tower, Färögatan 33, SE-164 51 Kista, Sverige. Tlf: +46 8 451 60 00.

Baseret på produktresumé dateret 30-04-2020 Opdateret maj 2020.

CBZ-DK-000098 2020-06

Se annonce side 27.

CABOMETYX® er den første og eneste behandling med dokumenteret signifikant effekt på PFS, OS og ORR ved behandling af voksne med mRCC efter tidligere VEGF-målrettet behandling*1,2

CABOMETYX® er indiceret til behandling af fremskredent nyrecellekarcinom (RCC): – hos behandlingsnaive voksne med middel eller høj risiko

CBZ-DK-000098 2020-06

– hos voksne efter tidligere behandling med målrettet vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF)1

* Cabometyx vs everolimus: Progression-fri overlevelse (PFS). 7,4 vs 3,9 m. P=0,0001.

Total overlevelse (OS). 21,4 vs 16,5 m. P=0,0003.

Objektiv responsrate (ORR). 24 vs 4%. P=0,0001.

1. CABOMETYX® SmPC. 2. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917-27.

Se pligttekst side 26.

Hæmatologi

Nyt om lægemidler MYELOMATOSE

Det europæiske lægemiddelagentur har god-

kendt belantamab mafodotin (Blenrep). Lægemidlet kan gives til voksne, som har modta-

get mindst fire tidligere behandlinger, og hvis

sygdom ikke responderer på behandling med et immunmodulerende lægemiddel, en pro-

teasom hæmmer og et anti-CD38 monoklonal antistof. Belantamab mafodotin administreres

som infusion hver tredje uge, og dosis afhænger af kropsvægten.

Belantamab mafodotin er en antistof-konjugat, der kombinerer et monoklonalt antistof

med det cytotoksiske stof maleimidocaproyl monomethyl auristatin F (mcMMAF). Antistof-

fet er designet til at bindes til B-celle modning antigen (BCMA) på myelomceller. Når konju-

gatet kommer ind i cellen, frigives det cytotoksiske stof, hvilket fører til apoptose.

Kilde: European Medicines Agency, EMA

AKUT MYELOID LEUKÆMI (AML)

Glasdegib (Daurismo) er et nyt lægemiddelpræparat, som er godkendt af EMA til behandling af voksne med nydiagnosticeret akut my-

eloid leukæmi (AML). Det er anvendt i kombination med en lav dosis af cytarabine, når patienten ikke kan behandles med standard kemoterapi. Det aktive lægemiddelstof i Dauris-

mo er glasdegib, der blokerer proteinet ”SMO”,

hvorved cancercellernes evne til at vokse og dele sig, svækkes.

Kilde: European Medicines Agency, EMA

LYMFOM OG CLL

Ruxience, hvis aktive stof er biosimilær rituximab, er godkendt af EMA til behandling af så-

vel Follikulær lymfom og diffus store B-celle

non-Hodgkins lymfom samt kronisk lymfatisk

leukæmi. Rituximb er et monoklonalt antistof, der ved binding til CD20 på B-celler, fører til celledød.

Kilde: European Medicines Agency, EMA

28

Er serummarkører nok til at definere SMM-patienter med højeste risiko for progression?

– nyt studie af risikofaktorer kaster lys over mulig konsensus

Der er endnu ingen international konsensus om, hvilke faktorer der skal anvendes som standard risikostratificering af Smoldering myelomatose (SMM). Dog har en ny risikomodel, ”CMG-modellen”, vist sig at være mere robust end de tidligere foreslåede risikomodeller. Modellen, der er eksternt evalueret, består kun af almindeligt anvendte serummarkører, hvilket gør CMG-modellen anvendelig i inklusionskriterier for fremtidige kliniske forsøg og i evalueringen af SMM-patienter i den kliniske hverdag.

RASMUS SØRRIG er uddannet cand.med. og arbejder som læge ved Medicinsk Afdeling O på Herlev Hospital. Han har desuden en ph.d.grad, og har specialiseret sig i myelomer.

Smoldering myelomatose (SMM) udgør et asymptomatisk forstadie til myelomatose

(MM). Ved SMM ses der større tumorbyrde end ved monoklonal gammopati af ukendt signifikans (MGUS), men stadig ingen symptomer på

organskade (CRAB-kriterier eller MDE-kriterier).

Traditionelt set betyder diagnosticeringen af SMM, at patienterne skal observeres tæt med

klinisk kontrol, men først tilbydes behandling, når der udvikles symptomer på organskade.

Det er imidlertid vist, at patienter med SMM ud-

Anbefaling fra International Myeloma Working Group Det meget forskelligartede kliniske forløb af

SMM har betydet, at International Myeloma Working Group (IMWG) anbefaler, at patienter,

der har en 80% risiko for progression inden for

to år efter SMM-diagnose, skal betragtes som symptomatiske MM-patienter og tilbydes be-

handling.2 Derfor indeholder de opdaterede diagnostiske MM-kriterier tre biomarkører, der

viste sig at være forbundet med en meget høj risiko for progression:

Mere end 60% plasmaceller i knoglemarven (KMPC% ≥60), serumfrie, lette kæder-ratio

større end eller lig med 100 (sFLCr≥100) og/eller mere end en fokal knoglelæsion på MR.2

gør en meget heterogen sygdomsgruppe,

I løbet af de seneste to årtier er flere risiko-

samlet set er 10% pr. år, men varierer meget

for SMM-progression til MM. De fleste risikomo-

hvor risikoen for at udvikle symptomatisk MM med forekomsten af visse risikofaktorer.1

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

faktorer blevet forbundet med en øget risiko deller består af en kombination af serummar-

29

kører3,4 eller en kombination af serummarkører sammen med biopsi,5,6 flowcytometri,7 billed-

diagnostik8 eller molekylære markører.9,10

Der er dog stadig ingen international kon-

sensus om, hvilke faktorer der skal anvendes som standard risikostratificering. For eksempel viste vi i den danske undersøgelse, at den to-

årige progressionsrisiko for at have et sFLCr

≥100 kun var 30% og således langt fra >80%-ri-

sikoen som vist i de to studier, der dannede

grundlaget for de opdaterede IMWG-retningslinjer.2,3 Vores studie har bevirket, at vi i de dan-

ske myelomatose-retningslinjer ikke anbefaler sFLCr >100 som enkeltstående markør for symptomatisk MM (www.myeloma.dk).

Problemer ved risikomodeller Der er tre vigtige problemer at holde sig for øje, når man sammenligner de forskellige SMM-risikomodeller, der hidtil er offentliggjort:

• Modellerne er normalt baseret på observati-

oner fra et enkelt (tertiært) myelomatosecenter.

• Ikke alle modeller består af let tilgængelige markører til risikostratificering.

• Ingen af de hidtidige studier er valideret eks-

da modellen blev testet i Heidelberg-populati-

og gør det ofte svært at anvende modeller-

data til en post-hoc sammenligning med an-

ternt. Tilsammen øger dette risikoen for bias ne til den bredere SMM-population.

Den

tjekkiske

myelomatose-studiegruppe

(CMG) og Heidelberg-gruppen har i et nyligt og vigtigt studie fundet en ny risikomodel ba-

seret på data fra det landsdækkende (popu12

lationsbaserede) CMG-register. Her identificerede forfatterne først en højrisikopopulation af SMM-patienter med en 78% risiko for to-års

progression ved anvendelse af risikofaktorerne

onen. Herudover brugte forfatterne de samme dre offentliggjorte risikomodeller (inklusive den

danske) og fandt, at CMG-modellen er mere robust end de tidligere foreslåede risikomodeller.

Har vi brug for flere risikomodeller til SMM?

Allerede i 2013 så vi, at behandling med Lenali-

domid-dexamethason af højrisiko SMM-patienter forlænger tid til progression (TTP) og

overall survival (OS), samtidig med at bivirkningerne var ret beskedne.13

immunparese, M-protein ≥2,3 g/dl og sFLCr

Hvis patienter har bedre OS, og bivirkninger-

Risikomodellen blev efterfølgende testet

for at gøre mere skade end gavn, når man på-

>30.

eksternt i Heidelberg-kohorten, der uden tvivl repræsenterer

et

specialiseret,

tærtiert

MM-center. Forfatterne fandt en bemærkel-

sesværdig ens toårs progressionsrisiko (81,3%),

ne er håndterbare, må man antage, at risikoen

begynder anti-MM-behandling, er lav. Men hvis højrisiko SMM-patienter skal betragtes

som symptomatiske MM-patienter – hvor aggressivt skal man så behandle? – og skal må-

Hvis højrisiko SMM-patienter skal betragtes som symptomatiske MM-patienter – hvor aggressivt skal man så behandle? – og skal målet være sygdomskontrol eller sygdomseradikation?

30

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

let være sygdomskontrol eller sygdomseradi-

tomatisk MM) sandsynligvis er nødvendig, hvis

I et nyligt afsluttet fase II-studie, CENTAU-

Flere kliniske, randomiserede studier med in-

kation?

RUS , med Daratumumab monoterapi til højri14

siko SMM-patienter blev det co-primære en-

målet er at ”fjerne” sygdommen.

tensiv flerstofbehandling af nydiagnosticerede SMM-patienter er undervejs.15 Det kan dog vise

depunkt med komplet remission >15% af pa-

sig udfordrende at sammenligne studierne, da

aggressiv flerstofsbehandling (som ved symp-

højrisiko SMM på.

tienter ikke opfyldt, hvilket indikerer, at en mere

der anvendes forskellige måder at klassificere

KONKLUSION: Flere risikomodeller for SMM-progression til symptomatisk MM er udviklet inden for de senere år, men indtil videre findes der ikke international konsensus om, hvilke SMM-patienter der har gavn af tidlig behandling, og hvilke der kun kræver ”watchful waiting”. Den nye CMGmodel har som fordel, at den er eksternt valideret og kun består af almindeligt anvendte serummarkører. Tilsammen gør det CMG-modellen anvendelig i inklusionskriterier for fremtidige kliniske forsøg eller til at evaluere SMM-patienter i den kliniske hverdag.

NOTE: Denne artikel er baseret på en commentary, skrevet af Rasmus Sørrig, bragt i British Journal of Hematology.16

Referencer: 1. Kyle R a, Remstein ED, Therneau TM, Dispenzieri A, Kurtin PJ, Hodnefield JM, et al. Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med. 2007 Jun 21;356(25): 2582-2590. 2. Rajkumar SV, Dimopoulos M a, Palumbo A, Blade J, Merlini G, Mateos M-V, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014 Nov;15(12): e538-548.

3. Sørrig R, Klausen TW, Salomo M, Vangsted AJ, Østergaard B, Gregersen H, et al. Smoldering multiple myeloma risk factors for progression: a Danish population-based cohort study. Eur J Haematol. 2016;97(3). 4. Larsen JT, Kumar SK, Dispenzieri A, Kyle R a, Katzmann J a, Rajkumar S V. Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma. Leukemia. 2013 Apr;27(4): 941-946. 5. Dispenzieri A, Kyle R a, Katzmann J a, Therneau TM, Larson D, Benson J, et al. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood. 2008 Jan 15;111(2): 785-789. 6. Lakshman A, Vincent Rajkumar S, Buadi FK, Binder M, Gertz MA, Lacy MQ, et al. Risk stratification of smoldering multiple myeloma incorporating revised IMWG diagnostic criteria. Blood Cancer J. 2018;8(6).

7. Pérez-Persona E, Vidriales M-B, Mateo G, García-Sanz R, Mateos M-V, de Coca AG, et al. New criteria to identify risk of progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering multiple myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma cells. Blood. 2007 Oct 1;110(7): 2586-2592. 8. Merz M, Hielscher T, Wagner B, Sauer S, Shah S, Raab MS, et al. Predictive value of longitudinal whole-body magnetic resonance imaging in patients with smoldering multiple myeloma. Leukemia. 2014 Feb 18;(Sep;28(9):): 1902-1908. 9. Neben K, Jauch A, Hielscher T, Hillengass J, Lehners N, Seckinger A, et al. Progression in smoldering myeloma is independently determined by the chromosomal abnormalities del(17p), t(4;14), gain 1q, hyperdiploidy, and tumor load. J Clin Oncol. 2013 Dec 1;31(34): 4325-4332. 10. Khan R, Dhodapkar M, Rosentha A, Heuck C, Papanikolaou X, Qu P, et al. Four genes predict high risk of progression from smoldering to symptomatic multiple myeloma (SWOG s0120). Haematologica. 2015;100(9): 1214-1221. 11. Cherry BM, Korde N, Kwok M, Manasanch EE, Bhutani M, Mulquin M, et al. Modeling progression risk for smoldering multiple myeloma: results from a prospective clinical study. Leuk Lymphoma. 2013 Jul 29;(Oct;54(10)): 2215-2218.

12. Hájek R, Sandecka V, Špička I, Raab M, Goldschmidt H, Beck S, et al. Identification of patients with smouldering multiple myeloma at ultra-high risk of progression using serum parameters: the Czech Myeloma Group model. Br J Haematol. 2020;1-9. 13. Mateos M-V, Hernández M-T, Giraldo P, de la Rubia J, de Arriba F, Corral LL, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med. 2013 Aug 1;369(5): 438-447. 14. Landgren CO, Chari A, Cohen YC, Spencer A, Voorhees P, Estell JA, et al. Daratumumab monotherapy for patients with intermediate-risk or high-risk smoldering multiple myeloma: a randomized, open-label, multicenter, phase 2 study (CENTAURUS). Leukemia. 2020; 1840-1852. 15. Raje N, Yee AJ. How we approach smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol. 2020;38(11): 1119-1125. 16. Sørrig R. Serum markers alone can define high-risk smouldering multiple myeloma: new insights from the Czech Myeloma Group model. BJHaem [Internet]. 2020 July [cited 2020 August 24];190(2): 137-138. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bjh.16598

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

31

Melflufen-dexamethason

i myelomatose med tilbagefald eller behandlingssvigt

Myelomatose er en uhelbredelig og dødelig kræftsygdom. Melflufen-dexamethason har behandlingseffekt hos patienter med tilbagefald af myelomatose eller behandlingssvigt. Om melflufen-dexamethason bliver en tilgængelig mulighed, afhænger primært af resultaterne af det randomiserede fase III-studie, hvor melflufen-dexamethason afprøves mod pomalidomid-dexamethason. De første resultater af dette forventes i det kommende år.

AGOSTON GYULA SZABO er uddannet cand.med. med speciale inden-

kemoterapi, bestående af en melfalan-lignen-

ved Medicinsk-Hæmatologisk afdeling på Vejle Sygehus.

molekyle. I modsætning til de fleste alkyleren-

for hæmatologi. Han har nu sit daglige virke som første reservelæge

de midler er melflufen fedtopløselig, hvilket

Myelomatose er en uhelbredelig og dødelig kræftsygdom. I dag findes der en række effektive behandlingsmuligheder, der hos de fleste patienter er i stand til at undertrykke sygdom-

men i længere perioder. Patienter, der oplever

tilbagefald eller behandlingssvigt, påbegyn-

der typisk en ny behandlingslinje i håb om, at sygdomsudviklingen kan bremses og bivirkningerne kan blive tålelige.

Patienter gennemgår således et stigende antal behandlinger med den overordnede

tendens, at ethvert nyt behandlingsregime har

medfører hurtig optagelse i kroppens celler.

Melflufens aktivitet afhænger af spaltning af intracellulære aminopeptidase og esterase

enzymer, der har øget forekomst i kræftceller.

Efter spaltning omdannes melflufen til vand-

opløselige alkylerende metabolitter, der fan-

ges i kræftcellerne. Sammenlignet med tilsvarende doser melfalan medfører melflufen op til

50 gange højere udsættelse af kræftcellerne for alkylerende kemoterapi.

I dette åbne, internationale, fase I-II dosisøgnings-forsøg blev melflufen afprøvet på patienter med fremskreden myelomatose.1 For-

mindre sandsynlighed for at virke – og har kor-

søget blev udført på tre amerikanske og fire

tienter med fremskreden myelomatose kan

repræsenteret ved deltagelse af Vejle Syge-

tere behandlingseffekt end det forrige. For pa-

afprøvning af et nyt lægemiddel i et klinisk for-

søg være en af de få muligheder, der er tilbage for at forlænge livet.

Forsøg med melflufen Melflufen er et af de nye stoffer inden for my-

elomatose. Det afprøves i flere igangværende

kliniske forsøg. Melflufen er produceret af et svensk firma ved navn Oncopeptides. Kemisk set er melflufen den første peptid-konjugerede

32

de alkylerende del forbundet med et peptid-

europæiske sygehusafdelinger. Danmark var hus.

Metoder Patienterne i forsøget skulle have været udsat for mindst to tidligere behandlingslinjer, her-

under både bortezomib og lenalidomid. Der skulle foreligge dokumentation for nyligt be-

handlingssvigt eller tilbagefald, målbar sygdom og performancestatus 0-2. I forsøgets fase I-del blev stigende doser af melflufen,

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

henholdsvis 15 mg, 25 mg, 40 mg og 55 mg, gi-

svigt af både en proteasom-hæmmer og et

methason 40 mg i 21 dages behandlingscyk-

siko-cytogenetiske forandringer.

vet på dag 1 i kombination med ugentlig dexalusser.

I forsøgets fase II-del fik patienterne en fast dosis melflufen med eller uden dexamethason.

Der blev foretaget to væsentlige protokolændringer undervejs. For det første blev læng-

den af behandlingscyklusserne forlænget fra 21 til 28 dage med henblik på at sikre bedre hæmatologisk restitution.

For det andet blev den behandlingskohorte,

der undersøgte melflufen monoterapi, lukket efter behandling af 13 patienter, og herefter fik

alle patienter melflufen i kombination med 40 mg dexamethason ugentligt.

Resultater I perioden juli 2013 - december 2016 blev 75 patienter inkluderet i forsøget. Forsøgets fase

immunmodulerende middel. 44% havde højri Patienterne gennemførte i median fem melflufen-dexamethason

behandlingscyklusser,

svarende til en median behandlingsvarighed på 4,1 måneder. Omkring en tredjedel af patienterne havde brug for dosisreduktion af

melflufen. 78% af patienterne ophørte med for-

søgsbehandlingen, inden de havde gennemført de oprindeligt planlagte otte behandlings-

cyklusser – dette hovedsageligt på grund af bivirkninger (40%) og progressiv sygdom (29%).

I melflufen monoterapi-kohorten gennem-

førte patienterne i median tre behandlingscyklusser. 77% ophørte med forsøgsbehandlin-

gen i utide, også her primært på grund af progressiv sygdom (31%) og bivirkninger (23%).

te seks patienter i fase II-delen, der hermed in-

Behandlingseffekt Forsøgets primære endemål, den overordne-

de melflufen-doser var det kun den højeste på

respons eller bedre) blev opnået hos 14 af 45

I-del inkluderede 23 patienter. Af disse fortsatkluderede 58 patienter i alt. Af de fire afprøve-

55 mg, der medførte dosisbegrænsende toksicitet.

Seks patienter udviklede grad IV-neutropeni, og tre af dem udviklede også grad IV-trombocytopeni i deres første behandlingscyklus i denne dosisgruppe. Den højest tolererede dosis melflufen blev fastsat til 40 mg. Patienterne

i forsøgets fase II-del fik 40 mg melflufen pr.

behandlingscyklus, enten med 40 mg dexamethason ugentligt (45 patienter) eller uden dexamethason (13 patienter).

Patienterne

i

melflufen-dexametha-

son-kohorten havde en medianalder på 66 år.

67% var mænd. 51% af alle patienterne havde

performancestatus 0, og 49% havde perfor-

mancestatus 1. Den mediane tid fra, da myelomatose diagnosen blev stillet, til behandling med melflufen-dexamethason, var fem år, og patienterne havde fået en median af fire tidli-

gere behandlingslinjer. 58% havde gennemført en højdosis-behandling med autolog stam-

cellestøtte. 67% havde oplevet behandlings-

de behandlingseffekt (defineret som partiel (31%) patienter i melflufen-dexamethasonkohorten. Ingen havde komplet respons, fem

patienter (11%) havde meget god partiel respons, og ni patienter (20%) havde partiel respons.

Den mediane responsvarighed var 8,4 måneder. Behandlingseffekten var nogenlunde

ens, uanset hvilke tidligere behandlinge, der

havde svigtet forud for forsøgsbehandlingen.

Seks ud af ni patienter, der havde oplevet behandlingssvigt af melfalan, havde effekt af

melflufen-dexamethason. Den mediane pro-

gressionsfrie overlevelse i melflufen-dexamethasonkohorten var 5,7 måneder, og den mediane overlevelse var 20,7 måneder.

I melflufen monoterapi-kohorten var der kun

én ud af 13 patienter, som havde behandlingseffekt (partielt respons). Herefter anbefalede

sikkerhedskomitéen, at denne forsøgskohorte skulle lukke, og at alle patienterne fik 40 mg

dexamethason ugentligt sammen med melflufen. Den mediane progressionsfrie overle-

Dette forsøg viser, at melflufen-dexamethason har behandlingseffekt hos patienter med tilbagefald af myelomatose eller behandlingssvigt.

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

33

Melflufen-bivirkninger af sværhedsgrad III eller højere forekom hos 82% af alle patienterne.

De hyppigste af disse var trombocytopeni hos 58%, neutropeni hos 58% og anæmi hos 42% af patienterne.

velse var 4,4 måneder, og den mediane overlevelse var 15,5 måneder.

Uønskede hændelser Blandt de 45 patienter, der blev behandlet med 40 mg melflufen i kombination med de-

xamethason, oplevede alle mindst én uønsket hændelse. De mest almindelige uønskede

hændelser (alle sværhedsgrader) var trombocytopeni hos 73% af patienterne, neutropeni

hos 69%, anæmi hos 64%, feber hos 40%, svækkelse hos 31%, træthed hos 29%, kvalme hos 29% og diarré hos 24% af patienterne.

Melflufen-bivirkninger af sværhedsgrad III

eller højere forekom hos 82% af alle patienter-

ne. De hyppigste af disse var trombocytopeni

hos 58%, neutropeni hos 58% og anæmi hos 42% af patienterne.

34

Grad IV-trombocytopeni forekom udelukkende hos patienter, der blev behandlet i

21-dages behandlingscyklusser, inden cykluslængden blev ændret til 28 dage. Mel-

flufen-behandlingen blev afbrudt på grund af

bivirkninger hos 17 (38%) patienter. Hovedårsagen til afbrydelserne var trombocytopeni (hos 12 patienter).

Der blev rapporteret syv blødningsepisoder hos patienter med grad IV-trombocytopeni, men alle disse var af sværhedsgrad 1, og de forekom overvejende hos patienter, der blev

behandlet i 21-dages cyklusser. 76% af patien-

terne fik behandling med vækstfaktorer, 56%

fik transfusion af røde blodlegemer, og 44% fik transfusion af blodplader.

Der var fire behandlingsrelaterede infekti-

onsepisoder af sværhedsgrad 3 eller 4. Der var

BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

to gastrointestinale reaktioner af sværheds-

en dosis på 40 mg i kombination med dexa-

uhensigtsmæssige reaktioner. De hyppigste

på 21 dage er for kort til hæmatologisk restitu-

grad 3 eller 4. Der blev rapporteret 24 alvorlige,

var lungebetændelse hos fem, Escherichia coli sepsis hos to, neutropeni hos to, febril neutro-

peni hos to, diarré hos to og feber hos to patienter.

Der var fire dødsfald i tidsmæssig sammenhæng med forsøgsbehandlingen (inden for 30

dage fra den seneste melflufen-dosis), alle hos patienter med aggressiv sygdomspro-

gression. Af samtlige 75 patienter, der blev eksponeret for melflufen i forsøget, var der to,

der udviklede myelodysplastisk syndrom. De to patienter udviklede myelodysplastisk syndrom i studiets opfølgningsfase, henholdsvis 463 og 297 dage efter deres første melflufen-dosis.

Begge patienter havde fremskreden myelo-

methason 40 mg ugentligt. En cykluslængde tion, og melflufen-monoterapi er ikke effektivt.

Bivirkningsprofilen er overvejende hæmato-

logisk, som det forventes ved stærk alkylerende kemoterapi. Der ses betydelig neutropeni, trombocytopeni og anæmi under behandlingen, der kan håndteres ved brug af vækstfak-

torer og transfusioner. Den opnåede behand-

lingseffekt i form af partiel respons eller bedre hos 31% af alle patienterne og en median progressionsfri overlevelse på næsten et halvt år er lovende i en tungt behandlet population.

Hvorvidt melflufen-dexamethason bliver en

tilgængelig behandlingsmulighed for vores patienter, afhænger primært af resultaterne af OCEAN-forsøget.2 I dette randomiserede fase

matose og havde fået henholdsvis fem og

III-studie afprøves melflufen-dexamethason

handlingen. En af de to patienter udviklede

er netop ved at færdiggøre rekruttering, og re-

seks behandlingslinjer forud for melflufen-beakut myeloid leukæmi.

mod pomalidomid-dexamethason. Forsøget sultater forventes i det kommende år.

Konklusion Dette forsøg viser, at melflufen-dexamethason har behandlingseffekt hos patienter med til-

bagefald af myelomatose eller behandlings-

svigt. Melflufen bør gives i 28-dages cyklusser i

KONKLUSION: Dette forsøg viser, at melflufen-dexamethason har behandlingseffekt hos patienter med tilbagefald af myelomatose eller behandlingssvigt. Melflufen bør gives i 28-dages cyklusser i en dosis på 40 mg i kombination med dexamethason 40 mg ugentligt. En cykluslængde på 21 dage er for kort til hæmatologisk restitution, og melflufenmonoterapi er ikke effektivt.

NOTE: Formålet med denne artikel er at give et kort resumé samt en perspektivering af artiklen med titlen ”Melflufen plus dexamethasone in relapsed

and refractory mulitple myeloma (O-12-M1): a multicentre, international, open-label, phase 1-2 study” af Richardson et al., som blev publiceret i Lancet Hematology i maj 2020, og som beskriver bivirkningsprofilen og behandlingseffekten af melflufen, et af de nye stoffer, der måske snart kan bruges til behandling af myelomatose.

Referencer: 1. Richardson PG, et al. Melflufen plus dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma (O-12-M1): a multicentre, international, open-label, phase 1-2 study. Lancet Haematol. 2020;7: e395-e407. 2. Schjesvold F, Robak P, Pour L, Aschan J, Sonneveld P. OCEAN: A randomized Phase III study of melflufen + dexamethasone to treat relapsed refractory multiple myeloma. Futur. Oncol. 2020;16: 631-641.

INTERESSEKONFLIKTER: Janssen: Deltagelse i Advisory Board. Oncopeptides: Har søgt om finansiering af et forskningsprojekt BestPractice Nordic / Onkologi og Hæmatologi / NR. 4 / 2020

35

NÆSTE LINJE ER KLAR Indiceret som monoterapi til behandling af voksne med ALK‑positiv, fremskreden NSCLC ved sygdomsprogression efter behandling med: • alectinib eller ceritinib, som første ALK TKI1, eller • crizotinib og mindst en anden ALK TKI1.

Lorviqua (R) er kontraindiceret ved overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne, og ved samtidig anvendelse af stærke CYP3A4/5-inducere. For særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen henvises til Lorviqua’s produktresumé.

Reference: 1. Lorviqua produktresumé V3.0 01Aug2019

Forkortet produktinformation for Lorviqua®

(Lorlatinib)

Tabletter: 25 mg/100 mg lorlatinib Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.

Indikationer: Behandling af voksne patienter med anaplastisk lymfomkinase-positiv (ALK positiv), fremskreden ikke småcellet lungecancer (NSCLC), ved sygdomsprogression efter behandling med alectinib eller ceriti-nib, som den første ALK tyrosinkinasehæmmer (TKI) behandling, eller crizotinib og mindst en anden ALK TKI. Dosering*: Den anbefalede dosis er 100 mg lorlatinib taget oralt en gang dagligt. Dosisafbrydelse eller dosisreduktion kan være påkrævet baseret på individuel sikkerhed og tolerabilitet. Lorlatinibs dosisreduktions-niveauer er: Første dosisreduktion: 75 mg taget oralt en gang dagligt. Anden dosisreduktion: 50 mg taget oralt en gang dagligt. Ældre patienter: Begrænsede data. Nedsat nyrefunktion: Anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion. Nedsat leverfunktion: Anbefales ikke til patienter med moderat til alvorlig nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population: Ingen data.

Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Samtidig anvendelse af en stærk CYP3A4/5inducer er kontraindiceret. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Hyperlipidæmi: Anvendelsen af lorlatinib er blevet forbundet med øgning i serumkolesterol og triglycerider. Virkninger i centralnervesystemet: Virkninger i centralnervesystemet, herunder ændringer af den kognitive funktion, humør eller

tale kan forekomme. Atrioventrikulær blok: Der skal tages et elektrokardiogram (EKG) før påbegyndelse af behandlingen og månedligt derefter, særligt hos patienter med prædisponerende tilstande mht. forekomst af klinisk signifikante hjertehændelser.

Dosisjustering for de patienter, der udvikler AV-blok kan være nødvendig. Fald i venstre ventrikels uddrivningsfraktion: Hos patienter, som udvikler relevante kardiale symptomer under behandlingen, skal kardiologisk monitorering, herunder måling af LVEF, overvejes. Lipase- og amylasestigning: Kan forekomme.

Risiko for pankreatitis bør overvejes hos patienter, der får lorlatinib pga. samtidig hypertriglyceridæmi og/eller en potentiel intrinsik mekanisme. Interstitiel lungesygdom/pneumonitis: Alvorlige eller livstruende pulmonale bivirkninger svarende til ILS/pneumonitis ved anvendelse af lorlatinib kan forekomme.

De patienter, der får en forværring af respirationssymptomer, der tyder på ILS/pneumonitis, skal straks evalueres med henblik på ILS/pneumonitis. Lactoseintolerans: Lægemidlet indeholder lactose som hjælpestof. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucosegalactosemalabsorption. Interaktioner*: Anvendelsen af en stærk CYP3A4/5-inducer sammen med lorlatinib er kontraindiceret. Grapefrugtprodukter kan også øge lorlatinibs plasmakoncentration og skal undgås. Hvis en stærk CYP3A4/5hæmmer skal administreres samtidigt, anbefales en dosisreduktion af lorlatinib. Samtidig administration af lorlatinib med CYP3A4/5substrater med snævert terapeutisk indeks, herunder, men ikke begrænset til, alfentanil, ciclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, hormonel kontraception, pimozid, quinidin, sirolimus og tacrolimus, undgås, da koncentrationen af disse lægemidler kan reduceres af lorlatinib. Virkning på evnen til at føre motorkøretøj

og betjene maskiner: Lorlatinib påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Graviditet og amning*: Lorlatinib må ikke anvendes af gravide og ammende.

Bivirkninger*: Meget almindelige: Anæmi, hyperkolesterolæmi, hypertriglyceridæmi, virkninger på humøret, kognitive virkninger, perifer neuropati, hovedpine, synsforstyrelser, diarré, kvalme, forstoppelse, udslæt, artralgi, myalgi, ødem, træthed, vægtstigning, forhøjet lipase, forhøjet amylase. Almindelige: Hallucinationer, virkninger på talen, pneumonitis. Ikke almindelige: PR forlængelse i elektrokardiogram.

Overdosering*: Ingen antidot. EKG-monitorering anbefales.

Markedsføringstilladelsen: Pfizer Europe MA EEIG. Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgien.

Lægemiddelform og styrke Lorviqua 25 mg filmovertrukne tabletter Lorviqua 25 mg filmovertrukne tabletter Lorviqua 100 mg filmovertrukne tabletter

Pakningsstørrelse 90 stk 120 stk 30 stk

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk Udlevering: BEGR Tilskud: Nej De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det EMA godkendte produktresumé. Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00.

Lorviqua 002 ASmPC v1.0 15Sep2020

PP-LQA-DNK-0004, 16. september 2020