Højdoseret strålebehandling ved småcellet lungekræft i begrænset stadie / Bjørn Henning Grønberg

Højdoseret strålebehandling ved småcellet lungekræft i begrænset stadie

Cytostatika og thoraxbestråling med 45 Gy har været standardbehandling mod småcellet lungekræft i begrænset stadie i over 20 år. En skandinavisk undersøgelse, der mundtligt blev præsenteret på årets ASCO- og ESMO-kongres, viser en betydelig overlevelsesgevinst ved at give højere stråledosis (60 Gy), og behandlingen gav ikke flere bivirkninger.

BJØRN HENNING GRØNBERG er professor ved Institut for klinisk og molekylær medicin, NTNU, Norges Teknisk-Videnskabelige Universitet, hvor han også er institutleder for Instituttgruppen for kræft og patientnær forskning. Han er desuden overlæge ved Kræftklinikken på St. Olavs hospital. Han er specialist indenfor kræft og har ansvar for behandling af lungekræft.

Småcellet lungekræft (SCLC) udgør kun ca. 15% af alle lungekræfttilfælde, men på grund af den høje forekomst af lungekræft og den aggressive biologi er det estimeret, at SCLC forårsager ca. 4% af alle kræftrelaterede dødsfald. SCLC er som regel meget hurtigvoksende og har et meget højere metastasepotentiale end de fleste andre former for kræft.

Basisbehandlingen er cytostatika (platin/etoposid). Samtidig forlænger strålebehandling overlevelsen og tilbydes, hvis alle læsioner kan inkluderes i et tolerabelt strålefelt (begrænset sygdom, limited stage, LS). Ca. 25% bliver kureret. Profylaktisk strålebehandling (prophylactic cranial irradiation, PCll) reducerer risikoen for hjernemetastaser og forlænger overlevelsen hos dem, der responderer på kemoterapien.

Manglende fremskridt i behandling af småcellet lungekræft Næsten al lungekræftforskning er koncentreret om ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), og der har ikke været nogen fremskridt i behandlingen af LS SCLC, siden hyperfraktioneret, accelereret thoraxbestråling med 1,5 Gy x 30 (to fraktioner pr. dag) 1 og PCl blev introduceret i 1999. 2

Manglende lokal kontrol af SCLC er en årsag til recidiv og død. Det er antaget, at en øgning af dosis ved thoraxbestrålingen giver en bedre lokal kontrol og overlevelse, men hidtil er dette ikke bevist i nogen randomiserede studier.

Fase II-studie undersøger dosis og overlevelse Fra 2014-2018 gennemførte vi et skandinavisk randomiseret fase II-studie på 22 sygehuse i Norge, Sverige og Danmark. Hovedmålet var at undersøge, om den højere dosis forlængede overlevelsen, og det primære endepunkt blev defineret som to års overlevelse. I de fleste undersøgelser, der omhandler LS SCLC, er medianoverlevelsen kortere end to år. Det sekundære endepunkt var toksicitet, responsrater, progressionsfri overlevelse (PFS) samt sundhedsrelateret livskvalitet.

• Metode Alle patienterne fik fire forskellige kure med cisplatin eller carboplatin plus etoposid, og de blev randomiseret med thoraxbestråling med 45 eller 60 Gy. Bestråling af thorax startede samtidig med den anden cytostatika-kur. Patienterne fik desuden to fraktioner pr. dag med minimum seks timer mellem hver fraktion. Behandlingen blev givet fem gange om ugen.

Strålestudier er krævende at finansiere, da der ikke er kommercielle interesser i sådanne studier. Der er også forskellige tolkninger af lovgivningen i forskellige lande.

De, der responderede, blev tilbudt PCl med 2,5 Gy x 10 eller 2 Gy x 15. Dette er det første randomiserede studie, der sammenligner højdosis med standarddosis hyperfraktioneret accelereret thoraxbestråling ved LS SCLC. 160 patienter var inkluderet i de primære analyser, der blev præsenteret på årets ASCO-møde som en mundtlig præsentation (abstract 9007).

• Resultater De to grupper for baseline-karakteristika var velbalancerede. Det var en uventet stor succes for det primære endepunkt. 51% i kontrolgruppen var i live efter to år mod 75% i højdosisgruppen (p = 0,002).

Multivariabelanalysen viser en odds-ratio på 4,6 i højdosisgruppens favør. Der var også en signifikant forlængelse af medianoverlevelsen, 37,2 mod 24,0 måneder (p = 0,034). Hvorvidt den højere dosis også øger andelen, der kureres, får vi at se. Opfølgningsdata på femårs-overlevelsen får vi i 2023.

Der var også en numerisk fordel med hensyn til PFS, 18,8 mod 11,1 måneder. Dog var der ikke en statistisk signifikant forskel (p = 0,22), og der var heller ikke nogen forskelle i responsrater (81,6% versus 82,1%).

Undersøgelse af thoraxbestråling Der er gennemført en anden undersøgelse, hvor man har sammenlignet højdosis thorax

bestråling med standard thoraxbestråling (CONVERT-studiet). 3 Her blev patienter randomiseret med 2 Gy x 33 (én fraktion pr. dag) eller 1,5 Gy x 30 (to fraktioner pr. dag). Både medianoverlevelsen (30 versus 25 måneder) og toårs-overlevelsen (56% versus 51%) var højere i standardgruppen, og undersøgelsen gav negative resultater (undersøgelsen var designet til at vise, at den høje dosis var bedre).

Vores undersøgelse er derfor det første studie, der viser, at man ved at øge dosis ved thoraxbestråling kan forlænge overlevelsen. Overlevelsesgevinsten er også højere end i andre randomiserede studier i forhold til thoraxbestråling ved SCLC i begrænset stadie. Derfor har undersøgelsen fået en del opmærksomhed. Den blev nævnt i Lung Cancer Highlights ved ASCO og er kommenteret i ind- og udland.

Populationsbaserede studier viser, at selv om hyperfraktioneret accelereret thoraxbestråling anses som bedst dokumenteret og anbefales i alle retningslinjer, så får flertallet en anden behandling. Årsagerne er sandsynligvis frygten for bivirkninger, og at to fraktioner pr. dag er upraktiske.

I studiet, der etablerede to fraktioner pr. dag, så man, at den hyperfraktionerede behandling gav esophagitis. Det er derfor specielt interessant, at den højere dosis ikke gav flere bivirkninger i vores studie, og at andelen, der fik esophagitis, er blandt det laveste, der er rapporteret for denne patientgruppe.

I princippet bør studiet bekræftes i et fase III-studie. Samtidig viser populationsbaserede

Vores undersøgelse er derfor det første studie, der viser, at man ved at øge dosis ved thoraxbestråling kan forlænge overlevelsen.

studier, at de fleste patienter får thoraxbestråling, der hverken er testet eller har vist gevinst ved randomiserede studier (som regel 1,8-2 Gy x 25-35). ACHILES-studiet er i gang i det nordiske miljø (kemoterapi +/- 1 års adjuvant behandling med atezolizumab).

Vi har foreløbig valgt at åbne op for at give 60 Gy som induktionsbehandling, og vi vil få flere data på effekten af 60 Gy, selv om patienterne ikke bliver randomiseret med hensyn til stråledosis. Så får vi vurderet det næste skridt, når inklusion i ACHILES er fuldført.

Strålestudier krævende at finansiere Det er ret godt, at man kan gennemføre studier, der får opmærksomhed af et internationalt fagmiljø, men det er ret krævende at gennemføre disse kliniske studier. Strålestudier er krævende at finansiere, da der ikke er kommercielle interesser i sådanne studier. Der er også forskellige tolkninger af lovgivningen i forskellige lande.

Tidligere blev kliniske studier gennemført som frivilligt arbejde, men nu kræver det en større personalestab for at forhandle kontrakter og udarbejde formelle procedurer med administrative led. Der opstår desværre problemer, der forhindrer interesserede og engagerede klinikere i at være med i flere centrerede studier.

Dette er problematisk, fordi udviklingen går mod studier med mindre, men bedre definerede subgrupper, hvilket kræver international deltagelse for at kunne rekruttere et tilstrækkeligt antal patienter inden for et relevant tidsrum. Udviklingen går så hurtigt, at studier bør gennemføres snarest, eftersom forskningsspørgsmålene ikke skal være udaterede, før resultaterne kan publiceres.

Når det så er sagt, vil jeg takke alle kollegaer for det store engagement, der gjorde denne undersøgelse mulig. Så må vi se, hvor vi får publiceret resultaterne, og hvad de endelige analyser i 2023 vil vise!

Referencer:

1. Turrisi AT, 3rd, Kim K, Blum R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med. 1999;340: 265-271. 2. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med. 1999;341: 476-484. 3. Faivre-Finn C, Snee M, Ashcroft L, et al. Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label, phase 3, randomised, superiority trial. Lancet Oncol. 2017;18: 1116-1125.

INTERESSEKONFLIKTER:Ingen