Er serummarkører nok til at definere SMM-patienter med højeste risiko for progression? / Rasmus Sørrig

Er serummarkører nok til at definere SMM-patienter med højeste risiko for progression?

– nyt studie af risikofaktorer kaster lys over mulig konsensus

Der er endnu ingen international konsensus om, hvilke faktorer der skal anvendes som standard risikostratificering af Smoldering myelomatose (SMM). Dog har en ny risikomodel, ”CMG-modellen”, vist sig at være mere robust end de tidligere foreslåede risikomodeller. Modellen, der er eksternt evalueret, består kun af almindeligt anvendte serummarkører, hvilket gør CMG-modellen anvendelig i inklusionskriterier for fremtidige kliniske forsøg og i evalueringen af SMM-patienter i den kliniske hverdag.

RASMUS SØRRIG er uddannet cand.med. og arbejder som læge ved Medicinsk Afdeling O på Herlev Hospital. Han har desuden en ph.d.- grad, og har specialiseret sig i myelomer.

Smoldering myelomatose (SMM) udgør et asymptomatisk forstadie til myelomatose (MM). Ved SMM ses der større tumorbyrde end ved monoklonal gammopati af ukendt signifikans (MGUS), men stadig ingen symptomer på organskade (CRAB-kriterier eller MDE-kriterier).

Traditionelt set betyder diagnosticeringen af SMM, at patienterne skal observeres tæt med klinisk kontrol, men først tilbydes behandling, når der udvikles symptomer på organskade. Det er imidlertid vist, at patienter med SMM udgør en meget heterogen sygdomsgruppe, hvor risikoen for at udvikle symptomatisk MM samlet set er 10% pr. år, men varierer meget med forekomsten af visse risikofaktorer. 1 Anbefaling fra International Myeloma Working Group Det meget forskelligartede kliniske forløb af SMM har betydet, at International Myeloma Working Group (IMWG) anbefaler, at patienter, der har en 80% risiko for progression inden for to år efter SMM-diagnose, skal betragtes som symptomatiske MM-patienter og tilbydes behandling. 2 Derfor indeholder de opdaterede diagnostiske MM-kriterier tre biomarkører, der viste sig at være forbundet med en meget høj risiko for progression:

Mere end 60% plasmaceller i knoglemarven (KMPC% ≥60), serumfrie, lette kæder-ratio større end eller lig med 100 (sFLCr≥100) og/eller mere end en fokal knoglelæsion på MR. 2 I løbet af de seneste to årtier er flere risikofaktorer blevet forbundet med en øget risiko for SMM-progression til MM. De fleste risikomodeller består af en kombination af serummar-

kører 3,4 eller en kombination af serummarkører sammen med biopsi, 5,6 flowcytometri, 7 billeddiagnostik 8 eller molekylære markører. 9,10

Der er dog stadig ingen international konsensus om, hvilke faktorer der skal anvendes som standard risikostratificering. For eksempel viste vi i den danske undersøgelse, at den toårige progressionsrisiko for at have et sFLCr ≥100 kun var 30% og således langt fra >80%-risikoen som vist i de to studier, der dannede grundlaget for de opdaterede IMWG-retningslinjer. 2,3 Vores studie har bevirket, at vi i de danske myelomatose-retningslinjer ikke anbefaler sFLCr >100 som enkeltstående markør for symptomatisk MM (www.myeloma.dk).

Problemer ved risikomodeller Der er tre vigtige problemer at holde sig for øje, når man sammenligner de forskellige SMM-risikomodeller, der hidtil er offentliggjort: • Modellerne er normalt baseret på observationer fra et enkelt (tertiært) myelomatosecenter. • Ikke alle modeller består af let tilgængelige markører til risikostratificering. • Ingen af de hidtidige studier er valideret eksternt. Tilsammen øger dette risikoen for bias og gør det ofte svært at anvende modellerne til den bredere SMM-population.

Den tjekkiske myelomatose-studiegruppe (CMG) og Heidelberg-gruppen har i et nyligt og vigtigt studie fundet en ny risikomodel baseret 12 på data fra det landsdækkende (populationsbaserede) CMG-register. Her identificerede forfatterne først en højrisikopopulation af SMM-patienter med en 78% risiko for to-års progression ved anvendelse af risikofaktorerne immunparese, M-protein ≥2,3 g/dl og sFLCr >30.

Risikomodellen blev efterfølgende testet eksternt i Heidelberg-kohorten, der uden tvivl repræsenterer et specialiseret, tærtiert MM-center. Forfatterne fandt en bemærkelsesværdig ens toårs progressionsrisiko (81,3%), da modellen blev testet i Heidelberg-populationen. Herudover brugte forfatterne de samme data til en post-hoc sammenligning med andre offentliggjorte risikomodeller (inklusive den danske) og fandt, at CMG-modellen er mere robust end de tidligere foreslåede risikomodeller. Har vi brug for flere risikomodeller til SMM? Allerede i 2013 så vi, at behandling med Lenalidomid-dexamethason af højrisiko SMM-patienter forlænger tid til progression (TTP) og overall survival (OS), samtidig med at bivirkningerne var ret beskedne. 13

Hvis patienter har bedre OS, og bivirkningerne er håndterbare, må man antage, at risikoen for at gøre mere skade end gavn, når man påbegynder anti-MM-behandling, er lav. Men hvis højrisiko SMM-patienter skal betragtes som symptomatiske MM-patienter – hvor aggressivt skal man så behandle? – og skal må-

Hvis højrisiko SMM-patienter skal betragtes som symptomatiske MM-patienter – hvor aggressivt skal man så behandle? – og skal målet være sygdomskontrol eller sygdomseradikation?

Referencer: let være sygdomskontrol eller sygdomseradikation?

I et nyligt afsluttet fase II-studie, CENTAURUS 14 , med Daratumumab monoterapi til højrisiko SMM-patienter blev det co-primære endepunkt med komplet remission >15% af patienter ikke opfyldt, hvilket indikerer, at en mere aggressiv flerstofsbehandling (som ved symptomatisk MM) sandsynligvis er nødvendig, hvis målet er at ”fjerne” sygdommen.

Flere kliniske, randomiserede studier med intensiv flerstofbehandling af nydiagnosticerede SMM-patienter er undervejs. 15 Det kan dog vise sig udfordrende at sammenligne studierne, da der anvendes forskellige måder at klassificere

KONKLUSION:Flere risikomodeller for SMM-progression til symptomatisk MM er udviklet inden for de senere år, men indtil videre findes der ikke international konsensus om, hvilke SMM-patienter der har gavn af tidlig behandling, og hvilke der kun kræver ”watchful waiting”. Den nye CMGmodel har som fordel, at den er eksternt valideret og kun består af almindeligt anvendte serummarkører. Tilsammen gør det CMG-modellen anvendelig i inklusionskriterier for fremtidige kliniske forsøg eller til at evaluere SMM-patienter i den kliniske hverdag.

NOTE: Denne artikel er baseret på en commentary, skrevet af Rasmus Sørrig, bragt i British Journal of Hematology. 16

højrisiko SMM på.

1. Kyle R a, Remstein ED, Therneau TM, Dispenzieri A, Kurtin PJ, Hodnefield JM, et al. Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med. 2007 Jun 21;356(25): 2582-2590. 2. Rajkumar SV, Dimopoulos M a, Palumbo A, Blade J, Merlini G, Mateos M-V, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014 Nov;15(12): e538-548. 3. Sørrig R, Klausen TW, Salomo M, Vangsted AJ, Østergaard B, Gregersen H, et al. Smoldering multiple myeloma risk factors for progression: a Danish population-based cohort study. Eur J Haematol. 2016;97(3). 4. Larsen JT, Kumar SK, Dispenzieri A, Kyle R a, Katzmann J a, Rajkumar S V. Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma. Leukemia. 2013 Apr;27(4): 941-946. 5. Dispenzieri A, Kyle R a, Katzmann J a, Therneau TM, Larson D, Benson J, et al. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood. 2008 Jan 15;111(2): 785-789. 6. Lakshman A, Vincent Rajkumar S, Buadi FK, Binder M, Gertz MA, Lacy MQ, et al. Risk stratification of smoldering multiple myeloma incorporating revised IMWG diagnostic criteria. Blood Cancer J. 2018;8(6). 7. Pérez-Persona E, Vidriales M-B, Mateo G, García-Sanz R, Mateos M-V, de Coca AG, et al. New criteria to identify risk of progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering multiple myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma cells. Blood. 2007 Oct 1;110(7): 2586-2592. 8. Merz M, Hielscher T, Wagner B, Sauer S, Shah S, Raab MS, et al. Predictive value of longitudinal whole-body magnetic resonance imaging in patients with smoldering multiple myeloma. Leukemia. 2014 Feb 18;(Sep;28(9):): 1902-1908. 9. Neben K, Jauch A, Hielscher T, Hillengass J, Lehners N, Seckinger A, et al. Progression in smoldering myeloma is independently determined by the chromosomal abnormalities del(17p), t(4;14), gain 1q, hyperdiploidy, and tumor load. J Clin Oncol. 2013 Dec 1;31(34): 4325-4332. 10. Khan R, Dhodapkar M, Rosentha A, Heuck C, Papanikolaou X, Qu P, et al. Four genes predict high risk of progression from smoldering to symptomatic multiple myeloma (SWOG s0120). Haematologica. 2015;100(9): 1214-1221. 11. Cherry BM, Korde N, Kwok M, Manasanch EE, Bhutani M, Mulquin M, et al. Modeling progression risk for smoldering multiple myeloma: results from a prospective clinical study. Leuk Lymphoma. 2013 Jul 29;(Oct;54(10)): 2215-2218. 12. Hájek R, Sandecka V, Špička I, Raab M, Goldschmidt H, Beck S, et al. Identification of patients with smouldering multiple myeloma at ultra-high risk of progression using serum parameters: the Czech Myeloma Group model. Br J Haematol. 2020;1-9. 13. Mateos M-V, Hernández M-T, Giraldo P, de la Rubia J, de Arriba F, Corral LL, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med. 2013 Aug 1;369(5): 438-447. 14. Landgren CO, Chari A, Cohen YC, Spencer A, Voorhees P, Estell JA, et al. Daratumumab monotherapy for patients with intermediate-risk or high-risk smoldering multiple myeloma: a randomized, open-label, multicenter, phase 2 study (CENTAURUS). Leukemia. 2020; 1840-1852. 15. Raje N, Yee AJ. How we approach smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol. 2020;38(11): 1119-1125. 16. Sørrig R. Serum markers alone can define high-risk smouldering multiple myeloma: new insights from the Czech Myeloma Group model. BJHaem [Internet]. 2020 July [cited 2020 August 24];190(2): 137-138. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bjh.16598

INTERESSEKONFLIKTER:Ingen