DK_Endo_1_2021

DK / NR. 1 / 2021

Endokrinologi

Behandling af diabetes – Vi var med fra begyndelsen Side 10

HbA1c som diagnoseredskab Side 16

Steno-2 studiet – National og international power Side 42

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

Photo credit: Alice martins

Do you want to help...

...deliver medical care where the need is greatest?

At Doctors Without Borders, we rely on medical staff, logisticians, administrators, and many other profiles to join forces and provide medical care to millions of people caught in crises worldwide.

Currently, we are recruiting medical staff to work in our field projects.

If interested, visit your country’s Doctors Without Borders website to see job openings and read about the essential requirements, compensation and benefits, life in the field and how to apply.

Læger uden Grænser Danmark: www.msf.dk Leger Uten Grenser Norge: www.legerutengrenser.no Läkare Utan Gränser Sverige: www.lakareutangranser.se

Doctors Without Borders/Médecins Sans Frontières (MSF), 78 rue de Lausanne, Case Postale 116, 1211 Geneva 21, Switzerland

Velkommen til et nyt BestPractice Nordic BestPractice Nordic er et uafhængigt tidsskrift, som udgives af BestPractice Nordic ApS Teknikerbyen 5, 2. sal 2830 Virum +45 4466 9210 redaktion@bpno.dk www.bpno.dk Ansvarshavende redaktør Jan Andreasen Læge og journalist +45 5151 8831 jan@bpno.dk Artiklerne i BestPractice Nordic er uafhængige af interesser.

Artiklerne er den enkelte forfatters faglige perspektivering.

Artiklernes budskaber er derfor ikke nødvendigvis et udtryk for redaktionens synspunkter.

Tidsskriftet udsendes til landets endokrinologer.

Annoncer Stine-Maria Halstrøm Customer Relations Coordinator +45 5354 6481 sha@bpno.dk

Velkommen til endokrinologien som nyt specialeområde hos BestPractice Nordic.

Denne specialudgivelse om diabetes viser med tydelighed, hvorfor endokrinologien spiller så væsentlig en rolle for fremtidens sundhedsydelser til de store folkesygdomme.

I de 100 år, der er gået, siden insulinen for første gang blev fremstillet, er der sket en helt forrygende udvikling, som blandt

andre danske forskere har stået i spidsen for. I dette magasin

Copyright© 2021 BestPractice Nordic ApS Oplag: 450

kan du blandt andet læse om genetikkens rolle for udvikling

Grafisk tilrettelægning: Helle Rindom

med type 2-diabetes, ligesom vi har fået mere viden om, hvor-

Tryk: Strandbygaard A/S

af diabetes og HbA1C som diagnostisk redskab. Vi ved nu også, at der ses nedsat diversitet i tarmmikrobiota hos mennesker

dan den farmakologiske behandling kan reducere risikoen for hjerte-kar-sygdom.

Dansk forskning har vist, hvordan vi bedst hjælper patienterne gennem tværfaglige indsatser med multifacetteret be-

handling, som det ses ved eksempelvis fællesklinik for patienter med type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom og ved Steno-2 studiet, der fortsat imponerer med sine resultater.

Alle disse opdagelser og indsigter er i dag med til at forbedre både overlevelse og livskvalitet for mennesker verden over, som lever med diabetes.

Selvom der er sket væsentlige fremskridt i behandlingen og Our mission is to share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

forståelsen af såvel type 1- som type 2-diabetes, så står vi også

overfor en udvikling, hvor forekomsten af begge sygdomme vokser – i Danmark som globalt.

3

4

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

Indhold

3

Velkomst

4

Redaktionen

5

Indhold

6

Leder / Peter Rossing

TEMA

Endokrinologi 10

Danmark med helt fra begyndelsen – tidlig dansk diabeteshistorie / Gert Almind

16 HbA1c som diagnoseredskab / Marit Eika Jørgensen, Rikke Borg

20 Genetik ved type 1-diabetes

– en op­datering / Flemming Pociot

22 Tarmhormonet GLP-1 hjælper millioner med diabetes / Jens Juul Holst

26 SGLT2-hæmmere – hvorfor beskytter

de mod nyresygdom? / Jens Christian Laursen, Peter Rossing

30 Renin-angiotensin blokade som nyrebeskyttelse ved diabetes / Frederik Persson

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

33 Tarmmikrobiota og type 2-diabetes / Nadja Buus Søndertoft, Oluf Borbye Pedersen

38 Steno Diabetes Center Copenhagen –

model for tværsektorielt samarbejde i sundhedsvæsenet / Allan Flyvbjerg

42 Steno-2 interventionen – en dværg

med national og international gennem­ slagskraft i behandlingen af type

2-diabetes / Peter Gæde, Oluf Borbye Pedersen

47 Fællesklinik for patienter med type

2-diabetes og hjerte-kar-sygdom / Anne

Merete Boas Soja, Jesper Olund Christensen, Michael Hecht Olsen, Ilan Esra Raymond

5

Leder

Peter Rossing / Overlæge, Steno Diabetes Center Copenhagen, professor, endokrinologi, Institut for Klinisk Medicin, Københavns Universitet

Trods 100 år med insulin er der stadig brug for ny forskning indenfor diabetes Det er i år 100 år siden Banting og Best, med deres kolleger,

livsstil med for højt kalorieindtag og for lidt motion her er en

behandle diabetes – et kæmpe fremskridt. Det viste sig dog

torer og lært, at der nok i virkeligheden findes mere end to

opdagede insulin i Toronto, Canada og kunne begynde at også, at optimal regulering med balance mellem kost, mo-

tion og insulin, så blodglukose var konstant, var svært, og

senkomplikationer til diabetes er derfor fortsat et problem.

Insulin blev altså et livsreddende fremskridt, men ikke hele løsningen.

I dag er der desværre stadig en lang række uløste spørgsmål, der kalder på fortsat eller helt ny forskning. Hvorfor får man type 1-diabetes, og hvorfor stiger antallet af personer,

der rammes af denne sygdom? Kan vi med terapi eller vac-

ciner forhindre sygdommen, eller behandle manifest type 1-diabetes med stamceller eller med ny teknologi såsom »kunstig pancreas«, der sammenkobler glukosemålere og

insulin-pumper måske endda kombineret med gluka­gonpumper? I mange år har der været fremskridt inden for dis-

se områder, både med bedre insulin og penne, men også insulin-pumper og glukose-sensorer er blevet udviklet meget gennem de seneste år. Vi er dog langt fra i mål endnu.

Også forekomsten af type 2-diabetes vokser i Danmark såvel som i resten af verden, og der synes ingen tvivl om, at

6

vigtig risikofaktor. Selvom vi har identificeret disse risikofaktyper diabetes, har det ikke været muligt at stoppe den sti-

gende forekomst. Aktuelt menes cirka 460 millioner men-

nesker at leve med primært type 2-diabetes på globalt plan – Tallet synes bare stigende.

Selvom vi ikke har kunnet bremse udviklingen af type 2-diabetes, er der sket et stort fremskridt i behandlingen gennem de seneste 10 år. Tidligere diskuterede vi behandlingsmål for glukose, men havde ingen glukosesænkende lægemid-

ler, som viste sikker effekt på den lidelse, som flest menne-

sker med diabetes dør af: hjerte-kar-sygdom. Nu har vi fået SGLT2-hæmmere og GLP1-receptor-agonister. Disse sænker ikke blot blodglukose, uden risiko for hypoglykæmi, og

er gavnlige for vægten. Vigtigere endnu er det måske, at de også kan reducere forekomsten af hjerte-kar-sygdom, i hvert

fald hos højrisikoindivider med tidligere hjerte-kar-sygdom eller meget høj risiko herfor.

En vigtig udfordring, både i forhold til optimal behandling af nyre- og hjerte-kar-sygdom ved diabetes, er implementering af de nye lægemidler. Vores guidelines skal hurtigt

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

og løbende opdateres, og vores kvalitetsregistre skal un-

mere, mineralokorticoid-receptor-antagonisten finerenone

SGLT2-hæmmerne har særligt udmærket sig ved effekt

ste fald kan vi desværre kun forsinke udviklingen mod ny-

derstøtte monitorering af implementeringen.

på hjertesvigt. Dertil har de vist effekt ved diabetisk nyresygdom, hvor udviklingen mod nyresvigt bremses. Overra-

skende er disse gode effekter ved hjertesvigt og nyresygdom nu også påvist hos personer uden hjerte-kar-sygdom.

GLP1 RA har vist tilsvarende gode effekter hjerte-kar-syg-

dom med effekter i samme størrelsesorden som SGLT2i, men tilsyneladende med bedre effekt på aterosklerose og apopleksi end SGLT2i hos personer med høj risiko for hjerte-kar-sygdom. Der har også været tegn på nyrebeskyttelse med GLP1

RA, men her mangler vi et egentligt »nyrestudie«. Det er stadig uklart, hvilken behandling, der er at foretrække hos per-

soner uden hjerte-kar- eller nyresygdom. Et nyligt studie, GRADE, antydede, at GLP1 er et godt valg efter metformin i

forhold til DPP4-hæmmere, insulin eller sulfonylurinstof. Studiet havde dog ikke undersøgt SGLT2-hæmmere.

Diabetisk nyresygdom er stadig den hyppigste årsag til

nyresvigt. Mange med nyresygdom dør dog en tidlig død af hjerte-kar-sygdom inden de får nyresvigt. Med SGLT2-hæm-

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

og måske GLP1 har vi endelig samlet set gode effekter. I bed-

resvigt, men ikke forhindre den. Vi ved alt for lidt om, hvordan vi vælger og/eller kombinerer disse lægemidler.

For diabetisk øjensygdom har senest behandling med antiVEGF injektioner været et stort fremskridt, men ikke alle responderer, så vi har brug for bedre og mere patientvenlige behandlinger.

Endelig er diabetisk nervebetændelse et område, hvor ud-

vikling af nye lægemidler har været særdeles vanskelig, må-

ske fordi patofysiologien ikke helt forstås, og måske fordi vi

(også her) mangler gode dyremodeller for komplikationen.

Nervebetændelse med eller uden karskade er stadig alt for ofte årsag til sår og amputationer med store omkostninger,

både for personen med diabetes og samfundet, til følge. Så

på trods af 100 år med insulin, er der stadig mange vigtige spørgsmål, der skal besvares, hvis vi skal forhindre diabetes og senkomplikationer hertil.

God fornøjelse med det første Endokrinologi-magasin!

7

Ozempic® (semaglutid) 1,34 mg/ml Lægemiddelform: Injektionsvæske, opløsning, i fyldt pen. Klar og farveløs eller næsten farveløs, isotonisk opløsning. Indikation: Ozempic® er indiceret som et supplement til kost og motion til voksne med type 2-diabetes mellitus, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret. Monoterapi: når metformin anses for uhensigtsmæssigt på grund af intolerance eller kontraindikationer. Som supplement: til andre lægemidler til behandling af diabetes. For forsøgsresultater vedrørende kombinationer, virkning på glykæmisk kontrol og kardiovaskulære hændelser og de undersøgte populationer henvises til pkt. 4.4, 4.5 og 5.1 i det fulde produktresumé. Dosering og indgivelsesmåde: Startdosis: 0,25 mg semaglutid én gang ugentligt. Efter 4 uger: Dosis øges til 0,5 mg én gang ugentligt. Efter mindst 4 uger med en dosis på 0,5 mg én gang ugentligt kan dosis øges til 1 mg én gang ugentligt for yderligere at forbedre den glykæmiske kontrol. Semaglutid 0,25 mg er ikke en vedligeholdelsesdosis.

Ugentlige doser større end 1 mg anbefales ikke. Ved anvendelse som supplement til en eksisterende metformin- og/eller thiazolidindionbehandling eller til en SGLT2-hæmmer, kan den aktuelle dosis metformin- og/eller thiazolidindion eller SGLT2-hæmmer fortsætte uændret. Ved anvendelse som supplement til en eksisterende behandling med sulfonylurinstof eller insulin, skal det overvejes at reducere dosis af sulfonylurinstof eller insulin for at reducere risikoen for hypoglykæmi. Selvmonitorering af glucose i blodet er ikke nødvendig for at justere dosis. Selv-monitorering af glucose i blodet er nødvendigt for at justere dosis af sulfonylurinstof og insulin, særligt ved initiering af Ozempic® og ved reduktion af insulindosis. Det anbefales at reducere insulindosis trinvist. Glemt dosis: Hvis en dosis glemmes, skal den administreres hurtigst muligt og inden for 5 dage efter den glemte dosis. Hvis der er gået mere end 5 dage, skal den glemte dosis springes over, og næste dosis administreres på den planlagte dag. Ældre: Dosisjustering er ikke nødvendig. Erfaring med behandling af patienter ≥75 år er begrænset. Nedsat nyrefunktion: Dosisjustering er ikke nødvendig ved let, moderat eller svær nedsat nyrefunktion. Erfaring ved svært nedsat nyrefunktion er begrænset. Semaglutid anbefales ikke ved nyresygdom i slutstadiet. Nedsat leverfunktion: Dosisjustering er ikke nødvendig ved nedsat leverfunktion. Erfaring ved svært nedsat leverfunktion er begrænset.

Pædiatrisk population: Sikkerheden og virkningen af semaglutid hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Ingen data. Administration: Ozempic® administreres én gang ugentligt når som helst i løbet af dagen, med eller uden mad. Injiceres subkutant i maven, låret eller overarmen. Injektionsstedet kan ændres uden dosisjustering.

Må ikke administreres intravenøst eller intramuskulært. Dagen for den ugentlige administration kan om nødvendigt ændres, så længe tidsrummet mellem to doser er mindst 3 dage (>72 timer). Når en ny doseringsdag er valgt, skal dosering én gang ugentligt fortsættes. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et el. flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Semaglutid må ikke anvendes til patienter med type 1-diabetes mellitus eller til behandling af diabetisk ketoacidose. Semaglutid er ikke en erstatning for insulin. Der er rapporteret om diabetisk ketoacidose hos insulinafhængige patienter, som hurtigt fik seponeret eller dosisreduceret insulin, ved initiering af behandling med en GLP-1-receptoragonist. Der er ingen erfaring med behandling af patienter med kongestiv hjerteinsufficiens i NYHA-klasse IV (New York Heart Association), og semaglutid anbefales derfor ikke til disse patienter. Gastrointestinale virkninger: Brug af GLP-1-receptoragonister kan være forbundet med gastrointestinale bivirkninger. Dette skal overvejes ved behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, da kvalme, opkastning og diarré kan forårsage dehydrering, som kan føre til en forværring af nyrefunktionen. Akut pankreatitis: Der er observeret akut pankreatitis ved brug af GLP-1-receptoragonister. Ved mistanke om pankreatitis, skal semaglutid seponeres; og hvis akut pankreatitis bekræftes, må behandling med semaglutid ikke påbegyndes igen. Der skal udøves forsigtighed hos patienter med tidligere pankreatitis. Hypoglykæmi: Patienter, der behandles med semaglutid i kombination med sulfonylurinstof eller insulin, kan have øget risiko for hypoglykæmi. Risikoen for hypoglykæmi kan nedsættes ved at reducere dosis af sulfonylurinstof eller insulin, når behandlingen med semaglutid påbegyndes. Diabetisk retinopati: Hos patienter med diabetisk retinopati, der er i behandling med insulin og semaglutid, er der observeret en øget risiko for udvikling af komplikationer ved diabetisk retinopati. Hurtig forbedret kontrol af glucose i blodet er forbundet med en forbigående forværring af diabetisk retinopati, men andre mekanismer kan ikke udelukkes. Interaktioner: Semaglutid forsinker ventrikeltømningen og har potentialet til at påvirke absorptionenshastigheden af samtidigt oralt indgivne lægemidler. Semaglutid skal anvendes med forsigtighed til patienter, der får orale lægemidler, som kræver hurtig gastrointestinal absorption. Paracetamol: Semaglutid forsinker ventrikeltømningen, vurderet ud fra farmakokinetik for paracetamol under en standardiseret måltidstest.

Dosisjustering af paracetamol er ikke nødvendig ved administration sammen med semaglutid. Oral kontraception: Semaglutid forventes ikke at reducere virkningen af oral kontraception. Atorvastatin: Semaglutid ændrede ikke den overordnede eksponering for atorvastatin efter én enkelt dosis. Digoxin: Semaglutid ændrede ikke den samlede eksponering eller Cmax af digoxin efter én enkelt dosis digoxin. Metformin: Semaglutid ændrede ikke den samlede eksponering eller Cmax af metformin efter en dosis på 500 mg to gange dagligt over 3,5 dage. Warfarin: Semaglutid ændrede ikke den samlede eksponering eller Cmax af R- og S-warfarin efter én enkelt dosis.

Fertilitet graviditet og amning: Graviditet: Utilstrækkelige data. Semaglutid må ikke anvendes under graviditet. Amning: Semaglutid må ikke anvendes under amning. Fertilitet: Ukendt hos mennesker. Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Semaglutid påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Bivirkninger: Immunsystemet: Overfølsomhed, Anafylaktisk reaktion. Metabolisme og ernæring: Hypoglykæmi ved brug sammen med insulin eller sulfonylurinstof, Hypoglykæmi ved brug sammen med andre orale antidiabetika, Nedsat appetit. Nervesystemet: Svimmelhed, Smagsforstyrrelser. Øjne: Komplikationer ved diabetisk retinopati. Hjerte: Øget hjertefrekvens. Mave-tarm-kanalen: Kvalme, Diarré, Opkastning, Abdominalsmerter, Abdominal distension, Forstoppelse, Dyspepsi, Gastritis, Gastroøsofageal reflukssygdom, Eruktation, Flatulens, Akut pankreatitis. Lever og galdeveje: Cholelithiasis. Hud og subkutane væv: Angioødem. Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Træthed, Reaktioner på injektionsstedet. Undersøgelser: Forhøjet lipase/ amylase, Vægttab. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger: Hypoglykæmi: Der blev ikke observeret episoder af alvorlig hypoglykæmi, når semaglutid blev anvendt som monoterapi. Alvorlig hypoglykæmi blev primært observeret, når semaglutid blev anvendt sammen med sulfonylurinstof eller insulin. ADA-klassificeret hypoglykæmi forekom hos 11,3% af patienterne, når semaglutid 1,0 mg blev tilføjet til en SGLT2-hæmmer i SUSTAIN 9 sammenlignet med 2,0% af placebobehandlede patienter.

Alvorlig hypoglykæmi blev rapporteret hos henholdsvis 0,7% og 0%. Gastrointestinale bivirkninger: Ved behandling med semaglutid 0,5 mg og 1 mg forekom kvalme hos hhv. 17,0% og 19,9%, diarré hos hhv. 12,2% og 13,3% og opkastning hos hhv. 6,4% og 8,4%. De fleste hændelser var milde til moderate i sværhedsgrad og af kort varighed. Hændelserne førte til seponering af behandlingen hos hhv. 3,9% og 5% af patienterne. Hændelserne blev rapporteret hyppigst i de første måneder af behandlingen. Patienter med lav legemsvægt kan få flere gastrointestinale bivirkninger ved behandling med semaglutid. Ved samtidig brug af en SGLT2-hæmmer i SUSTAIN 9 forekom obstipation og gastroøsofageal reflukssygdom hos hhv, 6,7% og 4% af de patienter, der blev behandlet med semaglutid 1,0 mg sammenlignet med ingen hændelser hos placebobehandlede patienter. Prævalensen af disse hændelser faldt ikke med tiden. Akut pankreatitis: Hyppigheden af bekræftet akut pankreatitis indrapporteret i kliniske fase 3a-studier, var hhv. 0,3% for semaglutid og 0,2% for komparator. I det 2-årige kardiovaskulære endepunktsstudie var hyppigheden af bekræftet akut pankreatitis 0,5% for semaglutid og 0,6% for placebo Komplikationer ved diabetisk retinopati: I et studie hos patienter med type 2-diabetes, med høj kardiovaskulær risiko, langvarig diabetes og dårligt reguleret glucose i blodet, forekom hændelser, der blev bedømt som komplikationer ved diabetisk retinopati, hos flere patienter, som blev behandlet med semaglutid, sammenlignet med placebo, og blev observeret hos insulinbehandlede patienter med kendt diabetisk retinopati. I kliniske studier hos patienter med type 2-diabetes, blev der rapporteret om bivirkninger relateret til diabetisk retinopati i stort set samme omfang som hos forsøgspersoner, der blev behandlet med semaglutid, som hos komparatorer. Seponering på grund af bivirkning: De hyppigste bivirkninger, der førte til seponering, var gastrointestinale. Reaktioner på injektionsstedet: Disse reaktioner har som regel været milde. Immunogenicitet: Patienter kan udvikle antistoffer under behandling med semaglutid, hvilket er i overensstemmelse med de potentielle immunogene egenskaber ved lægemidler, som indeholder proteiner eller peptider. Overdosering: Der er i kliniske studier rapporteret om overdosering med op til 4 mg i én enkelt dosis og op til 4 mg på en uge. Den hyppigst rapporterede bivirkning var kvalme. Alle patienterne restituerede uden komplikationer. Opbevaring og holdbarhed: 3 år. Opbevaringstid efter ibrugtagning: 6 uger. Før ibrugtagning: Opbevares i køleskab (2°C-8°C). Må ikke opbevares tæt på køleelementet. Må ikke fryses, og må ikke anvendes, hvis det har været frosset. Opbevar pennen med hætten påsat for at beskytte mod lys. Efter ibrugtagning: Opbevares ved temperaturer under 30°C eller i køleskab (2°C-8°C). Må ikke fryses, og må ikke anvendes, hvis det har været frosset. Pennen opbevares med hætten påsat, når pennen ikke er i brug, for at beskytte den mod lys. Fjern altid nålen efter hver injektion, og opbevar pennen uden nålen påsat. Det kan forhindre tilstopning af nålene, kontaminering, infektion, lækage af opløsningen og upræcis dosering. Udlevering: Receptpligtigt lægemiddel. Ozempic® har generelt klausuleret tilskud. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S. Pakninger og priser: Ozempic® 0,25 mg 1x1,5 ml, Ozempic® 0,5 mg 1x1,5 ml, Ozempic® 1 mg 1x3 ml. Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk. (DK21OZM00007) Læs altid indlægssedlen omhyggeligt inden produktet tages i brug. Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Denmark A/S, Ørestads Boulevard 108, 6., 2300 Kbh. S, telefon +45 80 200 240. Besøg også www.novonordisk.dk. (Ver. 03/2021).

8

Novo Nordisk Denmark A/S Ørestads Boulevard 108,6 · 2300 København S www.novonordisk.dk · Kundeservice tlf.: 80 200 240

1 GANG UGENTLIGT

Se annonce side 7. semaglutid injektion BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

Ozempic® er et registreret varemærke tilhørerende Novo Nordisk A/S. DK21OZM00014 8. juli 2021

Ozempic® er et registreret varemærke tilhørerende Novo Nordisk A/S. DK21OZM00014 8. juli 2021

Forkortet Produktresumé

D T U EL SK ER TIL EN T G RE ED LE M SU AU KL

Til voksne med type 2-diabetes

REALISÉR POTENTIALET

for tillægsbehandling til metformin

OZEMPIC®

• En ugentlig GLP-1-analog med bedre glykæmisk kontrol og større vægtreduktion end Januvia®, Bydureon®, Lantus®, Trulicity®, Invokana® og Victoza®1-3* • En ugentlig GLP-1-behandling med kardiovaskulære behandlingsfordele1

BEDRE GLYKÆMISK KONTROL1*

STØRRE GENNEMSNITLIG VÆGTREDUKTION1*

HbA1c reduktion på 19,4 mmol/mol med Mere end dobbelt så stor gennemsnitlig OZEMPIC® 1 mg vs. 14,9 mmol/mol vægtreduktion med OZEMPIC® 1 mg sammenlignet med TRULICITY® 1,5 mg1** med Trulicity® (–6,5 kg med OZEMPIC® 1 mg vs. –3,0 kg med Trulicity® 1,5 mg)1***

DOKUMENTEREDE KARDIOVASKULÆRE BEHANDLINGSFORDELE1† 26% kardiovaskulær risikoreduktion hos patienter med type 2-diabetes og høj kardiovaskulær risiko1‡

Find støttematerialer til patienter, produktinformation og værktøjer inden for diabetesbehandling – besøg pro.novonordisk.dk. Scan koden med din smartphone. *

OZEMPIC® viste bedre glykæmisk kontrol og vægtreduktion på tværs af SUSTAIN 1-10 studierne, der omfatter behandling med OZEMPIC® sammenlignet med henholdsvis placebo, Januvia®, Bydureon®, Lantus®, Trulicity®, Invokana® og Victoza®.1-3 ** HbA1c reduktion på 16,5 mmol/mol (-1,5%) med OZEMPIC® 0,5 mg vs 12,1 mmol/mol (-1,1%) med Trulicity® 0,75 mg.1 *** Vægtreduktion på -4,6 kg med OZEMPIC® 0,5 mg vs -2,3 kg med Trulicity® 0,75 mg.1 † Behandling med Ozempic® resulterede i en 26% risiko reduktion af primære sammensatte kardiovaskulære endepunkt bestående af død af kardiovaskulære årsager, ikke-fatal sammenlignet med placebo+standard behandling myokardieinfarkt eller ikke-fatal apopleksi1. ‡ Tilføjet standardbehandling, som omfattede oral antidiabetika, insulin, antihypertensiva, diuretika og lipidsænkende behandling.1 Referencer: 1. Godkendt produktresumé for OZEMPIC®. 2. Lingvay I. et al: Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Nov;7(11):834-844. 3. Capehorn MS et al: Diabetes Metab. 2019 Apr;46(2):100-109.

Novo Nordisk Denmark A/S Ørestads Boulevard 108,6 · 2300 København S www.novonordisk.dk · Kundeservice tlf.: 80 200 240

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

1 GANG UGENTLIGT

Se pligttekst side 6.

semaglutid injektion

9

Ozempic® er et registreret varemærke tilhørerende Novo Nordisk A/S. DK21OZM00014 8. juli 2021

(semaglutid ugentlig injektion)

Danmark med helt fra begyndelsen – tidlig dansk diabeteshistorie Kort efter opdagelsen kom insulin noget tilfældigt til landet, hvor et, snart efter to, udmærkede danske præparater hurtigt kunne tilbydes. Insulin gav stødet til to fonds­ ejede medicinalproducenter, der ikke mindst som konkurrenter fik stor betydning for udvikling af diabetesbehandling globalt.

GERT ALMIND er dr.med. og var frem til 2000 alment praktiserende læge i Holbæk. Tidligere adjungeret professor ved Folkesundhedsvidenskab, Københavns Universitet samt tidligere formand for Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd, Nationale Råd for Lægers Videreuddannelse og Dansk Medicinsk-Historisk Selskab. Direktør for Novo Nordisk Fonden 2000-2009, siden konsulent med ansvar for historie og arkiv. Gæsteforsker ved Medicinsk Museion.

Den 17-årige Marie havde som mange andre

givenhed. I december 1920 modtog August

København, på en 5. sal. Hun beretter: »Jeg var

medicin for forskning, som i øvrigt intet havde

unge piger fra landet fået en plads i huset i så træt og forpustet, når jeg kom halvvejs op, at jeg måtte sætte mig på trinnet på trappen. Jeg drak og drak vand. Om natten tog

jeg en helt fyldt vandkande med ind på værelset, og den var tømt om morgenen«.

Lægen var ikke i tvivl. Hun skulle indlægges

akut. Marie tog straks hjem til Fyn, tilbragte tre

med diabetes eller insulin at gøre. Han blev straks indbudt til at holde forelæsninger ved universiteter på USA’s østkyst. Krogh accep-

terede, men rejsen blev udskudt, fordi hans søn var syg og hans kone, i øvrigt også en fyn­ bo med navnet Marie (1874-1943), havde fået diabetes.

uger på Odense Sygehus og kom hjem med en

Marie var læge og forsker, men konsulterede

Barlebo – en livshistorie med diabetes«.

1971). Han var en initiativrig læge, hvor inter­

streng diæt. Året var 1921, ordene står i »Marie 1

Opdagelsen af insulin er et af sundhedsvi-

denskabens højdepunkter. Den dramatiske hi­

s­torie er fortalt igen og igen. Det samme gæl-

en kollega Hans Christian Hagedorn (1888essen for diabetes i 1919 havde bragt ham fra

en almen praksis i Brande til Kommunehos­ pitalet i København. Han havde skrevet dis-

der insulinens vej til Danmark, og hvad den

putats (1921) om blodsukkerregulation og ved

i hele Verden. Gamle læsere kender historien,

rede i Brande havde han i samarbejde med pro­

her kom til at betyde, først for Norden, senere

men nye generationer skal også have del i den – her i korte rids.

En heldig forsinkelse Den første danske diabetiker fik insulin den 13. marts 1923 på Københavns Kommunehospital. Insulin fremstillet i reservelæge Hage­dorns

siden af åbnet en lille speciallægepraksis. Alle­ visor Norman Jensen (1889-1946) fra det lo-

kale apotek arbejdet med at forbedre bestemmelse af blodsukker med en metode, som kom til at bære begges navne.

Fra slutningen af 1800-tallet havde man en

præcis beskrivelse af sygdomsbilledet ved diabetes, men årsagen var ukendt. Behand-

kælder på Onsgaardsvej i Hellerup og styrke-

lingen var diæt, stort set som vi har kendt den

Universitets Zoofysiologiske Laborato­rium i Ny

så hun kunne overleve, til man fandt en kur. I

bestemt af professor Krogh på Københavns Vestergade lige overfor den nuværende ind-

gang til Nationalmuseet. Deres insulin virkede.

En serie af tilfældigheder ledte til denne be-

10

Krogh (1874-1949) Nobelprisen i fysiologi eller

siden. Det var, hvad Marie Krogh blev sat på, september 1922 kunne August og Marie omsider tage af sted til Amerika.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

August og Marie Krogh vender hjem fra USA 12. december 1922.

Fotograf: Holger Damgaard. Tilhører: Det kgl. Bibliotek Reservelæge H. C. Hagedorn. Tilhører: Novo Nordisk Fonden

der sket epokegørende ting i dia­be­tes­be­hand­

Nordisk Insulinlaboratorium August og Marie vendte tilbage til Danmark 12.

sitet, Frederick Banting (1891-1941), Char­les Best

fremstille insulin i Skandinavien – en mundtlig

I det år, Kroghs rejse havde været udskudt, var lin­gen.2 En forskergruppe ved Toronto Uni­­ver­

december. Han medbragte en tilladelse til at

(1899-1978), James Collip (1892-1965) og John

aftale mellem to videnskabsmænd. Den næste

held til at isolere og fremstille insulin ud fra eks-

ere, først og fremmest Hagedorn, på sit kon­

MacLeod (1876-1935), havde i løbet af 1921 haft

dag samlede August Krogh en gruppe forsk­

trakt af hundes pancreas. I januar 1922 var den

tor og en plan for insulinfremstilling blev lagt.

ført på et menneske. Nyheden var nået til Eng-

Kroghs indsats, hvor de begge havde deres fa-

første vellykkede brug af den blevet gennemland i september 1922, hvor Krogh hørte om insulin.

Senere i Boston ved en middag hos diabe-

Trods det hobbyagtige over Hagedorns og ste løn fra henholdsvis universitet og hos­pi­tal, var de fra begyndelsen klar over, at projektet

krævede fleres indsats, penge til løn, maski-

tesspecialisten Elliott Joslin (1869-1962) sad Ma-

ner og køb af kirtler og kemikalier. Au­gust Krogh

at han havde stoffet til afprøvning. Marie fik sin

dorn som partner og bestemte, hvem der skul-

rie til bords med værten, som kunne fortælle,

mand til at skrive til sin professorkollega Mac­ Leod i Toronto og udvirke en invitation. Alt det-

sad fra starten med magten, han valgte Hage­

le indgå med viden om lægemiddelproduk-

tion og med penge. Loddet faldt på apoteker

te ved vi, fordi Marie løbende holdt Hagedorn

August Kongsted fra Løveapoteket i Køben-

viteret, men ifølge familiens oplysninger, var Ma-

Kemiske Fabrik, senere LEO Pharma.

i København underrettet pr. brev. Krogh blev in-

rie ikke rask, så kun August tilbragte et par dage i MacLeods hjem og mødte forskergruppen.

Allerede i 1923 blev opdagelsen af insulin be­ lønnet med Nobelprisen, hvilket var en unik historie i sig selv – dels fordi der gik ganske kort

tid mellem opdagelsen og belønningen, og dels

fordi de to modtagere, Banting og MacLeod

videregav halvdelen af deres pris til henholds-

vis stud.med. Best og kemikeren Collip. Det var

helt usædvanligt. Det var i øvrigt Krogh, som havde indstillet Banting og MacLeod.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

havn og hans tilhørende virksomhed, Lø­vens August Krogh lagde også den linje, at insulin skulle være billig, og et eventuelt overskud skulle gå til forskning. Yderligere sørgede han

for, at historien om insulin blev fortalt i hans version. I januar 1923, altså før de havde af-

prøvet brugbar insulin, holdt han foredrag i

Domus Medica, refereret i Ugeskrift for Læger.

Og i efteråret 1924 beskrev han historien og

sine overvejelser og beslutninger i Københavns Universitets festskrift.3

11

Den langsomtvirkende insulin opnåede hurtigt internationalt gennembrud, og tiden efter fik af førnævnte »diabetesguru«, Joslin, betegnelsen »Hagedorn-æraen«.

Marie Kroghs initiativ, fulgt af hendes mands

og Hagedorns indsats støttet af Kongsted, kom

til at betyde, at danske diabetikere hurtigt fik insulin, og at Danmark blev et insulinprodu-

I øvrigt var monopolet, som Krogh mente at

have aftalt med Insulinkomiteen i Toronto, al-

lerede blevet brudt af en af Kroghs andre tid-

ligere medarbejdere, som havde fremstillet

cerende land, som allerede fra begyndelsen

præparatet Diasulin markedsført af firmaet

disk Insulinlaboratorium (NIL) udformet som,

efter et par år indledte man samarbejde med

lå i førerfeltet. Sammen stiftede de i 1924 Nor­ hvad vi i dag vil kalde en fond. Den blev senere en del af Novo Nordisk Fonden.

Andre producenter, Novo I Hagedorns lille »insulinfabrik« var der brug for

alle kræfter. Kroghs geniale maskinmester Harald Pedersen (1878-1966) blev straks involveret, og han foranledigede sin bror, Thorvald

Medicinalco. Præparatet var ikke vellykket, og Novo.

Kampen om det langsomtvirkende insulin Efter begejstringen over opdagelsen meldte et nyt problem sig. Insulin virkede i for kort tid, kun

godt tre timer, hvilket især var en udfordring om natten. I begyndelsen havde virkningen

varet noget længere på grund af urenheder,

(1887-1961), som meget nyttigt var farmaceut

men efterhånden som teknikken forbedredes,

holdt et halvt år, så blev Thorvald Pedersen

Flere laboratorier i verden forskede i sagen.

ansat hos Hagedorn som laboratorieleder. Det

og Hagedorn uvenner. Thorvald blev fyret og Harald opgav samarbejdet med Krogh.

Til Kroghs og Hagedorns store forbitrelse satte de sig for at lave deres egen insulin. Det

lykkedes for dem i 1925, endog med nogle for-

og insulin blev renere, forkortedes effekten.

I midten af 1930’erne lykkedes det for Hage­ dorn sammen med Norman Jensen og cand.

pharm. Ingrid Wodstrup (1900-1999) på NIL at løse opgaven: Protamin insulin – markedsført

som Insulin Leo Retard – var den første klinisk

bedringer. Da deres tilbud om samarbejde med

anvendelige, langsomtvirkende insulin.

Laboratorium. Det blev starten til mere end

tigt internationalt gennembrud, og tiden efter

NIL blev afvist, oprettede de Novo Terapeutiske

Den langsomtvirkende insulin opnåede hur-

60 års skarp konkurrence og ind i mellem bit-

fik af førnævnte »diabetesguru«, Joslin, beteg-

handlingen og dansk medicinalindustri.

følgelig også skabe et lignende præparat, men

ter strid, dog alt i alt til gavn for diabetesbe-

nelsen »Hagedorn-æraen«.4 Novo måtte selv-

Niels Steensens Hospital, Gentofte i 1930’erne. Tilhører: Novo Nordisk Fonden Hvidøre Diabetiker-Sanatorium før ombygning. Tilhører: Novo Nordisk Fonden

12

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

KONKLUSION: Pionerernes indsats: Marie Kroghs diabetes, hendes og Augusts rejse til Amerika, efterfulgt af Hagedorns, Kongsteds og brødrene Pedersens initiativer og dygtighed fik stor betydning for diabetesbehandling, ikke kun i Danmark, men verden over. Positionen som en vigtig faktor inden for forskning og behandling lever i bedste velgående, ikke kun gennem Novo Nordisk Fonden, Novo Nordisk A/S og det nu landsdækkende Steno Diabetes Center, men i en vifte af højt kvalificeret forskning på universiteter og hospitaler overalt i landet.

en efterfølgende højesteretssag (1941) fastslog, at det lignede for meget, hvorfor Novo i

Den første insulin fra Nordisk Insulinlaboratorium. Tilhører: Novo Nordisk Fonden

mange år måtte betale licens til NIL.

Hospitaler med forskellig kultur I 1932 åbnede Niels Stensens Hospital – det før­ste diabeteshospital i Danmark. Ideen var

Hage­dorns, og opførelsen blev bekostet af NIL. Baggrunden var, at NIL savnede muligheder for dels at udføre kliniske test af de udviklede

insulinpræparater, dels at modernisere dia-

betesbehandlingen i takt med den internationale standard.

Det var et velindrettet, moderne forskningshospital – alt af højeste kvalitet. Hagedorn var chef. Han drev det med stor viden og omhu, men

også efter datidens patriarkalske opfattelse –

kultur end Hagedorns og i øvrigt andre ste-

med ingen anden forklaring end: »Fordi jeg

Uanset stil fik begge diabeteshospitaler stor

Seks år efter købte Novo det lille slot Hvid­

det, idet mange internmedicinere tog en del af

nemlig at lægen vidste, hvad der var bedst, og siger det!«

øre nord for København med samme formål.

I navnet lå en vigtig pointe: Diabetiker­-Sa­na­

torium, mere indrettet som et hjem end et hos­ pital. Patienterne skulle lære at forstå de­res

diabetes og håndtere den selv. En helt anden

der i sygehusvæsenet langt ind i 1960’­erne.

be­­tydning for behandlingskvaliteten i hele lan-

deres videreuddannelse og lavede forskning der. I 1992 samledes hospitalsvirksomheden samt forskning og uddannelse på området i Gentofte under navnet Steno Diabetes Center.

Referencer: 1. Rasmussen A. Marie Barlebo – en livshistorie med diabetes. Forlaget Ådalen; 2018. 2. Bliss M. The discovery of insulin. University of Chicago Press; 1982. 3. Krogh A. Insulin, en opdagelse og dens betydning. Festskrift. Københavns Universitet Universitetsbogtrykkeriet: JH Schultz A/S; 1924. 4. Deckert T. Dr.med. H. C. Hagedorn og det danske insulin-eventyr. Poul Kristensens Forlag; 1998.

INTERESSEKONFLIKTER: Gert Almind var bestyrelsesmedlem i Novo Nordisk A/S og i Novo Nordisk Fonden 1994-2000.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

13

Jardiance® Jardiance® (empagliflozin) (empagliflozin) -- pligttekst pligttekst for for diabetesindikation diabetesindikation (T2DM) (T2DM) Forkortet Forkortet produktresumé produktresumé Indikationer*: Indikationer*: Til Til behandling behandling af af voksne voksne med med utilstrækkeligt utilstrækkeligt kontrolleret kontrolleret type type 2-diabetes 2-diabetes mellitus mellitus som som supplement supplement til til diæt diæt og og motion. Gives Gives som som monoterapi, monoterapi, når når metformin metformin betragtes betragtes som som uhensigtsmæssigt uhensigtsmæssigt på motion. på grund grund af af intolerans intolerans eller eller som som supplement supplement til til andre andre antidiabetika. antidiabetika. For For studieresultater studieresultater vedrørende vedrørende kombinationer, kombinationer, effekt effekt på på glykæmisk glykæmisk kontrol kontrol og og kardiovaskulære kardiovaskulære hændelser hændelser se se pkt. pkt. 4.4, 4.4, 4.5 4.5 og og 5.1 5.1 ii produktresuméet. produktresuméet. Kontraindikationer: Kontraindikationer: Overfølsomhed Overfølsomhed for for det det aktive aktive stof stof eller eller for for et et eller eller flere flere af af hjælpestofferne. hjælpestofferne.

Bivirkninger*: Meget Meget almindelig almindelig (≥ (≥ 10%): 10%): Hypoglykæmi Hypoglykæmi (i (i kombination kombination med med sulfonylurinstof sulfonylurinstof eller eller insulin), insulin), volumendepletering. volumendepletering.

Bivirkninger*: Almindelig Almindelig (1(1- 10%): 10%): Vaginal Vaginal moniliasis, moniliasis, vulvovaginitis, vulvovaginitis, balanitis balanitis og og andre andre genitale genitale infektioner, infektioner, urinvejsinfektion, urinvejsinfektion, tørst, tørst, forstoppelse, forstoppelse, pruritus (generaliseret), udslæt, øget vandladning, forhøjede serumlipider.

Ikke almindelig (0,1-1%): Urticaria, angioødem, pruritus (generaliseret), udslæt, øget vandladning, forhøjede serumlipider. Ikke almindelig (0,1-1%): Urticaria, angioødem, dysuri, dysuri, øget øget serumkreatinin, serumkreatinin, nedsat nedsat glomerulær glomerulær filtrationshastighed, filtrationshastighed, forhøjet forhøjet hæmatokrit. hæmatokrit. Sjældne Sjældne (mindre (mindre end end 0,1%): 0,1%): Nekrotiserende Nekrotiserende fasciitis ii perineum perineum (Fourniers (Fourniers gangræn), gangræn), diabetisk diabetisk ketoacidose. ketoacidose. Særlige Særlige advarsler advarsler og og forsigtighedsregler forsigtighedsregler vedrørende vedrørende fasciitis brugen*: brugen*: Ketoacidose: Ketoacidose: II sjældne sjældne tilfælde tilfælde er er der der set set ketoacidose, ketoacidose, herunder herunder livstruende livstruende og og dødelige dødelige tilfælde. tilfælde. Opleves Opleves opkastninger, opkastninger, mavesmerter, mavesmerter, udtalt udtalt tørst, tørst, udtalt udtalt træthed, træthed, vejrtrækningsbesvær vejrtrækningsbesvær eller eller konfusion, konfusion, skal skal Jardiance-behandlingen Jardiance-behandlingen afbrydes, afbrydes, og og patienten patienten skal straks straks tjekkes tjekkes for for ketoacidose ketoacidose uanset uanset blodglukoseniveau. blodglukoseniveau. Behandlingen Behandlingen bør bør afbrydes afbrydes hos hos patienter, patienter, der der indlægges indlægges med med henblik henblik skal på på større større kirurgiske kirurgiske indgreb indgreb eller eller på på grund grund af af akutte akutte alvorlige alvorlige medicinske medicinske sygdomme. sygdomme. Det Det anbefales, anbefales, at at disse disse patienter patienter overvåges overvåges for for ketonstoffer ketonstoffer via via en en blodprøve. blodprøve. Jardiance-behandlingen Jardiance-behandlingen kan kan genoptages, genoptages, når når ketonstofværdierne ketonstofværdierne er er normale normale og og patientens patientens tilstand tilstand er er blevet stabil. stabil. Nyrefunktion: Nyrefunktion: Den Den glykæmiske glykæmiske virkning virkning af af Jardiance Jardiance afhænger afhænger af af patientens patientens nyrefunktion. nyrefunktion. Nyrefunktionen Nyrefunktionen bør bør vurderes, vurderes, blevet før før behandling behandling indledes indledes og og derefter derefter regelmæssigt, regelmæssigt, samt samt før før initiering initiering af af et et andet andet lægemiddel, lægemiddel, som som kan kan have have en en negativ negativ virkning virkning på på 2 2. Dosis justeres nyrefunktionen.

Til behandling af type 2-diabetes bør Jardiance ikke initieres, hvis eGFR er under 60 ml/min/1,73 m nyrefunktionen. Til behandling af type 2-diabetes bør Jardiance ikke initieres, hvis eGFR er under 60 ml/min/1,73 m . Dosis justeres 2 til til eller eller holdes holdes på på 10 10 mg mg én én gang gang dagligt, dagligt, hvis hvis eGFR eGFR vedvarende vedvarende er er under under 60 60 ml/min/1,73 ml/min/1,73 m m2.. Jardiance Jardiance skal skal seponeres, seponeres, når når eGFR eGFR 2 Til behandling behandling af af hjertesvigt hjertesvigt med med eller eller uden uden type type 2-diabetes 2-diabetes kan kan Jardiance Jardiance 10 10 mg mg vedvarende er er lavere lavere end end 45 45 ml/min/1,73 ml/min/1,73 m m2.. Til vedvarende 2 initieres initieres eller eller fortsættes fortsættes ned ned til til eGFR eGFR 20 20 ml/min/1,73m ml/min/1,73m2.. Ved Ved terminal terminal nyresygdom nyresygdom eller eller dialyse dialyse bør bør Jardiance Jardiance ikke ikke anvendes. anvendes. Ældre: Ældre: Hos Hos patienter patienter på på >75 >75 år år skal skal der der tages tages højde højde for for den den øgede øgede risiko risiko for for volumendepletering volumendepletering (f.eks. (f.eks. samtidig samtidig diuretika, diuretika, ACE-hæmmere).

ACE-hæmmere).

Terapeutisk erfaring erfaring hos hos patienter patienter >85 >85 år år er er begrænset, begrænset, og og initiering initiering af af behandling behandling anbefales anbefales ikke. ikke. Urinvejsinfektioner: Urinvejsinfektioner: Midlertidig Midlertidig Terapeutisk afbrydelse afbrydelse skal skal overvejes overvejes ved ved komplicerede komplicerede urinvejsinfektioner. urinvejsinfektioner. Fourniers Fourniers gangræn: gangræn: Patienter Patienter skal skal have have besked besked om om at at søge søge lægehjælp ved symptomer på Fourniers gangræn.

Ved mistanke om Fourniers gangræn bør behandling med Jardiance afbrydes lægehjælp ved symptomer på Fourniers gangræn. Ved mistanke om Fourniers gangræn bør behandling med Jardiance afbrydes og og øjeblikkelig behandling behandling (antibiotika (antibiotika og og kirurgisk kirurgisk debridement) debridement) iværksættes. iværksættes. Amputation Amputation af af underekstremitet: underekstremitet: Det Det er er vigtigt vigtigt at at rådgive rådgive øjeblikkelig diabetespatienter diabetespatienter om om rutinemæssig rutinemæssig forebyggende forebyggende fodpleje. fodpleje. Pædiatrisk Pædiatrisk population: population: Sikkerhed Sikkerhed og og virkning virkning er er ikke ikke klarlagt. klarlagt. Lactose: Lactose: Tabletterne indeholder lactose.

Interaktioner*: Jardiance kan potensere den diuretiske virkning af thiazidog loop-diuretika Tabletterne indeholder lactose. Interaktioner*: Jardiance kan potensere den diuretiske virkning af thiazid- og loop-diuretika og og øge øge risikoen for dehydrering og hypotension.

Ved kombination med insulin eller sulfonylurinstoffer kan risikoen for hypoglykæmi risikoen for dehydrering og hypotension. Ved kombination med insulin eller sulfonylurinstoffer kan risikoen for hypoglykæmi være være øget. Samtidig Samtidig brug brug af af kendte kendte UGT-enzym-induktorer UGT-enzym-induktorer bør bør undgås undgås pga. pga. potentiel potentiel risiko risiko for for nedsat nedsat virkning. virkning. Graviditet Graviditet og og amning*: amning*: øget.

Bør Bør undgås undgås ved ved graviditet. graviditet. Må Må ikke ikke anvendes anvendes under under amning. amning. Trafiksikkerhed*: Trafiksikkerhed*: Ved Ved kombinationsbehandling kombinationsbehandling med med sulfonylurinstof sulfonylurinstof eller eller insulin insulin bør bør patienter patienter rådes rådes til til at at tage tage forholdsregler forholdsregler for for hypoglykæmi. hypoglykæmi. Dosering*: Dosering*: Startdosis Startdosis er er 10 10 mg mg én én gang gang dagligt dagligt ii monomono- og og Højeste daglige daglige dosis dosis kombinationsterapi. Dosis Dosis kan kan øges øges til til 25 25 mg mg én én gang gang dagligt dagligt hos hos patienter, patienter, hvis hvis eGFR eGFR ≥ ≥ 60 60 ml/min/1,73 ml/min/1,73 m m22.. Højeste ii kombinationsterapi. er er 25 25 mg. mg. Ved Ved kombinationsbehandling kombinationsbehandling med med sulfonylurinstof sulfonylurinstof eller eller insulin insulin kan kan en en lavere lavere dosis dosis af af sulfonylurinstof sulfonylurinstof eller eller insulin insulin overvejes overvejes for at reducere risikoen for hypoglykæmi. Ældre, pædiatrisk population og nyrefunktion: Se Særlige advarsler og forsigtighedsregler. for at reducere risikoen for hypoglykæmi. Ældre, pædiatrisk population og nyrefunktion: Se Særlige advarsler og forsigtighedsregler.

Lægemiddelform: Filmovertrukne Filmovertrukne tabletter. tabletter. Pakninger Pakninger og og priser: priser: 10 10 mg: mg: 30 30 tabl. tabl. og og 90 90 tabl.; tabl.; 25 25 mg: mg: 30 30 tabl. tabl. og og 90 90 tabl. tabl. Dagsaktuel Dagsaktuel Lægemiddelform: pris pris findes findes på på www.medicinpriser.dk. www.medicinpriser.dk. Udlevering: Udlevering: B. B. Tilskudsberettiget.

Tilskudsberettiget. Registreringsindehaver: Registreringsindehaver: Boehringer Boehringer Ingelheim Ingelheim International International GmbH. GmbH. De De med med ** markerede markerede afsnit afsnit er er omskrevet omskrevet og/eller og/eller forkortet forkortet ii forhold forhold til til det det godkendte godkendte produktresumé. produktresumé. Yderligere Yderligere information information findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres fra Medicinsk Information hos findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres fra Medicinsk Information hos Boehringer Boehringer Ingelheim Ingelheim Danmark A/S, A/S, Strødamvej Strødamvej 52, 52, 2100 2100 København København Ø, Ø, tlf.: tlf.: 39 39 15 15 88 88 88, 88, eller eller mail: mail: info.cop@boehringer-ingelheim.com. info.cop@boehringer-ingelheim.com. BIDK: BIDK: v2 v2 Danmark

Referencer: Referencer: ® 1: produktresumé 1: JARDIANCE JARDIANCE® produktresumé 2.

Häring HU et 2. Häring HU et al. al. Diabetes Diabetes Care Care 2014; 2014; 37(6):1650-1659 37(6):1650-1659 3: Zinman et al, N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128 3: Zinman et al, N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128 4: Wanner Wanner C C et et al. al. N N Engl Engl JJ Med Med 2016 2016 375:323-34 375:323-34 4: T2D T2D = = Type Type 2-diabetes, 2-diabetes, CVD CVD = = Kardiovaskulær Kardiovaskulær sygdom, sygdom, RRR RRR = = Relativ Relativ risikoreduktion, risikoreduktion, ARR ARR = = Absolut Absolut risikoreduktion risikoreduktion HHF HHF = = Hospitalisering Hospitalisering for for hjertesvigt hjertesvigt

nopq

14

Boehringer Boehringer Ingelheim Ingelheim Danmark Danmark A/S A/S Strødamvej 52, Strødamvej 52, 2100 2100 København København Ø Ø www.boehringer-ingelheim.dk www.boehringer-ingelheim.dk

Se annonce side 15.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

Behandling af type 2-diabetes1

STYRKEN TIL AT a OPNÅ MERE Signifikant reduktion af:b,c,1,2

  

HbA1c1,2 Vægt1,2 Blodtryk1,2

JARDIANCE® har ved behandling af patienter med type 2-diabetes og kardiovaskulær sygdom vist:d-g,3,4

14%

38%

35%

39%

RRR AF CV-HÆNDELSERe (ARR = 1,6%)

RRR AF CV-DØDe (ARR = 2,2%)

RRR AF HOSPITALISERING PGA. HJERTESVIGTf (ARR = 1,4%)

RRR AF NYOPSTÅET ELLER FORVÆRRING AF NEFROPATIf (ARR = 6,1%)

JARDIANCE® er indiceret til behandling af voksne med utilstrækkeligt kontrolleret type 2 diabetes mellitus som supplement til diæt og motion. Gives som monoterapi, når metformin betragtes som uhensigtsmæssigt på grund af intolerans som supplement til andre antidiabetika.

For studieresultater vedrørende kombinationer, effekt på glykæmisk kontrol og kardiovaskulære hændelser samt studiepopulationer, se pkt. 4.4, 4.5 og 5.1 i produktresumeet.

a. Med “opnå mere’ menes reduktion af: 3P-MACE, kardiovaskulær død, hospitalisering for hjertesvigt samt nyopstået eller forværring af nefropati hos type 2-diabetes patienter med hjertekarsygdom.1 b. JARDIANCE® er ikke indiceret til vægttab eller blodtrykssænkning c. I et fase 3 studie, som inkluderede 637 patienter, var det primære endepunkt ændring i baseline HbA1c ved uge 24 sammenlignet med placebo tillagt behandling med metformin. Der blev opnået en HbA1c reduktion på 0,70% og 0,77% for henholdsvis 10 mg og 25 mg Jardiance og 0,13% i placebogruppen. De sekundære effektmål inkluderede ændring i kropsvægt og systolisk blodtryk ved uge 24 og viste en reduktion på 2,08 kg og 2,46 kg for henholdsvis 10 mg og 25 mg Jardiance (0,45 kg reduktion i placebogruppen), og en reduktion på det systoliske blodtryk med 4,5 og 5,2 mmHG for henholdsvis 10 mg og 25 mg Jardiance (0,4 mmHG reduktion i placebogruppen).2

nopq

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

Se pligttekst side 14.

15

PC-100480_11.08.2021

d. EMPA-REG OUTCOME® inkluderede 7.020 voksne patienter med type 2-diabetes og kendt hjertekarsygdom (koronararteriesygdom, perifær arteriel sygdom, myokardielt infarkt (MI), ustabil angina eller apopleksi) sammenlignet med placebo tillagt standardbehandling.3 Studiet havde til formål at vurdere ikke-inferioritet for det sammensatte primære endepunkt med afprøvning af superioritet som en præspecificeret analyse.3 e. Det primære sammensatte endepunkt i EMPA-REG OUTCOME® viste 14% RRR af 3P-MACE (CV-død, ikke-fatal MI og ikke-fatal apopleksi). ARR af 3P-MACE var 1,6% (et fald fra 12,1% til 10,5%). ARR af delkomponenten CV-død var 2,2% (et fald fra 5,9% til 3,7%).3 f. Dette sekundære endepunkt viste 35% RRR af HHF (ARR 1,4%, et fald fra 4,1% til 2,7%).3 Det sammensatte mikrovaskulære endepunkt viste 39% RRR i delendepunktet for nyopstået eller forværring af nefropati (progression til makroalbuminuri, fordobling af serumkreatinin med eGFR på ≤45 ml/ min/1,73 m2, initiering af renal substitutionsterapi, dødsfald på grund af nyresygdom). ARR af nyopstået eller forværring af nefropati var 6,1% (et fald fra 18,8% til 12,7%).4 g. Blandt de sekundære endepunkter forekom ingen risikoreduktion i ikke-fatal MI, silent MI, ikke-fatal apopleksi, og hospitalisering for ustabil angina. I det sekundære sammensatte mikrovaskulære endepunkt, forekom kun risikoreduktion i delendepunktet for nyopstået eller forværring af nefropati.4

HbA1c

som diagnoseredskab HbA1c-værdien bruges ofte som et diagnostisk kriterium for diabetes. Nyere danske opgørelser viser, at andelen med udiagnosticeret diabetes er faldet efter overgang til HbA1c, men at en bekymrende andel allerede på diagnosetidspunktet har udviklet dia­ beteskomplikationer. Det tyder på, at det nuværende kriterium ikke kan diagnosticere diabetes så tidligt, at det er muligt at forebygge sendiabetiske komplikationer.

MARIT EIKA JØRGENSEN er professor ved Syddansk Universitet, ph.d. samt overlæge på Steno Diabetes Center Copenhagen. Hun har arbejdet med screening for diabetes i ADDITION-studierne og har gennemført befolkningsstudier af diabe-

tes, udiagnosticeret diabetes og prædiabetes samt registerstudier af diabetesdemografi, herunder komplikationer og risikofaktorer på diagnosetidspunktet for diabetes. RIKKE BORG er overlæge på Sjællands Universitetshospital og klinisk forskningslektor ved Københavns Universitet. Hun forsvarede i 2010 sin ph.d. fra Steno Diabetes Center Copenhagen ved-

rørende international standardisering af HbA1c, monitorering af glukose og diagnostiske kriterier for diabetes. Siden er hun

blevet speciallæge i nefrologi med fortsat stor interesse for diabetes, nyrepåvirkning og hjerte-kar-sygdom.

Klassifikation af diabetes i moderne tid har

diabetiske komplikationer og »sent« nok til ikke

kose­koncentrationer i plasma (eller blod eller

sygeliggørelse.2

over­vejende været baseret på måling af glu­ serum), enten som fastende, tilfældigt målt

De tilgrundliggende studier viste, at forekom-

dardiseret oral glukose-tolerancetest (OGTT)

teglukose omkring 7,0 mmol/l, og på den bag­

eller glukosekoncentration målt efter en stan­ efter indtag af 75 g glukose.

Forsøg på at standardisere diabetesdiag-

nosen var tidligere baseret på OGTT og samt

på observationer af fordelingen af plasma-­

sten af retinopati var stigende allerede ved fas­ grund ændredes kriterierne, så fas­te­glu­kose ≥7,0 mmol/l definerede diabetes, mens græn­­se­

værdien for 2-timers glukose forblev uændret.

Diabetes Data Group i 1979 definitionen af dia-

Hvorfor HbA1c som nyt diagnostisk kriterium?

Af flere årsager var der et ønske om at gå væk

glukose to timer efter en OGTT ≥11,1 mmol/l.1

stisk kriterium. Målevariabiliteten på glukose-

glukose i undersøgte befolkninger. På denne

noget arbitrære baggrund fastsatte National

betes som fasteglukose ≥7,8 mmol/l og­/eller Diagnosen krævede enten samtidige hyper­ glykæmiske symptomer eller bekræftet hyperglykæmi ved gentaget test. Et prædiabe-

tisk stadie »nedsat glukosetolerance« blev

fast­­sat som glukose to timer efter en OGTT

fra de glukose-baserede tests som diagnomålinger, også på certificerede laboratorier,

er høj; omkring 10% på fasteværdier og op til 30% på 2-timers værdier. Glukoseværdier på

den enkelte dag varierer med kost og fysisk

aktivitet de foregående dage. Dertil kom, at

≥7,8 mmol/l og ≤11,0 mmol/l.

den ret besværlige OGTT sjældent blev udført

mittee on the Diagnosis and Classification of

har været den primære test for diabetes.

Først med nedsættelsen af the Expert ComDiabetes Mellitus i 1997 fastsatte man diag-

nostiske kriterier, der var baseret på en sam-

i klinisk praksis, hvor tilfældigt målt glukose ofte Fordelene ved at anvende HbA1c som markør for kronisk hyperglykæmi var mange: testen

menhæng med forekommende komplika­tio­

afspejlede den glykerede del af erytrocytterne

man ud fra en betragtning om, at et diagno-

der var meget lille målevariabilitet, omkring 1%.

betes tidligt nok til at kunne forebygge sen­

til risiko for sendiabetiske komplikationer end

ner i form af diabetisk retinopati. Dette gjorde

stisk kriterium skulle kunne diagnosticere dia­

16

at påføre personen unødvendig behandling og

over tid, og kunne udføres ikke-fastende. Og

Studier viste, at HbA1c var stærkere associ­eret

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

Et nyligt registerstudie har vist, at HbA1c i perioden 20122016 er stigende på diagnosetidspunktet som indikation af, at de nye diagnostiske kriterier formentlig diagnostice­ rer diabetes på et mere fremskredet tidspunkt. glukosekriterierne.3 Dertil kom, at HbA1c alle-

48 mmol/mol (6,5%) for diabetes, og at testen

af diabetesbehandling i store dele af verden.

niske symptomer.6 I Danmark blev HbA1c indført

rede anvendtes som redskab til monitorering

Da metoden til analyse af HbA1c blev internationalt standardiseret fra »International Fe­ ­deration of Clinical Chemistry« (IFCC) i 2007 var vejen således banet for at overgå til brug af HbA1c som diagnostisk kriterium.4

Valget af diagnostisk grænse Et stort multicenterstudie, DETECT2, med næs­ ten 19.000 personer undersøgte sammenhængen mellem HbA1c og diabetiske øjenforandringer, der var vurderet på et standardiseret graderet fundusfoto. Man fandt en stig­ende forekomst af både mild og moderat diabetisk retinopati ved HbA1c-værdier på >48 mmol/mol, svarende til 6,5% (IFCC-standard). Se figur 1.5

På den baggrund offentliggjorde en inter-

national ekspertgruppe i 2009 en rapport, som anbefalede at skifte diagnostisk test for dia-

betes, så et HbA1c-kriterium også kunne an-

vendes – og som i mange tilfælde kunne erstatte de plasma-glukose-baserede tests.

Ekspertgruppen var nedsat og udpeget af American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes og In-

skulle bekræftes, hvis der ikke samtidig var klisom den primære diagnostiske test i 2011. Der

stilles krav til metodens analysekvalitet til diagnostik og patientnært udstyr anbefales ikke.

Begrænsninger ved brug af HbA1c I kølvandet på WHO’s anbefaling kom en lang række studier, der viste, at OGTT og HbA 1ckrite­rier ikke definerede de samme personer

med diabetes. Som sådan var det ikke hen-

sigten eller forventningen, at de to kriterier skul­

le identificere samme population, netop for-

di HbA1c var stærkere associeret til diabeteskomplikationer, men disse fund gav ikke desto mindre anledning til nogen bekymring.7

I de fleste lavindkomstlande er HbA1c ikke ud­ bredt på grund af (relativt) høj pris, og krav­

ene til kølig opbevaring af analysekits er en be­

grænsning i mange lande. Ved brug af HbA1c

til diagnose skal de kliniske begrænsninger overvejes. Vigtigst er dette ved anæmi, hæ­

mo­globinopatier samt svær nyre­funk­tions­

ned­sættelse. I den generelle danske popula­ tion er dette dog et negligeabelt problem.8

HbA1c anbefales ikke ved akut sygdom eller til

ternational Diabetes Federation.4 Med henblik

diagnostik hos gravide.

efterfølgende en arbejdsgruppe med bred

Hvor velfunderet er den nuværende diagnostiske grænseværdi for HbA1c?

Et nyligt registerstudie har vist, at HbA1c i perioden 2012-2016 er stigende på diagnosetids-

på at sikre global konsensus nedsatte WHO faglig og geografisk repræsentation.

WHO’s anbefaling var, at HbA1c kunne bruges som diagnostisk test med grænseværdi på

Prevalens (%)(%) Prevalens

Figur 1 – Sammenhængen mellem HbA1c og risiko for retinopati Figur retinopati Figur11––Sammenhængen Sammenhængen mellem mellem HbA HbA1c1cog ogrisiko risikofor for retinopati 45 40 45 35 40 30 35 25 30 20 25 15 20 10 15 5 10 0 5

0 4.0 4.0

Al retinopati Al retinopati Svær retinopati Svær retinopati

4.5

5.0

5.5

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

9.5

10.0

10.2

11.0

11.5

12.0+

4.5

5.0

5.5

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0 1c (%) 8.5 HbA

9.0

9.5

10.0

10.2

11.0

11.5

12.0+

HbA1c (%)

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

17

Mean HbA 1c (mmol/mmol) Mean HbA1c (mmol/mmol)

Figur 2 – HbA1c på diagnosetidspunktet for diabetes hos kvinder og mænd i perioden 2010-2016 Figur 2 – HbA1c på diagnosetidspunktet for diabetes hos kvinder og mænd Figur 2 – HbA1c på diagnosetidspunktet for diabetes hos kvinder og i perioden 2010-2016 mænd i perioden 2010-2016 80 80 60 Mænd

60

Kvinder Mænd

40

Kvinder

40 2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

Date of inclusion

Figur 3 – Prævalens af 2011 hjertekarsygdom i perioden på 2016 2010 2012 2013 20142006-2016 2015 diagnosetidspunktet i de fem danske regioner Date of inclusion 70

Figur33––Prævalens Prævalensaf afhjertekarsygdom hjerte-kar-sygdom i perioden 2006-2016 Figur i perioden 2006-2016 på på diagnosetidspunktet ii de de fem fem danske danske regioner regioner diagnosetidspunktet Prevalence (%) at diagnosis Prevalence (%) at diagnosis

60

70 50 60 40 Nord

50 30

Midt Syd

40 20

Hov Nord Sjll Midt

30 10 20 0 10 0

Syd Hov

2006

2006

2008

2008

2010

2012

Date of DM diagnosis

2010

2012

Date of DM diagnosis

2014

2014

2015

2015

punktet som indikation af, at de nye diagnos­

Disse analyser viser, at en klart stigende andel

tes på et mere fremskredet tidspunkt (figur 2).9

dom på det tidspunkt, de diagnosticeres med

delen med udiagnosticeret diabetes er faldet

en vis bekymring for, at den nuværende diag-

tis­ke kriterier formentlig diagnosticerer diabe­

Samtidig har befolkningsstudier vist, at an­ betragteligt fra ca. 50% med OGTT i 199910 til 24% i 2011, hvilket tyder på, at en forenklet me11

tode har ført til forbedret diagnostik. Er det en

positiv udvikling? For at belyse dette har vi i

registerstudier undersøgt, hvor stor en andel, der har prævalente komplikationer på diagnosetidspunktet.

18

Sjll

har hjerte-kar-sygdom (figur 3) og nyresyg-

diabetes, og dette giver dermed anledning til

nostiske grænseværdi (og diagnostiske praksis) ikke er i stand til at diagnos­ti­cere diabe-

tes tidligt nok til, at sendiabetiske komplikationer kan forebygges (upubliceret).

Studiet understreger dermed også svagheden ved, at en nuværende diagnose alene

er baseret på diabetisk retinopati, men at den

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

ikke tager udgangspunkt i andre lige så vig-

sætte risikoen for diabetes ved HbA1c-define-

tioner.

tag til forebyggelse af diabetes hos højrisiko­

Nyt diagnostisk kriterium for diabetes – på bekostning af prædiabetes?

De OGTT-baserede kriterier for nedsat glu­ko­se­ tolerance identificerede personer med høj risiko for at progrediere til diabetes, og adskillige randomiserede klinisk kontrollerede studier har

muner.

tige mikro- og makrovaskulære komplika­

vist, at vægttab, fysisk aktivitet og medicinsk

behandling kunne nedsætte risikoen for udvik­

ling af diabetes med op til 60% på ca. fem år.12 I forbindelse med overgangen til HbA1c an-

befalede den internationale ekspertgruppe

at definere en prædiabetes/højrisiko-gruppe med HbA1c på 42-47 mmol/mol (6,0-6,4%).

Denne anbefaling er uensartet implementeret. For eksempel anbefaler American Diabe-

ret prædiabetes. I praksis er systematiske til-

pa­tienter ikke implementeret i danske kom-

Konklusion De logistiske og laboratoriemæssige fordele ved HbA1c frem for OGTT er indlysende, men der er brug for studier i forskellige befolkninger, der kan af- eller bekræfte den observerede stigning i komplikations-prævalens på diag­nose­ tidspunktet. En eventuel kvalificering af en ny og formentlig lavere grænseværdi for HbA1c bør imidlertid baseres på direkte kliniske under­ søgelser af sammenhængen mellem HbA1c

og alle mikro- og makrovaskulære komplikationer.

mmol/mol (5,7-6,4%).13 I Danmark anbefaler

Perspektiv Der resterer en væsentlig udfordring i forhold

skab for Almen Medicin, at HbA1c skal ligge på

udvikling af diabetes, eftersom HbA1c er uegnet

tes Association HbA1c-intervallet på 39-47

Dansk Endokrinologisk Selskab og Dansk Sel­ 42-47 mmol/mol, for at man kan identificere patienter med høj risiko.

14,15

Anbefalingen baseres dog alene på viden

om, at personer med HbA i dette interval har 1c

til identifikation af patienter med høj risiko for til formålet. I det omfang at person­orienteret

forebyggelse skal implementeres i klinisk prak-

sis, bør der gennemføres forebyggelsesstudier baseret på en langt bred­ere definition af

høj risiko for at progrediere til diabetes, men

patienter med høj risiko, eventu­elt med fokus

dier, der viser, at livsstilsmodifikation kan ned-

torer.

der findes på nuværende tidspunkt ikke stu-

på kardiometaboliske, sociale og andre fak-

Referencer: 1. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes. 1979;28: 1039-1057. 2. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20: 1183-1197. 3. The International Expert Committee. International Expert Committee Report on the Role of the A1C Assay in the Diagnosis of Diabetes. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7): 1327-1334. DOI:10.2337/dc09-9033. 4. Consensus Committee. Consensus statement on the worldwide standardization of the hemoglobin A1C measurement: American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, and the International Diabetes Federation. Diabetes Care. 2007;30: 2399-2400. 5. Colagiuri S, Lee CMY, Wong TY, Balkau B, Shaw JE, Borch-Johnsen K; the DETECT-2 Collaboration Writing Group. Glycemic Thresholds for Diabetes-Specific Retinopathy: Implications for diagnostic criteria for diabetes. Diabetes Care. 2011 Jan;34(1): 145-150. 6. WHO 2011. Use of Glycated Haemoglobin (HbA1c) in the Diagnosis of Diabetes Mellitus. https://www.who.int/diabetes/publications/report-hba1c_2011.pdf. 7. Christensen DL, Witte DR, Kaduka L, et al. Moving to an A1C-Based Diagnosis of Diabetes Has a Different Impact on Prevalence in Different Ethnic Groups. Diabetes Care. 2010 Mar;33(3): 580-582. 8. Borg R, Persson F, Siersma V, Lind B, de Fine Olivarius N, Andersen CL. Interpretation of HbA1c in primary care and potential influence of anaemia and chronic kidney disease: an analysis from the Copenhagen Primary Care Laboratory (CopLab) Database. Diabet Med. 2018 Jul 9. DOI:10.1111/dme.13776. 9. Rønn PF, Jørgensen ME, Carstensen B. Stigende HbA1c på diagnosetidspunktet efter overgang til nye diagnostiske kriterier for HbA1c . http://bendixcarstensen.com/DMreg/BxC-PFR-MEJ.pdf. 10. Glümer C, Jørgensen T, Borch-Johnsen K. Prevalences of diabetes and impaired glucose regulation in a Danish population: the Inter99 study. Diabetes Care. 2003 Aug;26(8): 2335-2340. 11. Jørgensen ME, Ellervik C, Ekholm O, Johansen NB, Carstensen B. Estimates of prediabetes and undiagnosed type 2 diabetes in Denmark: The end of an epidemic or a diagnostic artefact? Scand J Public Health. 2018 Sep 17.DOI:10.1177/1403494818799606. 12. Richter B, Hemmingsen B, Metzendorf MI, Takwoingi Y. Development of type 2 diabetes mellitus in people with intermediate hyperglycaemia. Cochrane Database Syst Rev. 2018;10(10): Cd012661. 13. American Diabetes Association. Understanding A1C. Diagnosis. https://www.diabetes.org/a1c/diagnosis. 14. Dansk Endokrinologisk Selskab. Type 2 Diabetes. Senest revideret 2019. https://endocrinology.dk/nbv/diabetes-melitus/behandling-og-kontrol-af-type-2-diabetes/. 15. Dansk Selskab for Almen Medicin. Klinisk vejledning for almen praksis: Type 2-diabetes. Opfølgning og behandling. 2019. https://vejledninger.dsam.dk/type2/.

INTERESSEKONFLIKTER: Marit Eika Jørgensen har modtaget forskningsbevillinger fra AstraZeneca, Amgen, Sanofi Aventis, Boehringer Ingelheim og Novo Nordisk. Hun har aktier i Novo Nordisk. Rikke Borg har modtaget forskningsbevillinger fra Boehringer Ingelheim og Novo Nordisk.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

19

Genetik ved type 1-diabetes – en opdatering Type 1-diabetes har en betydelig genetisk komponent. Den nyeste forskning har iden­ tificeret 78 loci associeret til sygdommen, hvoraf 36 er nye, og vist, at denne viden kan anvendes til at prioritere og udvikle nye prædiktions- og behandlingsstrategier.

FLEMMING POCIOT er professor og dr.med. ved Translationel type 1-diabetesforskning under Steno Diabetes Center Copenhagen.

Type 1-diabetes er en kronisk sygdom, som er

forårsaget af en destruktion af de insulinproducerende β-celler i bugspytkirtlen, hvilket resul­

tiske komponent ved type 1-diabetes er den

humane leukocytantigen (HLA)-region på kro-

mosom 6p21, der bidrager med 40-50% af den samlede genetiske risiko for type 1-diabetes.3,6

Den genetiske risiko skyldes hovedsageligt

kombinationer af de såkaldte HLA-klasse II-alleler.7

Prævalensen af type 1-diabetes i Danmark

Nye type 1-diabetesgener Efter kortlægningen af det humane genom i

ca. 3% pr. år over de seneste årtier; en stigning,

tion (GWA)-studier med titusinder af deltage-

terer i et livslangt behov for eksogent insulin.

er 0,4%, og incidensen har været stigende med der særligt rammer de yngste aldersgrupper.1

Ætiologien til type 1-diabetes er multifaktoriel, hvor såvel genetiske som miljømæssige faktorer spiller en væsentlig rolle for sygdomsudviklingen.

Vores kendskab til miljøfaktorer, der påvirker ri­sikoen for type 1-diabetes, er desværre begrænset. Selvom den samlede effekt af disse faktorer formentlig er lille, er en kombination af dis-

se antageligt nødvendig for at trigge autoim-

muniteten hos en genetisk disponeret person.2 Genetiske undersøgelser har spillet en væsentlig rolle i forståelsen af biologien bag type

1-diabetes, og genetiske varianter er vigtige bio­

markører ved monitorering af sygdomsudvikling og -progression.

Arveligheden ved type 1-diabetes På trods af, at omkring 85% af nye tilfælde af

2003 har de såkaldte Genome Wide Associare og millioner af markører bidraget med den

genetiske viden om sygdommen, vi har i dag.6,8

Nye GWA-studier har især givet viden om betydningen af ikke-HLA-gener for type 1-diabe-

tesrisikoen. I et helt nyt studie, der er det stør-

ste genetiske studie af type 1-diabetes (over 60.000 deltagere), er der identificeret 78 regioner, hvoraf 36 er helt nye.8 Af disse 36 nye re-

gioner er 13 også associeret til andre sygdomme, primært autoimmune sygdomme.

Dette studie bekræftede, at de vigtigste ikke­ HLA-gener er insulingenet PTPN22 (protein ty­ rosine phosphatase, non-receptor type 22) og

IL2RA (Interleukin-2 receptor alpha chain). Mange af de nye genvarianter er kortlagt til områder i genomet, der har med aktiveringen af

immunceller at gøre; men de fleste er fortsat i områder, der ikke koder for proteiner.

erkendt type 1-diabetes, er den genetiske kom-

Fra genetik til nye behandlingsstrategier Det seneste genetiske studie har desuden

15 gange højere risiko for også at udvikle type

for en given genomisk region, der er associe-

type 1-diabetes forekommer i familier uden ponent i type 1-diabetes massiv. Søskende har

1-diabetes end baggrundsbefolkningen.3 Langtidsstudier har vist, at konkordansraten hos monozygotiske tvillinger er 30-70%.

4,5

20

Arvegangen er kompleks. Den vigtigste gene-

stærkt begrænset antallet af varianter inden ret med sygdom. Det betyder, at det vil være

nemmere at identificere den eller de sygdomsdisponerende genvarianter i de forskellige re-

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

gioner. Studiet har vist, at det i særlig grad er

varianter, der er associeret med funktionen af CD4+ T-celler, der er vigtige.8 Det betyder, at det vil være muligt at identificere specifikke tar-

gets, hvor immun-modulerende behandling kan have en præventiv effekt ved type 1-diabetesudvikling og -progression.

Derudover har studiet ved at integrere genetisk association med genomisk annotering, regulatoriske kort og protein-proteinnetværk,

peget på en række andre terapeutiske tar-

gets, der kan anvendes i interventionsstudier.

Det gælder behandlinger, der allerede er i kliniske forsøg ved andre autoimmune eller in-

flammatoriske sygdomme (for eksempel IL-2og IL-6-blokade samt anvendelsen af TYK2og JAK-inhibitorer), men også flere nye tera-

peutiske målgener er identificeret (blandt andre RGS1, CXCR6, IL23A, og MAPK3).8

Screening for type 1-diabetes?

De fleste varianter identificeret gennem GWA-­

studier bidrager kun til beskedne effekter på

sygdomsrisiko, og derfor vil en kombination af

flere varianter bedre fange effekter af klinisk relevans.

Nye studier har vist, at kombination af risiko­ alleler i en såkaldt type 1-diabetes genetisk ri­ sikoscore (GRS) med stor nøjagtighed kan iden-

tificere unge voksne med diabetes.9 Med vo-

res nuværende viden kan vi ved genetisk scree­ ning fange mere end 80% af alle fremtidige til-

fælde af type 1-diabetes. Med de nye interven­ tionsstrategier er populationsbaseret screening

derfor en realistisk mulighed i en ikke alt for fjern fremtid.

Referencer: 1. Patterson CC, Harjutsalo V, Rosenbauer J, et al. Trends and cyclical variation in the incidence of childhood type 1 diabetes in 26 European centres in the 25 year period 1989-2013: a multicentre prospective registration study. Diabetologia. 2019;62(3): 408-417. 2. Rewers M, Ludvigsson J. Environmental risk factors for type 1 diabetes. Lancet. 2016;387(10035): 2340-2348. 3. Steck AK, Rewers MJ. Genetics of type 1 diabetes. Clin Chem. 2011;57(2): 176185. 4. Hyttinen V, Kaprio J, Kinnunen L, Koskenvuo M, Tuomilehto J. Genetic liability of type 1 diabetes and the onset age among 22,650 young Finnish twin pairs: a nationwide follow-up study. Diabetes. 2003;52(4): 1052-1055. 5. Kyvik KO, Green A, Beck-Nielsen H. Concordance rates of insulin dependent diabetes mellitus: a population based study of young Danish twins. BMJ. 1995;311(7010): 913-917. 6. Pociot F. Type 1 diabetes genome-wide studies: not to be lost in translation. Clin Transl Immunology. 2017 Dec 1;6(12): e162. 7. Pociot F. Genetik ved type 1 diabetes. BestPractice Nordic. (Jan) 2021.

8. Robertson CC, Inshaw JRJ, Onengut-Gumuscu S, et al. Fine-mapping, trans-ancestral and genomic analyses identify causal variants, cells, genes and drug targets for type 1 diabetes. Nat Genet. 2021;53(7): 962-971. 9. Sharp SA, Rich SS, Wood AR, et al. Development and Standardization of an Improved Type 1 Diabetes Genetic Risk Score for Use in Newborn Screening and Incident Diagnosis. Diabetes Care. 2019;42(2): 200-207.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

21

Tarmhormonet GLP-1 hjælper millioner med diabetes De bedste GLP-1-præparater kan gives med ugentlige injektioner, men der findes også tabletter med GLP-1-analog. Målet for koncentration af glykeret hæmoglobin (A1c) kan opnås hos flertallet af patienterne, og kombinationer med basal insulin er særdeles effektive ved svære tilfælde. Hos patienter med adipositas er der opnået fald i legems­ vægt på op til 18%, og der er nu også vist signifikant formindsket risiko for udvikling af kardiovaskulær sygdom og død.

JENS JUUL HOLST er professor og dr.med. ved Biomedicinsk Institut og ved Novo Nordisk Foundation Center for Basic

Metabolic Research under Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet.

Behandling af diabetespatienter på basis af

rekte frifindelse af sulfonylurinstofferne, hvad

har været praktiseret siden 2005, hvor exenatid

nes virkning på HbA1c er begrænset, og uden

virkningerne af det naturlige hormon GLP-1

(Byetta) kom på markedet, og det kunne måske være på sin plads at se på, hvor langt vi

er kommet, og hvordan den fremtidige udvikling kunne se ud.

der er værd at tænke over. DPP-4 hæmmerkonsistent virkning på legemsvægten, men er næsten uden bivirkninger, og de er des-

uden rimeligt effektive antidiabetika – især sammen med metformin.

Den GLP-1-baserede behandling har to ho-

De første inhibitorer (sitagliptin) vil gå af pa-

ceptor-agonisterne, og begge behandlinger

(en femtedel af den nuværende pris), hvilket

vedlinjer: DDP-4-inhibitorerne og GLP-1-reanbefales i gældende guidelines.

1

DPP-4-inhibitorernes virkning beror på en hæmning af den lynhurtige nedbrydning af

det endogene GLP-1-hormon. Herved opnås

højere plasmakoncentrationer af det intakte, aktive hormon, og derfor større virkning med hensyn til stimulering af insulin-sekretionen og hæmning af glukagonsekretion.2

Der er ikke sket de store ændringer på om-

rådet i de seneste år, men inhibitorerne er kolos­ salt udbredte globalt, og de har i mange lande

udkonkurreret sulfonylurinstofferne. Det vigtige CAROLINA-studie, sammenlignede kar­dio­vas­ ku­lære virkninger af DPP-4-inhibitoren linag­lip­

­tin og et sulfonylurinstof (glime­pirid), og i dette studie var der ingen forskel på de to stoffer.3

DPP-4-hæmmernes virkninger I tidligere studier har DPP-4-hæmmerne generelt ikke haft skadelige kardiovaskulære virk­ ninger (saxagliptin er en undtagelse).2 CARO­ LINA-­studiet kunne derfor tolkes som en indi-

22

tent i 2022, og bliver dermed meget billigere formentlig vil betyde en endnu større udbre-

delse. Inhibitorerne kan med fordel indgå i kom-

binationsbehandlinger, og særligt attraktiv er kombinationen med SGLT2-inhibitorer, fordi de bedste egenskaber fra begge stofgrupper herved kan kombineres.4

GLP-1-receptor agonister GLP-1-receptor agonisterne (GLP-1RA) har gen­ nemgået en rivende udvikling, og det kan ikke udelukkes, at yderligere vigtige kliniske virkninger vil dukke op i fremtiden. De bedste virker godt på plasma­glukoseniveauet døgnet igennem (på trods af man skulle have troet at en konstant ex­po­sure ville være uhensigtsmæssig – for eksem­pel udviser ventrikeltømningen hurtigt ta­ky­fylaksi). GLP-1RA har også virkning på appetit og fødeindtagelse og dermed legemsvægt.5

Det første præparat, exenatid er baseret på det artsfremmede exendin-4 molekyle og giver anledning til en vis antistof-dannelse, som

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

dog ikke har været noget betydeligt problem.

Et større problem er derimod den relativt kor-

te virkningsvarighed (få timer), som betyder, at effekten af agonisten især ses i relation til

injektionen (før et måltid), medens fasteblodsukkeret kun er ubetydeligt forbedret.

De korttidsvirkende agonister (exenatid og

lixisenatid) må i dag siges at være obsolete.

Liraglutid, som binder sig til albumin ved hjælp

af en påhæftet fedtsyre, og derfor forbliver i cirkulationen i længere tid, giver god dækning døgnet igennem ved daglig injektion. Bivirknin-

gerne (kvalme, opkastning og diarre) kan holdes nede ved forsigtig optitrering.

Hvad er så den optimale dosering? Liraglutid lanceredes i 2010 i 1,2 mg dosering, men alle

For det andet var der igennem alle årene en

ville give bedre resultater. Derfor er 1,8 mg stan-

vægten, også i forhold til placebo, hvor der

(også firmaet) vidste, at 1,8 mg hos de fleste

darddosering i dag.

Imidlertid lanceredes også 3,0 mg doseringen (Saxenda) til behandling af svær overvægt, men da det er samme stof, giver det 6

ingen medicinsk mening at skelne mellem dia­ betesbehandling og behandling af svær overvægt. Principielt burde patienterne tilbydes den

dosering, der passer dem bedst med hensyn til virkninger på vægt og diabetes under hensyntagen til eventuelle bivirkninger.

LEADER-studiet – undersøgelse af kardiovaskulære patienter Der er i den forløbne tid indhøstet mange er­fa­ rin­­ger med liraglutid. Det mest illustrative studium er utvivlsomt det kardio­vas­kulære LEADER-­ studie,7 hvor over 9.000 patienter med kardio­ vaskulær sygdom eller risiko gennemgik en dobbeltblindet, placebo­kontrolleret behandling med 1,8 mg pr. dag i op til fem år (minimum 3,5 år)

fuldstændig vedligeholdt effekt på legems-

ikke sås ændringer. For det tredje var den sto-

re overraskelse imidlertid en signifikant virkning på MACE (major adverse cardiovascular effects), der her omfattede kardiovaskulær

død samt ikke-­dødelige slagtilfælde eller myokardieinfarkter. Den relative risiko for MACE blev nedsat med 13%, hvilket var højsignifi­-

kant (og stort set identisk med den sensatio­ nelle virkning af SGLT2-inhibitorerne publiceret året før).9

Den absolutte nedsættelse af MACE-risikoen var ikke stor, men forekomsten var også ret lav i dette studium. Der er siden LEADER-­studiet udkommet yderligere seks sådanne kardi-

ovaskulære outcome trials (CVOT) med GLP1RA’er, og meta-analyser10 viser, at der må være

tale om en klasseeffekt. Man kan altså regne

med en nedsat kardiovaskulær risiko, når disse agonister anvendes, og dette er inkluderet i de mest aktuelle guidelines.11

med meget høj gennemførelsesprocent.

Der er endnu ingen sikker viden om, hvad

duktion i HbA1c) var god og næsten stabil i hele

analyse af LEADER-studiet var forbedringen af

Studiet viste, at den glykæmiske kontrol (redette tidsrum, hvilket betyder, at en vedlige-

holdt GLP-1RA behandling har beskyttende virk-

effekten skyldes, men i en statistisk mediator-­ HbA1c stort set den eneste betydningsfulde faktor.12 Forbedret metabolisk kontrol er således

ning på beta-celle­funktionen, idet andre stu-

formodentlig den væsentligste mekanisme,

konventionel be­handling (som i place­bo­­grup­

er præventiv – dette i modsætning til SGLT2-in-

dier klart har vist, at betacellefunktionen under pen) vil forringes over et sådant tidsrum.8

Der var også en vis effekt i placebogruppen

i forhold til udgangspunktet, men dette skyldtes især en betydelig intensiveret behandling

af denne gruppe med andre antidiabetiske

midler, især insulin, idet de behandlende læger var opfordret til at sørge for bedst mulig glykæmisk kontrol uanset forsøgsmedicin.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

hvilket betyder, at virkningen formentlig især hibitorerne, hvor en mediator­-ana­lyse pegede

på ekstracellulær volumenkonstriktion som den væsentligste faktor.13

SGLT-2-inhibitorer modvirker hjertesvigt I overensstemmelse hermed har SGLT-2-­in­hi­bi­ torerne fremragende effekt på hjerte­svigt, hvor­ imod GLP-1RA ingen umiddelbar virkning har.

23

Forsøgene viser, at det er muligt med disse agonister at fremkalde vægttab, der nærmer sig, hvad der ses efter fedmekirurgi, hvilket åbner overvældende perspektiver inden for behandling af svær overvægt.

Det skal fremhæves, at både GLP-1RA’er og

risikoen for slagtilfælde og myokardieinfakt.

tektiv effekt og signifikant nedsætter risikoen

uden de metaboliske virkninger også væsent-

især SGLT2-inhibitorer har betydelig renoprofor forværret nyrefunktion under behandling.

7,9,14

Imidlertid er udviklingen ikke standset her.

Da de bedste resultater opnås med vedva-

Igen er mekanismen ukendt, men der var forlig effekt på det systoliske blodtryk, der er en vigtig kardiovaskulær risikofaktor.

depotvirkning (Bydureon), og Eli Lilly udviklede

Effektiv vægtreduktion Vil den forbedrede metabolisme sætte sig andre spor? Der er studier, som tyder på gunstig virkning på non-alkoholisk steatohepatitis,18 og studier af en mulig beskyttende virkning over-

ligt i stedet for dagligt. Resultaterne med du­

Udviklingen i retning af stadig mere potente

rende exposure med GLP-1RA, har det været

naturligt at udvikle agonister med længere virkningsvarighed.

Exenatid blev formuleret med et vehikel med en GLP-1RA, dulaglutid, som kunne gives ugent­ laglutid er absolut gode og er på linje med li­ra­ glutid, men den ugentlige dosering har selv15

følgelig indlysende fordele for patienterne.

Exenatid »once weekly« (Bydureon) er for-

mentlig fra introduktionen for lavt doseret og giver desuden problemer med knuder på in-

jektionsstedet, ligesom det kardiovaskulære outcome-studie ikke var helt så overbevisen-

de.16 Igen viser meta-analyser, at resultaterne ved den ugentlige administration er bed­re end

for Alzheimer og Parkinson er undervejs.

GLP-1RA og, som nævnt, stigende doser har medført, at også semaglutid søges udviklet til brug

i højere doser. Afvejning af forholdet mellem virkning og bivirkninger har hidtil betinget do-

sisvalget, men med meget forsigtig optitrering , har det vist sig, at man kan nå højere doser og dermed større effekt.

I et forsøg med en fast kombination af li­ra­

glutid og insulin degludec (IdegLira, Xul­to­phy), var optitreringen betinget af en insulin-­al­go­

resultaterne med kortvarige agonister.10

rit­me og derfor meget langsom (16 uger), og i

dereudvikling af liraglutid til ugentligt brug,

ger fra GLP-1-komponenten.19

Hos Novo Nordisk arbejdede man med vi-

det studium var der stort set ingen bivirknin-

men søgte også at optimere den glykæmiske

Man har derfor, i de nyligt afsluttede STEP­-

blev semaglutid, som også er velegnet til ugent-

mg ugentlig dosering.20 Her har man opnået

og den appetithæmmende effekt. Resultatet lig behandling. Semaglutid har stærkere virk-

ninger end liraglutid – både med hensyn til sænkning af HbA1c og vægt, og er i øje­blikket

klassens mest potente GLP-1RA.

17

I en CVOT (over to år) viste semaglutid særdeles god og vedligeholdt effekt på vægt og

HbA1c og reducerede endvidere MACE med

hele 24%. Risikoen for forværring af nyrefunk-

tionen blev også klart forbedret og nødvendigheden af revaskularisering nedsattes med

hele 45%.17 Alt dette understøttede igen formodningen om, at virkningen især er præventiv.

I dette korte studie var der ingen effekt på kardiovaskulær død, således at hele MACE­-

virkningen udspillede sig ved nedsættelse af

24

studier, undersøgt effekten af semaglutid i 2,4 reduktioner af legemsvægten på op til 18% un-

der 68 ugers behandling af overvægtige. I en gruppe af pa­tienter med type 2-diabetes fand-

tes et vægttab på 10% samt reduktioner af HbA1c på mere end 2%.

Forsøgene viser, at det er muligt med disse agonister at fremkalde vægttab, der nærmer sig, hvad der ses efter fedmekirurgi, hvilket åb-

ner overvæld­ende perspektiver inden for be-

handling af svær overvægt. Tager man samtidig den betydning, som overvægt har for udvikling af diabetes – og betydningen af vægttab for behandlingen i betragtning, er det klart,

at GLP-1RA’erne også kan få stor betydning på området diabetesprævention.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

KONKLUSION: Disse nye og ekstremt potente behandlinger giver også information om virkningsmekanismer indenfor blodsukker- og vægtregulering, som kan vise sig nyttige i udviklingen af nye lægemidler.

Kombinationer vejen frem Udviklingen af semaglutid til oral dosering i form af en tablet på 14 mg, som tages dagligt har vist sig mere effektivt end li­ra­glutid (men knapt så godt som ugentlig semaglutid 1 mg s.c.), hvilket forventes at blive værdsat af patienterne.21 Men måske er især kombinationer vejen frem?

Den nævnte faste kombination af liraglutid med insulin degludec (IdegLira) repræsenterer nok den mest potente behandling, der eksisterer,22 og en kombination af semaglutid og ugentligt doseret insulin (insulin icodec) er på trapperne. Behandlingen af svær type 2-diabetes med basal + bolusinjektioner af insulin må siges at være udkonkurreret af kombinationer af basal insulin med GLP-1RA.

Eli Lilly har udviklet et hybridt molekyle, som

kombinerer GLP-1 og GIP-agonisme i samme

molekyle (GIP er ligesom GLP-1 et naturligt

forekommende insulinstimulerende hormon).

Dette stof, tirzepatid, som også er til ugentlig

dosering, har effekter, der synes mindst lige så gode som semaglutids,23 omend det fort-

sat er uklart, om indbygningen af GIP-virkningen har nogen selvstændig betydning.

Novo Nordisk arbejder desuden med en kombination af semaglutid og en langtidsvirken-

de version af betacelle hormonet amylin (cagrilintide), som i sig selv har kraftig appetithæm-

mende virkning, og man regner med, at kom-

binationen (cagri-sema) vil fremkalde endnu større vægttab end semaglutid alene.

Referencer: 1. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2-diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018 Dec;41(12): 2669-2701. 2. Deacon CF. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in the treatment of type 2-diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2020 Nov;16(11): 642-653. 3. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2-diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Sep 19. 4. Gallwitz B. Clinical Use of DPP-4 Inhibitors. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10: 389. 5. Muller TD, Finan B, Bloom SR, et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab. 2019 Dec;30: 72-130. 6. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1): 11-22. 7. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2-diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4): 311-322. 8. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2-diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131): 837-853. 9. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2-diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22): 2117-2128. 10. Kristensen SL, Rorth R, Jhund PS, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2-diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Oct;7(10): 776-785. 11. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019 Aug 31. 12. Buse JB, Bain SC, Mann JFE, et al. Cardiovascular Risk Reduction With Liraglutide: An Exploratory Mediation Analysis of the LEADER Trial. Diabetes Care 2020 Jul;43(7): 1546-1552. 13. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, et al.

How Does Empagliflozin Reduce Cardiovascular Mortality? Insights From a Mediation Analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial. Diabetes Care. 2018 Feb;41(2): 356-363. 14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2-diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24): 2295-2306. 15. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2-diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193): 121-130. 16. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2-diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 28;377(13): 1228-1239. 17. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2-diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19): 1834-1844. 18. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2020 Nov 13. 19. Gough SC, Bode B, Woo V, et al. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2-diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2014 Nov;2(11): 885-893. 20. Kushner RF, Calanna S, Davies M, et al. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5. Obesity (Silver Spring). 2020 Jun;28(6): 1050-1061. 21. Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, et al. PIONEER 1: Randomized Clinical Trial of the Efficacy and Safety of Oral Semaglutide Monotherapy in Comparison With Placebo in Patients With Type 2-diabetes. Diabetes Care. 2019 Sep;42(9): 1724-1732. 22. Ostergaard L, Frandsen CS, Dejgaard TF, Madsbad S. Fixed-ratio combination therapy with GLP-1 receptor agonist liraglutide and insulin degludec in people with type 2-diabetes. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017 Jun;10(6): 621-632. 23. Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2-diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet. 2018 Oct 3.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

25

SGLT2-hæmmere – hvorfor beskytter de mod nyresygdom?

SGLT2-hæmmeres nyrebeskyttende virkning blev opdaget ved en tilfældighed.

SGLT2-hæmmere sænker progressionen af nyresygdom markant gennem, hvad der formodes at være et kompliceret samspil mellem intra- og ekstrarenale meka­ nismer. I denne artikel beskrives nogle af de mekanismer, som formodes at have betyding for den possitive effekt.

JENS CHRISTIAN LAURSEN Jens Christian Laursen

er læge og klinisk assistent på Steno Diabetes

Center Copenhagen og ph.d.-studerende ved In-

dyremodel.

Hans forskning omhandler primært type 1-dia-

Man fandt senere ud af, at phlorizin faktisk ikke

ske følgesygdomme. PETER ROSSING er chef for

vel helt centralt for den diabetologiske og nyre­

stitut for Klinisk Medicin, Københavns Universitet. betes med fokus på hypoxi i relation til diabeti-

komplikationsforskningen og overlæge på Steno Diabetes Center Copenhagen samt professor i endokrinologi med fokus på diabetisk angiopati

på Institut for Klinisk Medicin, Københavns Uni-

versitet. Hans forskning er centreret om diabetes

med fokus på nyre- og kardiovaskulære komplikationer.

forårsagede diabetes, men stoffet blev allige-

fysiologiske forskning i det 20. århundrede, herunder i udviklingen af målemetoder til den glo-

merulære filtrationsrate og i studier, der be-

skrev den aktive reabsorption af glukose i nyre­ barkens proximale tubuli.

mere en fremtrædende og central del af in-

Gliflozinerne fik patienten til at »tisse sukkeret ud« I 1980erne opstod idéen at behandle diabetisk hyperglykæmi ved at hæmme nyrernes re­ab­ sor­ption af glukose, men phlorizin var ikke det rigtige stof til opgaven. Det skyldes, at phlorizin er non-selektivt og hæmmer både sodium-­ glukose-kotransportør 1 (SGLT1), der primært

byggelse af kronisk nyresygdom hos patien-

portør 2 (SGLT2), der primært findes i nyrerne.

Natrium-glukose kotransportør (sodium glucose cotransporter) 2 (SGLT2) hæmmere har

i løbet af de seneste få år revolutioneret be-

handlingen af nyresygdom. I dag er SGLT2-­hæm­ ternationale guidelines for behandling og foreter med og uden diabetes. At medicinen beskytter nyrerne, blev opdaget ved en tilfældig-

hed, og i dag er det helt store spørgsmål: Hvordan virker SGLT2-hæmmerne egentlig?

Phlorizin fra æbletræets bark Phlorizin blev i 1835 første gang udvundet af æbletræets bark af franske kemikere. Stoffets bitre smag mindede om ekstrakten fra piletræets bark (salicin) – et stof, der blev anvendt mod febersygdomme – så man antog, at phlo­ri­zin måske havde lignende egenskaber og anvend­ te det mod malaria. Hundeforsøg viste dog se­ nere, at stoffet forårsagede glukosuri, polyuri og vægttab, som er symptomer på diabetes,

26

og derfor blev det i starten af 1900-tallet fore-

slået at lave en phlorizin-induceret diabetes-­

findes i tarmen, og sodium-glukose-kotransDa SGLT1-hæmning gav gastrointestinale gener, udviklede medicinalindustrien glifloziner-

ne, der selektivt hæmmede SGLT2 i nyrerne og derved kunne sænke blodglukose ved, at patienten »tissede sukkeret ud«.

De første kliniske studier med glifloziner kom frem i en tid, hvor verdens lægemiddelmyndigheder var bekymrede for bivirkninger ved diabe­

tesmedicin. Det skyldtes især den store skan­dale

med lægemidlet rosiglitazon, der blev god­kendt i 1999 til at behandle hyperglykæmi i type 2-dia-

betes, men som senere viste sig at øge risikoen betydeligt for myokardieinfarkt og død.1

Derfor besluttede de amerikanske lægemiddel­ myndigheder i 2008, at der skulle laves »large

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

cardiovascular outcome trials« for al ny dia-

Tubulær beskyttelse

for lægemiddelvirksomhederne, men det viste

buli er forklaringen på SGLT2-hæmmernes nyre­

niske trials viste ikke blot, at gliflozinerne ikke var

ter med kronisk nyresygdom har en lavere ilt-

betesmedicin. Det var dyrt og omstændeligt

sig at være en slags held i uheld. De store klifarlige – de viste også, at de faktisk beskytte-

de imod både hjerte- og nyresygdom. Hvilket medførte en række nye trials med disse som primært endepunkt.

Det er foreslået, at beskyttelse af nyrernes tu-

beskyttende effekt. Studier har vist, at patienmætning (hypoxi) i nyrerne end raske kon-

trolpersoner, og dyrestudier tyder på, at denne hypoxi/iltmangel fører til inflammation og arvævsdannelse.5

Dyrestudier har også vist, at SGLT2-hæm-

SGLT2-hæmmere og nyresygdom: CREDENCE og DAPA-CKD Det første dedikerede nyrestudie var CREDENCE, der undersøgte patienter med type 2-diabetes og nyresygdom. CREDENCE viste en 30% lavere risiko for det primære sammensatte nyreendepunkt (dialyse, nyretransplantation eller

ning kan ophæve hypoxi i nyrebarken, og vi har

trationsrate, GFR) med SGLT2-hæmmeren ca­

des en frakobling af den meget energi- og ilt-

>15 ml/min/1.73 m2 fald i den glomerulære filnagliflozin sammenlignet med placebo.2

Herefter kom DAPA-CKD, der udmærkede sig ved at inkludere patienter med kronisk nyre-

sygdom både med og uden diabetes. I DAPA-­ CKD fandt man en 44% lavere risiko for det pri­

mære endepunkt (>50% fald i GFR, slutstadie nyresygdom, eller død af nyreårsager) med

SGLT2-hæmmeren dapagliflozin sammenlig-

i vores forskningsgruppe på Steno Diabetes Center Copenhagen for nylig demonstreret denne mekanisme i mennesker med type 1-dia-

betes og nyresygdom: En enkelt høj dosis af SGLT2-hæmmer øgede iltmætningen i nyrebarken efter kun seks timer.6

Vores teori er, at den øgede iltmætning skylkrævende proces, at SGLT2 reabsorberer glukose og natrium fra nyrefiltratet. Med andre ord:

SGLT2-hæmmere sænker iltforbruget i nyrerne.

Ophævet hypoxi fører ifølge dyrestudier til ned-

sat inflammation og arvævsdannelse og kunne

derfor være en central mekanisme for SGLT2-­ hæmmernes nyrebeskyttende effekt.

net med placebo og en 31% lavere risiko for død

Nedsat intraglomerulært tryk

havde diabetes, hvilket understreger, at effek-

SGLT2-hæmmere aktiverer den såkaldte tu-

generelt. Effekten var uafhængig af, om man ten på nyresygdom ikke skyldes normalisering af blodglukose.3

Hvordan virker SGLT2-hæmmere?

På grund af de betydelige effektstørrelser i CREDENCE og DAPA-CKD har interessen for virkningsmekanismerne af SGLT2-hæmmerne været stor. En lang række mekanismer er blevet

foreslået, og de kan groft deles op i renale og ekstrarenale mekanismer.4

Intrarenale mekanismer De intrarenale mekanismer kan dels beskytte nyrens tubuli, dels glomeruli.

En anden teori bygger på observationen, at bulo-glomerulære feedback-mekanisme ved

netop at øge saltudskillelsen i urinen som nævnt ovenfor. Dette medfører vasokonstriktion af den efferente arteriole og vasodilatation af den af-

ferente arteriole, hvilket samlet set sænker det intraglomerulære tryk og beskytter nyren, som

vi kender det ved behandling med ACE-hæm-

mere. Et lavere glomerulært tryk er skånsomt for nyrevævet og kan være med til at bremse progressionen af nyresygdom.7

Det skal bemærkes, at de intrarenale meka-

nismer er bedst studeret hos mennesker med

type 1-diabetes, og det vides ikke med sikkerhed, om der er samme effekter ved type 2-diabetes.

Ophævet hypoxi fører ifølge dyrestudier til nedsat inflam­mation og arvævsdannelse og kunne derfor være en central mekanisme for SGLT2-hæmmernes nyrebeskyttende effekt BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

27

KONKLUSION: Der er ingen tvivl om, at SGLT2-hæmmere sænker progressionen af nyresygdom markant, selvom de præcise mekanismer stadig ikke kendes. Meget tyder dog på, at der er tale om et kompliceret samspil mellem intrarenale mekanismer som ophævet iltmangel i nyren og nedsættelse af det intraglomerulære tryk, og ekstrarenale mekanismer i form af sænket blodtryk og kropsvægt.

Ekstrarenale mekanismer Sænket systemisk blodtryk

Metaanalyser har vist, at SGLT2-hæmmere

sænker det systemiske blodtryk svarende til et diuretikum, hvilket er gavnligt for nyrerne. Mekanismen er ukendt, men et fald i det intra-

vaskulære volumen, induceret af glukosuri og osmotisk diurese, spiller formentlig en rolle.

Negativ kaloriebalance

• Negativ kaloriebalance fører desuden til øget ketogenese og et øget niveau af ketoner i blodet. Ketoner er, ligesom frie fede syrer, et

alternativt substrat for metabolisme i mange af kroppens væv, inklusive nyrerne. Studier tyder på, at ketonstof er et mere skån-

somt (lavere dannelse af frie radikaler) og effektivt (et lavere iltforbrug) substrat for metabolisme end glukose.

Når overskydende glukose ikke reabsorberes

Nedsat urinsyre i blodet

årsager en negativ glukose- og kaloriebalan-

sygdom. Når SGLT2 hæmmes, vil noget af gluko-

i nyrerne, udskilles det via urinen, hvilket force, som har en række positive effekter:

• Det medfører vægttab, hvilket er sundt for kroppens organer.

• Kroppen begynder at bruge frie fede syrer i

stedet for glukose, hvilket muligvis sænker niveauet af såkaldte toksiske lipidmetabo-

litter og derned formodentligt nedsat inflammation og fibrose i nyrerne.

Forhøjet urat anses for en risikofaktor for nyresen i nyrefiltratet blive delvist reabsorberet af en anden transportør, GLUT9b, der også er ansvarlig for reabsorption af urinsyre. Denne kompetitive hæmning af GLUT9b fører til et lavere

niveau af urinsyre i blodet, hvilket nogle stu-

dier foreslår kan være en del af forklaringen på SGLT2-hæmmernes nyrebeskyttende effekt.

Referencer: 1. Nissen SE, Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med. 2007;356(24): 2457-2471. 2. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24): 2295-2306. 3. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15): 1436-1446. 4. Leoncini G, Russo E, Bussalino E, Barnini C, Viazzi F, Pontremoli R. SGLT2is and Renal Protection: From Biological Mechanisms to Real-World Clinical Benefits. Int J Mol Sci. 2021;22(9): 4441. 5. Packer M. Mechanisms Leading to Differential Hypoxia-Inducible Factor Signaling in the Diabetic Kidney: Modulation by SGLT2 Inhibitors and Hypoxia Mimetics. Am J Kidney Dis. 2021 Feb;77(2): 280-286. 6. Laursen JC, Søndergaard-Heinrich N, de Melo JML, et al. Acute effects of dapagliflozin on renal oxygenation and perfusion in type 1 diabetes with albuminuria: A randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial. EClinicalMedicine 2021: 100895. 7. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation 2014;129(5): 587-597.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

28

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

SMARTE INSULINPENNE

Nu viser data vej

… til mere nøjagtig behandling Nu er der godt nyt på vej til dine patienter med insulinbehandlet diabetes. De nye smarte flergangspenne, NovoPen® 6 og NovoPen Echo® Plus, gemmer nemlig alle data om patienternes insulininjektioner, så de let kan deles digitalt med patientapps og kliniksystemer. Det giver et mere nøjagtigt billede af, hvordan patienternes injektionsadfærd påvirker blodsukkeret. Og det baner vejen for en mere individuel behandling, hvor du kan træffe beslutninger på basis af præcise injektionsdata.

Bliv klogere på den forskel vores nye flergangspenne kan gøre for dine patienter og dig.

Scan QR-koden med din mobil eller læs mere på pro.novonordisk.dk/smartpen BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021 DK21NP600021 22. april 2021

Novo Nordisk Denmark A/S Ørestads Boulevard 108, 6. sal 2300 København S www.novonordisk.dk Kundeservice tlf.: 80 200 240

29

Renin-angiotensin blokade som nyrebeskyttelse ved diabetes De seneste 20 år har standardbehandling af diabetisk nyresygdom omfattet blokade af renin-angiotensin-systemet med enten ACE-hæmmer eller angiotensin-2-receptor antagonister. I den periode har vi på Steno Diabetes Center forsket i effekten af højere dosis og kombinationsbehandling.

FREDERIK PERSSON er afdelingslæge, dr.med. og seniorforsker på Steno Diabetes Center Copenhagen og har skrevet disputats om diabetisk nyresygdom under vejledning af professor Hans-Henrik Parving. Forskningsgruppen ledes nu af professor Peter Rossing og arbejder fortsat på at forbedre behandling og prognose for diabetes og senkomplikationer.

En af de hyppigste komplikationer til diabetes

Diabetes Center. Parallelt var der også stort

progredierende diabetiske nyresygdom, som

sens forskningsgruppe i Århus.

er den langsomt udviklende, men ofte stabilt ubehandlet kan ende i kronisk nyresvigt med

dialyse eller nyretransplantation som eneste behandlingsmulighed. I dag er der mere fokus

end nogensinde på at forebygge dette, ikke

mindst, da der i den senere tid er tilkommet nye effektive behandlinger.

For en generation siden var det en anden

virkelighed at være ramt af diabetisk nyresygdom. Udover blodsukkerbehandling havde

fokus på dette område fra Carl Erik Mogen-

I 1986 publicerede Eva Hommel fra Parvings gruppe det første egentlige behandlingsstu-

die, hvor man fandt gavnlig effekt af ACE­-

hæm­meren captopril på nyrefunktionen.2 Det­te

lagde grunden til det amerikanske Collaborative Group Study, som i 1993 fastslog, at lang­

varig behandling med ACE-hæmmer kun­ne for­

hindre progression af diabetisk nyresygdom og nedsætte risikoen for terminal nyre­svigt.3

man egentlig ikke andre tilbud, og hvis nyre-

Samtidig kom der øget fokus på den stig­

get at gøre. Hæmodialyse var dengang ikke

soner med type 2-diabetes. I forbindelse med

funktionen var svært nedsat, var der ikke meberegnet til personer med diabetes. Det stod

ikke på det tidspunkt klart, at der skulle andet end blodsukkerreduktion til.

Blodtryksbehandling vinder frem I løbet af 1970’erne fremkom teorien, at blodtryksbehandling kunne være af betydning, og det viste sig snart, at blodtryksbehandling havde hurtigt indsættende virkning på nyrefunktionen hos personer med diabetisk nyresygdom.

Hans-Henrik Parving var den første, der i 1983 med en artikel i The Lancet viste, at man med forskellige slags blodtrykssænkende medicin

kunne nedsætte tabet af nyrefunktion, samtidig med at mængden af albuminuri også kunne reduceres.

1

ende forekomst af nyrekomplikationer hos per­

udviklingen af den næste »generation« af blodtryksmedicin – de såkaldte angiotensin­-2-

receptor antagonister (ARBs), iværksattes og­ så flere store randomiserede studier for at af-

klare, om der kunne være gavnlig effekt på

diabetisk nyresygdom ved behandling med losartan og irbesartan.

Her var Parving også involveret, både som

medforfatter i de internationale studier, men

også i en række lokale studier, hvor de nye lægemidlers effekt på blodtryk, albuminuri og nyrefunktion blev undersøgt nærmere.

Irbesartan viste sig at have god effekt hos personer med type 2-diabetes og mikroalbu-

minuri (nedsat progression til makroalbumi­ nuri),4 og både irbesartan og losartan havde

Det blev begyndelsen på en lang og ener-

effekt hos personer med type 2-diabetes og

mulige nyrebeskyttelse baseret på blodtryks-

minalt nyresvigt og død).5 Begge behandling­

gisk indsats for at prøve at opnå den bedst

medicin, i form af en række bidrag fra Hans­Henrik Parvings forskningsgruppe på Steno

30

makroalbuminuri (nedsat progression til terer blev derfor standard efter publiceringen i 2001.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

Studiet, der kombinerede blodsukker og blodtryksbehandling med statiner og livstilsintervention, varede i knap otte år, men viste sig at have langvarige effekter i mange år efter.

Steno 2-studiet – et multifaktorielt studie Men Parving mente, at der var mere at hen-

Test af høje doser Derudover testede man at give højere dosis

På det tidspunkt var Steno 2-studiet allerede

i et studie dosis af irbesartan til 900 mg og

te. En række yderligere tiltag skulle afprøves. sat i verden sammen med Oluf Borbye Pedersen, hvor man viste, at en multifaktoriel

indsats med fokus på meget mere end kun

blodsukker gav stor gevinst på kardiovaskulær sygdom og på andre komplikationer.

6-8

Studiet, der kombinerede blodsukker og blod­

end gængse; for eksempel tredoblede man fandt, at man faktisk kan reducere albumi-

nuri yderligere, uden at det giver flere bivirk-

ninger.10 Et andet koncept, som man havde stor tiltro til, var den såkaldte »dobbeltblokade«, hvor man, ved at kombinere en ACE­-hæm­

mer (eksempelvis lisinopril) med en ARB (ek­

tryksbehandling med statiner og livsstilsinter-

sempelvis candesartan), kunne opnå yderlig­

at have langvarige effekter i mange år efter.

Det lovende koncept blev grundigt under-

vention, varede i knap otte år, men viste sig Således kunne man i 2017, 21 år efter studiet begyndte, vise, at forekomsten af terminalt

nyresvigt var 64% lavere i gruppen, der i studi-

et fik den intensive multifaktorielle behandling. Det er derfor blevet en behandlingsform,

som i dag har dannet skole for globale ret-

ningslinjer for behandling af type 2-diabetes.

9

BestPractice Nordic / Almen / NR. 1 / 2020

ere reduktion af albuminuri.

søgt i en række studier på Steno Diabetes Cen-

ter,11-14 men senere viste de store randomise-

rede studier ONTARGET15 og VA-NEPHRON,16 at der

ikke var øget gavn – og der var endda hyppigere bivirkninger af de øgede doser, blandt andet i form af hyperkaliæmi. Dermed ophørte videre undersøgelser.

31

KONKLUSION: Mere end 20 disputatser er det blevet til under Hans-Henrik Parvings vejledning gennem årene, alle med fokus på diabetiske komplikationer og indeholdende mange artikler vedrørende betydningen af albuminuri som risikomarkør samt betydningen af at blokere renin-angiotensin-systemet. I sand­ hed et område, hvor dansk diabetesforskning har gjort direkte gavn for patienter verden over.

Test af kombinationsbeh andling Samtidig var Hans-Henrik Parving også in-

Derfor var det en skuffelse, da man i 2018 fandt,

enzymet renin, hvor et nyt lægemiddel ved

i stedet gav anledning til øgede bivirkninger

volveret i samtlige studier med hæmning af navn aliskiren viste lovende resultater. Både

i vores studier,17,18 og i et større randomiseret studie, der blev publiceret i 2003,19 kunne alis-

kiren i kombination med losartan reducere albuminuri uden et øget antal bivirkninger.

at kombinationen ikke havde effekt på hårde nyre- og kardiovaskulære endepunkter, men i form af hypotension, hyperkaliæmi og akut

nyrepåvirkning. Efter de fund stoppede ALTITUDE-studiet20 før tid, og kombinationsbehandling med aliskiren frarådes derfor i behandling af type 2-diabetes.

Referencer: 1. Parving HH, Andersen AR, Smidt UM, Svendsen PA. Early aggressive antihypertensive treatment reduces rate of decline in kidney function in diabetic nephropathy. Lancet. 1983;i: 1175-1179. 2. Hommel E, Parving HH, Mathiesen ER, Edsberg B, Nielsen MD, Giese J. Effect of captopril on kidney function in insulin-dependent diabetic patients with nephropathy. BMJ. 1986;293: 466-470. 3. Lewis E, Hunsicker L, Bain R, Rhode R. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med. 1993;329: 1456-1462. 4. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2-diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12): 870-878. 5. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2-diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345(12): 861-869. 6. Gaede P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2-diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. The Lancet. 1999;353(9153): 617-622. 7. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2-diabetes. N Engl J Med. 2003;348(5): 383-393. 8. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2-diabetes. N Engl J Med. 2008;358(6): 580-591.

9. Oellgaard J, Gaede P, Rossing P, Persson F, Parving HH, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in type 2 diabetics with microalbuminuria leads to long-term renal benefits. Kidney Int. 2017;91(4): 982-988. 10. Rossing K, Schjoedt KJ, Jensen BR, Boomsma F, Parving HH. Enhanced renoprotective effects of ultrahigh doses of irbesartan in patients with type 2-diabetes and microalbuminuria. Kidney Int. 2005;68(3): 1190-1198. 11. Jacobsen P, Andersen S, Rossing K, Hansen BV, Parving HH. Dual blockade of the renin-angiotensin system in type 1 patients with diabetic nephropathy. Nephrol DialTransplant. 2002;17(6): 1019-1024. 12. Jacobsen P, Andersen S, Rossing K, Jensen BR, Parving HH. Dual blockade of the renin-angiotensin system versus maximal recommended dose of ACE inhibition in diabetic nephropathy. Kidney Int. 2003;63(5): 1874-1880. 13. Rossing K, Christensen PK, Jensen BR, Parving HH. Dual blockade of the renin-angiotensin system in diabetic nephropathy: a randomized double-blind crossover study. Diabetes Care.

2002;25(1): 95-100. 14. Schjoedt KJ, Jacobsen P, Rossing K, Boomsma F, Parving HH. Dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system in diabetic nephropathy: the role of aldosterone. HormMetab Res. 2005;37(1): 4-8. 15. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358(15): 1547-1559. 16. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Combined Angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med. 2013;369(20): 1892-1903. 17. Persson F, Rossing P, Reinhard H, et al. Renal effects of aliskiren compared with and in combination with irbesartan in patients with type 2-diabetes, hypertension, and albuminuria. Diabetes Care. 2009;32(10): 1873-1879.

18. Persson F, Rossing P, Reinhard H, et al. Optimal antiproteinuric dose of aliskiren in type 2-diabetes mellitus: a randomised crossover trial. Diabetologia. 2010;53(8): 1576-1580. 19. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK. Aliskiren combined with losartan in type 2-diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2008;358: 2433-2446. 20. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2-diabetes. N Engl J Med. 2012;367(23): 2204-2213.

INTERESSEKONFLIKTER: Frederik Persson har holdt foredrag for AstraZeneca, Novo Nordisk, Sanofi, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim og siddet i advisory boards for AstraZeneca, Novo Nordisk, Bayer, Boehringer Ingelheim, Amgen samt fået støtte til forskning fra AstraZeneca, Novo Nordisk og Amgen.

32

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

Tarmmikrobiota og type 2-diabetes

I de seneste ti år har menneskets tarmmikrobiota været genstand for intensiv forsk­ning.

Hos patienter med type 2-diabetes, og ved forstadier til diabetes er tarmmikrobiotaen

kendetegnet ved nedsat diversitet og nedsat biosyntese af sundhedsfremmende smørsyre, men øget produktion af forgrenede aminosyrer, lipopolysakkarider og imidazolpropionat.

Samlet set er det abnormiteter, der bidrager til udvikling af insulinresistens. Igangværende mekanistiske studier og interventioner belyser, om den anderledes tarmmikrobiota er en del af årsagen til udvikling af type 2-diabetes, og om forandringerne er reversible.

NADJA BUUS SØNDERTOFT er cand.scient. og ph.d. i human ernæring. Arbejder som postdoc ved Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research under Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet. Hun forsker i tarmbakteriernes rolle i menneskets metabolisme. OLUF BORBYE PEDERSEN er professor, dr.med. og forskningsleder ved Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research under Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet. Han leder forskningen i tarmmikrobiomet og det humane genom i relation til metabolisk sundhed.

molekylære teknikker har, sammen med høj­

Diabetespatienter har ubalance i tarmbakteriernes sammensætning og funktion Tværsnitsstudier har vist, at tarmmikrobiotaen hos patienter med type 2-diabetes er kendetegnet ved blandt andet en lav diversitet

­liggjort identificering af et meget stort antal

På det funktionelle plan er der påvist forøget

Den humane tarmmikrobiota har i det seneste årti været genstand for megen opmærk-

somhed både i forskningsverdenen og i medierne. Udviklingen af dyrknings-uafhængige kapacitetsdatateknologi og bioinformatik, mu­ af tidligere ukendte bakteriearter og har resul-

teret i en opblomstring af viden vedrørende »kollektivet« af mikroorganismer, der lever på og indeni os.

1

Langt størstedelen af de interagerende bak-

og færre smørsyre-producerende bakterier. bakteriel dannelse af lipopolysakkarider og forgrenede aminosyrer. Desuden er bakteri-

ernes biosyntese af kortkædede fedtsyrer ned-

sat.3,4 Det er abnormiteter, som i dyre­forsøg er vist at forårsage udbredt inflammation og in-

terier, arkæer, bakteriofager, virus og svampe

sulinresistens.1,5,6

fordøjelseskanalen. Her bidrager de med ad-

deligt, at mange former for lægemidler ændrer

er kommensale eller mutualistiske2 og lever i skillige, for værten helbredsfremmende, biologiske processer – blandt andet bidrager de til

modning af værtsorganismens immunforsvar,

nedbrydning af ellers ufordøjelige kostfibre, produktion af vigtige metabolitter, modifika-

tion af lægemidlers effekter, eliminering af toxi-

ner og regulering af endokrine og neurologi-

I de seneste få år er det imidlertid blevet tytarmmikrobiotaen.7,8 Et sådant lægemiddel er

metformin, hvor det er vist, at medicinen blandt andet ændrer tarmmikrobiotaen til en større kapacitet for produktion af kortkædede fedtsyrer: smørsyre, eddikesyre og propionsyre,

der via forskellige omsætningsveje bidrager til sænkning af blodglukosen.8 Andre dele af

ske signaler.

tarmmikrobiotaen kan dog ændres i uheldig

res nuværende indsigt i tarmbakteriers mu-

te sættes i forbindelse med de kendte ga-

1

I denne artikel fokuseres udelukkende på volige betydning i relation til type 2-diabetes og forstadier hertil.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

retning under metformin-behandling, og det-

strointestinale bivirkninger ved behandling med metformin.9

33

Når lægemidler ændrer tarmbakterieøkologi-

mangelfuld anaerob håndtering af donor­

lede patienter at afgøre, hvilke ændring­er, der

samboende bakteriofager og svampe.

for­årsaget af den medicinske behandling. Be-

tive og observationelle iagttagelser til noget,

en, er det vanskeligt hos medicinsk be­hand­ relaterer sig til sygdommen, og hvilke, der er

handlingsnaive patienter med type 2-­­­diabe­­­b­e­­tes

er sjældne, og at få et longi­tudinelt as­pekt på disse personers tarmbakterier, uden at lægemidler er involveret, er næsten umuligt.

Ubalancer i tarmmikrobiotaen ved forstadier til type 2-diabetes For at undersøge tarmmikrobiota-sammensætningen, der relaterer sig til sygdomsmekanismerne og ikke til lægemidler, har der senest været fokus på mennesker med forhøj­

ede plasmaglukose-værdier, der ligger un-

der diabetesgrænsen, men som er forhøj­et i

en sådan grad, at det er associeret med øget risiko for udvikling af type 2-diabetes og kar-

afføringen eller en uønsket interferens fra de

En anden mulighed, for at gå fra de deskripder nærmer sig årsagssammenhænge, er ved

at udføre integrative analyser af biokliniske va-

riable og forskellige »omics«-data – for eksem-

pel resultater fra analyser af mikrobiomet og metabolomet efterfulgt af mekanistiske studier i dyr og/eller celler.

Med en sådan projekttilgang er det lykkedes at identificere en række mikrobiota-produce­

rede metabolitter, der påvirker værtsorganismens fysiologi (figur 1). Et eksempel herpå er et

dansk projekt, der involverede 277 ikke-diabetiske mennesker, hvor der blev påvist en direk­

te association mellem øget kapacitet for dan-

nelsen af essentielle forgren­ede aminosyrer i tarmmikrobiotaen og insu­linresistens.15

diovaskulære sygdomme; tilstanden kaldes

I undersøgelsen blev det vist, at det især var

Her er det fundet, at mennesker med præ-

ides vulgatus, der var koblet til en forhøjet bak-

mikrobiota samt færre smørsyre-produce-

For at komme nærmere en årsagssammen-

prædiabetes.

diabetes har lavere diversitet af deres tarm-

rende bakterier, en reduktion af den sundheds­ fremmende Akkermansia muciniphila og en øget forekomst af bakterier med proinflam-

matoriske potentialer.10-12 Lignende ubalancer

i tarmmikrobiotaen er fundet hos kvinder, der udvikler svangerskabsdiabetes.13

Studier af mekanismer og mulige årsagssammenhænge I de ovenfor diskuterede øjebliksbilleder af bak­ teriesamfundet er det ikke er muligt at eva­lu­ ere, hvorvidt den abnorme tarmmikrobiota-­ sam­­mensætning er en del af ætiologien til

to bakterietyper Prevotella copri og Bactero-

teriel produktion af forgrenede aminosyrer.

hæng blev mus fodret med en fed kost med og uden P. copri. Eksperimentet viste, at musenes koncentration i blodet af forgrenede aminosyrer steg samtidigt med en forværring af

deres glukoseintolerance og insulinresistens.

Imidazolproprionat er et andet eksempel på en metabolit produceret af tarmmikrobiota. Lige­

som for de forgrenede aminosyrer forekommer imidazolproprionat også i forhøjede koncentra-

tioner i blodet hos mennesker med type 2-diabe­

tes sammenlignet med ras­ke.16 Imidazolproprionat syntetiseres fra histidin af blandt andre

Streptococcus mutans og Eggerthella lenta, og

type 2-diabetes, eller om den er en se­kundær

indgift af stoffet til mus forringer glukosetoleran-

komme svaret nærmere ved at udføre mi-

receptorsubstrat­-niveau.

tilpasning til sygdommen. Man har forsøgt at

krobiota-transplantationer.

Hvor man tidligere har haft succes med at

genfinde en fænotype efter at have transplanteret afføring fra henholdsvis overvægtige og

slanke tvillinger til bakteriefrie mus, har man 14

ikke kunnet overføre den behandlingsnaive

type 2-diabetes fænotype ved sam­me metode. Det kan muligvis skyldes mang­lende im11

munologisk kompatibilitet mellem do­­norafføring og patient, som formodes at være afgørende

for, om donorbakterierne har mu­lighed for at kolonisere i modtagerens tarm eller blot passerer gennem. Andre forklaringer kan være en

34

cen og svækker insulinsignaleringen på insulin­ Perspektiverne for denne type forskning er lovende, og det vil være oplagt at forsøge at afklare, hvordan ændringer af madvaner, alene eller i kombination med indtagelse af sund-

hedsfremmende bakterier eller specifikke lægemidler, kan eliminere eller mindske ubalan-

cerne i tarmmikrobiotaen hos mennesker med insulinresistens eller prædiabetes.

Et klinisk perspektiv Der er stadigvæk en lang vej, før den begynd­ ende viden om tarmbakteriefundet kan an­

ven­des i en klinisk sammenhæng. Der er ud-

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

Når lægemidler ændrer tarmbakterieøkologien, er det vanskeligt hos medicinsk behandlede patienter at afgøre, hvilke ændringer, der relaterer sig til sygdommen, og hvilke, der er forårsaget af den medicinske behandling.

ført adskillige interventionsstudier med for-

går af de relativt få studier, der udover at un-

cielt tilgængelige probiotika. De indeholder

mikrobiotaen.21

modede »sunde« bakterier, i form af kommervidt forskellige bakteriestammer, men oftest er

det varianter af mælkesyrebakterier og bifido­ bakterier.

Systematiske reviews af randomiserede klinisk kontrollerede studier hos mennesker med metabolisk syndrom eller type 2-diabetes,

med henblik på at undersøge evidensen for

dersøge værtsfysiologien også analyserer tarm Andre udfordringer er den enorme inter­-in­di­

viduelle variation i sammensætningen af men-

neskers tarmbakteriesamfund, hvor for­skellene på forskellige tidspunkter er langt større mellem

mennesker end hos det enkelte menneske,

hvorfor responset til interventioner målrettet tarmbakterierne også vil være forskelligt.

probiotikas virkning på glukosemetabolismen,

Problemet illustreres i et nylig prospektivt

effekt omend klinisk irrelevant sammenlignet

let i 17 dage, og hvor forskerne fandt en sig-

peger på en marginal sundhedsfremmende

med en sund livsstil eller brug af lægemidler.17,18 Dog er de overordnede konklusioner, der er ba-

seret på meta-analyser, meget usikre, fordi der

anvendes vidt forskellige stammer af bakterier,

der kan have modsatrettede virkninger.

19,20

Som det er nu, betragtes probiotika ofte som

en homogen enhed, men det er de ikke. Der-

studie af 34 raske personer, der blev behand-

nifikant sammenhæng mellem daglige variationer i madindtagelse og ændringer i tarmmikrobiota hos størstedelen af deltag­erne –

dog uden at kunne genfinde disse associationer på tværs af enkeltpersoner.22 Imidlertid giver en nylig »proof-of-concept« pilot­under­ søgelse håb.23

udover er mange af studierne udfordret af en

Med et randomiseret kontrolleret design un-

for at fokusere på mekanismer. Det sidste frem­

sundhedsfremmende bakterier i menneskets

proces, der er »trial-and-error« baseret frem-

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

dersøgte forfatterne virkningerne af en af de

35

Figur 11––Bakterielle budbringere regulerer værtsmetabolismen Figur Bakterielle budbringere regulerer værtsmetabolismen Tryptophan Dietary fiber

Phosphatidylcholine & L-carnitine

Escherichia coli

Indole

Histidine TMA

Amuc_1100 ClpB

Secondary BAs

SCFAs

Escherichia coli

Akkermansia Muciniphila

Primary BAs

MECO-1 Imidazole propionate

BCAA

N-acyl serinol

TLR2

Enhanced barrier function

Gut lumen

MC1R

TGR5 FXR

FFAR 2/3

L-cell

L-cell

Enterocytes

Impaired glucose metabolism

ll

HPA axis

Neurotransmitters

Cytokines

Va gu

GLP-1, PYY

s

Increase d satiety

Decreased inflammation

Neurotransmitters

Increased goblet cell density

N.

e L-c

Goblet cell

FMO Decreased weight and blood glucose TMAO

Neuronal efferents Increased atherosclerosis

Neuronal input

Figuren viser en oversigt over nogle af de tarmmikrobiota-producerede metabolitter, der påvirker værtens energihomeostase, kropsfedme, inflammation, insulinfølsomhed og hormonsekretion. Optrukket pil repræsenterer stimulering, stiplet pil angiver hæmning.

Figuren viserglukoseregulering, en oversigt over nogle af de tarmmikrobiota-producerede metabolitter, der påvirker værtens energihomeostase, kropsfedme, inflammation, glukoseregulering, insulinfølsomhed og hormonsekretion.

Forkortelser: FFAR 2/3, G-protein-koblede-receptorer; FMO, flavin-containing monooxygenase; GLP-1, glucagon-like peptide-1; MECO-1, Mela­ Optrukket pil repræsenterer stimulering, stiplet pil angiver hæmning. nocortin-like peptide of E. coli; mTORC1, mechanistic target of rapamycin complex 1; PYY, peptide YY; TGR5, G-protein-koblede-galdesalte recepForkortelser: FFAR 2/3, G-protein-koblede-receptorer; FMO,trimethylamin-N-oxid. flavin-containing monooxygenase; GLP-1, glucagon-like peptide-1; MECO-1, tor; TLR2, Toll-like receptor 2; TMA, trimethylamin; TMAO, Melanocortin-like peptide of E. coli; mTORC1, mechanistic target of rapamycin complex 1; PYY, peptide YY; TGR5, G-protein-koblede-galdesalte receptor; TLR2,afToll-like 2; TMA, trimethylamin; trimethylamin-N-oxid.

Fermentering kostfibrereceptor producerer kortkædede fedtsyrerTMAO, (for eksempel smørsyre, acetedikkesyre og propionsyre), som påvirker værtsmetabolismen ved at virke lokalt påproducerer G-proteinkoblede receptorer, der er eksempel udtrykt påsmørsyre, tarmens acetedikkesyre enteroendokrine Eddikesyre og smørsyre stimu­lerer Fermentering af kostfibre kortkædede fedtsyrer (for og L-celler. propionsyre), som påvirker værtsmetabosekretionen af glukagon-like-peptide 1 (GLP-1) og peptid YY (PYY), som virker på bugspytkirtlen og centralnervesystemet (GLP-1 inducerer lismen ved at virke lokalt på G-proteinkoblede receptorer, der er udtrykt på tarmens enteroendokrine L-celler. Eddikesyre og smørsyre stimulerer insulinbiosyntese); (PYY-induceret mæthed).

Tarmbakterier producerer N-acylpå amid – et endocannabinoid-mimetikum, der regulerer glukosesekretionen af glukagon-like-peptide 1 (GLP-1) og peptid YY (PYY), som virker bugspytkirtlen og centralnervesystemet (GLP-1 inducerer metabolisme hos værten ved at binde til GPR119-receptoren.

Primære galdesalte omdannes af tarmmikrobiotaen til sekundære galdesalte, hvoraf insulinbiosyntese); (PYY-induceret mæthed).

Tarmbakterier producerer N-acyl amid – et endocannabinoid-mimetikum, der regulerer glukosenogle hæmmer glukosemetabolismen, mens andre fremmer glukosemetabolismen. metabolisme hos værten ved at binde til GPR119-receptoren. Primære galdesalte omdannes af tarmmikrobiotaen til sekundære galdesalte, hvoraf nogle hæmmer glukosemetabolismen, mens andre fremmer glukosemetabolismen.

Bakterielle metabolitter, som for eksempel indoler og deres derivater, binder til arylhydrocarbon-receptoren. Lipopolysaccharider er pro-inflamBakteriellemolekyler, metabolitter, forhovedbestanddelen eksempel indoler ogafderes derivater, binder arylhydrocarbon-receptoren. er pro-inflammatoriske dersom udgør den ydre membran af til gram-negative bakterier. ClpB, Lipopolysaccharider et protein udskilt af Escherichia coli, matoriske molekyler, der af udgør hovedbestanddelen af den ydre membran af gram-negative bakterier.

ClpB, et protein udskilt af Escherichia coli, er involveret i regulering appetitten.

Imidazolpropionat, en bakteriel metabolit afledt af histidin, øger insulinresistens. er involveret i regulering af appetitten. Imidazolpropionat, en bakteriel metabolit afledt af histidin, øger insulinresistens.

Tarmmikrobiota-producerede forgrenedeaminosyrer aminosyrerererpositivt positivtkorreleret korreleret med insulinresistens både mennesker og gnavere, mens AmuTarmmikrobiota-producerede forgrenede med insulinresistens hoshos både mennesker og gnavere, mens c_1100-proteinet, udtrykt på den membran af Akkermansia muciniphila, forbedrer tarmbarrierefunktionen gennem Toll-like receptor 2 og Amuc_1100-proteinet, udtrykt på ydre den ydre membran af Akkermansia muciniphila, forbedrer tarmbarrierefunktionen gennem Toll-like receptor delvis rekapitulerer den gavnlige virkning af den bakterie på energistofskiftet og insulinsensitiviteten.

Tarmmikrobiota producerer trimet2 og delvis rekapitulerer den gavnlige virkning aflevende den levende bakterie på energistofskiftet og insulinsensitiviteten.

Tarmmikrobiota producerer hylamin via omdannelsen af fosfatidylcholin og L-carnitin fra kosten.

I leveren bliverbliver trimethylamin N-oxideret af flavinholdig monooxygenase trimethylamin via omdannelsen af fosfatidylcholin og L-carnitin fra kosten.

I leveren trimethylamin N-oxideret af flavinholdig monooxytil trimethylamin N-oxid,N-oxid, der bidrager til åreforkalkning. genase til trimethylamin der bidrager til åreforkalkning.

Melanocortin-like peptide af E. coli, en strukturel og funktionel analog til α-melanocyt-stimulerende hormon og adrenocorticotropin, virker via Melanocortin-like peptide af E. coli, en strukturel og funktionel analog til α-melanocyt-stimulerende hormon og adrenocorticotropin, virker via melanocortin-1-receptoren ved at hæmme cytokinfrigivelsen som reaktion på proinflammatoriske stimuli. I tyktarmen udløser pro-inflammamelanocortin-1-receptoren ved at hæmme cytokinfrigivelsen som reaktion på proinflammatoriske stimuli. I tyktarmen udløser pro-inflammatotoriske ændringer øget produktion af cytokiner såsom IL-1β og IL-18 samt reducerer andre cytokiner som IL-10 og IL-22. Værtsmetabolismen riske ændringer øget produktion af cytokiner såsom IL-1β og IL-18 samt reducerer andre cytokiner som IL-10 og IL-22. Værtsmetabolismen påpåvirkes også af tarmmikrobiota-producerede neurotransmittere (katekolamin, histamin, γ-aminosmørsyre og serotonin) og neurotransmittere virkes også af tarmmikrobiota-producerede neurotransmittere (katekolamin, histamin, γ-aminosmørsyre og serotonin) og neurotransmittere i i gasform (NO og H2S). gasform (NO og H2S).

tarme; A. muciniphilia, der er et eksempel på,

32 overvægtige voksne. Interventionen tog af-

hvad der benævnes »næste-ge­ne­ra­tions­-pro­

sæt i resultaterne fra et musestudie, hvor det

ri­seret A. muciniphilia sammenlignet med pla-

ciniphila direkte forbedrede tarm­­slim­hin­de­­

biotika«. Efter tre måneders tilskud af pas­­teu­

cebo, blev insulinfølsomheden forbedret hos

36

bakterielle Amuc_1100 protein isoleret fra A. mubarrieren og insulinfølsomheden24 (figur 1).

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

KONKLUSION: Tarmmikrobiota hos mennesker med type 2-diabetes, prædiabetes eller insulinresistens er kendetegnet ved en nedsat diversitet og ved at være proinflammatorisk samt ved at have et nedsat potentiale for biosyntese af sundhedsfremmende smørsyre, men med et øget potentiale for syntese af forgrenede aminosyrer, lipopolysakkarider og imidazolpropionat (som alle er koblet til insulinresistens).

Igangværende observationelle studier og interventioner vil belyse, om den abnorme tarmmikrobiota er en del af patogenesen til type 2-diabetes, og om forandringer i tarmbakteriesamfundet er reversible.

Referencer: 1. Fan Y, Pedersen O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat Rev Microbiol. 2020 Sep. 2. Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016 Dec;375(24): 2369-2379. 3. Wang J, Qin J, Li Y, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490(7418):55-60. 4. Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013 Jun;498(7452): 99-103. 5. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007 Jul;56(7): 1761-1772. 6. Newgard CB, An J, Bain JR, et al. A branched-chain amino acid-related metabolic signature that differentiates obese and lean humans and contributes to insulin resistance. Cell Metab. 2009 Apr;9(4): 311-326. 7. Vila AV, Collij V, Sanna S, et al. Impact of commonly used drugs on the composition and metabolic function of the gut microbiota. Nat Commun. 2020 Jan;11(1): 362. 8. Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015 Dec;528(7581): 262-266. 9. Bryrup T, Thomsen CW, Kern T, et al. Metformin-induced changes of the gut microbiota in healthy young men: results of a non-blinded, one-armed intervention study. Diabetologia. 2019 Jun;62(6): 1024-1035. 10. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013;500(7464): 541-546. 11. Allin KH, Tremaroli V, Caesar R, et al. Aberrant intestinal microbiota in individuals with prediabetes. Diabetologia. 2018;61(4): 810-820. 12. Zhong H, Ren H, Lu Y, et al. Distinct gut metagenomics and metaproteomics signatures in prediabetics and treatment-naïve type 2 diabetics. EBioMedicine. 2019 Sep;47: 373-383. 13. Crusell MKW, Hansen TH, Nielsen T, et al. Gestational diabetes is associated with change in the gut microbiota composition in third trimester of pregnancy and postpartum. Microbiome. 2018 May;6(1): 89. 14. Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE, et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science. 2013 Sep;341(6150): 1241214. 15. Pedersen HK, Gudmundsdottir V, Nielsen HB, et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature. 2016 Jul;535(7612): 376-381. 16. Koh A, Molinaro A, Stahlman M, et al. Microbially Produced Imidazole Propionate Impairs Insulin Signaling through mTORC1. Cell. 2018 Nov;175(4): 947-961.e17. 17. Akbari V, Hendijani F. Effects of probiotic supplementation in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2016 Dec;74(12): 774-84. 18. Tenorio-Jiménez C, Martínez-Ramírez MJ, Gil Á, Gómez-Llorente C. Effects of Probiotics on Metabolic Syndrome: A Systematic Review of Randomized Clinical Trials. Nutrients. 2020 Jan;12(1): 124. 19. Fric P, Zavoral M. The effect of non-pathogenic Escherichia coli in symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003 Mar;15(3):313315. 20. Kaper JB, Nataro JP, Mobley HL. Pathogenic Escherichia coli. Nat Rev Microbiol. 2004 Feb;2(2): 123-140. 21. Suez J, Zmora N, Segal E, Elinav E. The pros, cons, and many unknowns of probiotics. Nat Med. 2019 May;25(5): 716-729. 22. Johnson AJ, Vangay P, Al-Ghalith GA, et al. Daily Sampling Reveals Personalized Diet-Microbiome Associations in Humans. Cell Host Microbe. 2019 Jun;25(6): 789-802.e5. 23. Depommier C, Everard A, Druart C, et al.

Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study. Nat Med. 2019 Jul;25(7): 1096-1103. 24. Plovier H, Everard A, Druart C, et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat Med. 2017 Jan;23(1): 107-113.

NOTE: Tak til læge Oskar Nielsen for udarbejdelse af figur 1.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

37

Steno Diabetes Center Copenhagen – model for tværsektorielt samarbejde i sundhedsvæsenet Kroniske sygdomme, herunder diabetes, er en udfordring for både befolkning, sund­ hedsvæsen og sundhedsøkonomi både nationalt og globalt. Sundhedsvæsenet bør arbejde hen mod mere tværsektorielt samarbejde, der giver flere sunde leveår til bor­ gere med kroniske sygdomme, høj tilfredshed med behandlingen samt strukturel og økonomisk bæredygtighed. Steno Diabetes Center Copenhagen er etableret i et offent­ ligt/privat samarbejde mellem Region Hovedstaden og Novo Nordisk Fonden.

ALLAN FLYVBJERG er direktør for Steno Diabetes Center, Region Hovedstaden og klinisk professor ved Københavns Universitet, samt bestyrelsesformand for the Danish Diabetes Academy og bestyrelsesmedlem i Bagger-Sørensen

Fonden. Han har tidligere været formand for Diabetesforeningen, overlæge og lærestolsprofessor ved Aarhus Universitets Hospital samt dekan ved Aarhus Universitet.

Lige meget hvor man som sundhedsprofes-

Behandlingen af type 1-diabetes bliver i dis-

møde borgere med diabetes. Diabetes har

på grund af nye teknologiske løsninger, og be-

sionel arbejder i sundhedsvæsenet, vil man

stor indflydelse på livskvaliteten for de borg­ere,

der har sygdommen, hvilket også har udtalte

socialmedicinske og sundhedsøkonomiske konsekvenser – især ved samtidig udvikling af sendiabetiske komplikationer.

Omkring 280.000 danskere har diabetes, hvil­ket svarer til godt 5% af befolkningen. Her­

handlingen af type 2-diabetes undergår lige­ ledes store forandringer, ikke mindst på grund

udviklingen af helt nye anti-glykæmiske farmaka.3,4

For at sikre at alle personer med diabetes får den bedst mulige behandling, uafhængigt af

hvor de bor, og i hvilken del af sundhedsvæ-

af har omkring 90% type 2-diabetes og 10%

senet de behandles i, er der derfor som al­drig

betes forventes at stige med ca. 3% årligt, så

tværs af faggrupper og sundhedsvæsenets

type 1-diabetes.1 Antallet af personer med diaantallet af personer med diabetes i 2030 vil

være tæt på 400.000.1 Denne stigning skyldes

før behov for videndeling og samarbejde på sektorer.

betes.

Nye muligheder indenfor diabetes­ behandlingen ser dagens lys Det var en helt ny struktur, der opstod i det

1-dia­betes følges og behandles i hospitals-

Center Copenhagen (SDCC) for fire år siden

primært en faldende mortalitet blandt såvel

personer med type 1-diabetes som type 2-dia­ Hovedparten af alle personer med type regi, medens ca. 80% af alle personer med

type 2-diabetes er blevet behandlet i primær-

sektoren. Som følge af en politisk aftale mellem Danske Regioner og De Praktiserende Læ-

gers Organisation (PLO) i 2018 er yderligere en fraktion af personer med type 2-diabetes flyttet fra hospitalsregi og kommet under de prak­

tiserende lægers behandlingsansvar.2 I dag

behandles således op mod 85% af alle personer med type 2-diabetes i primærsektoren.

38

se år mere og mere specialiseret, ikke mindst

danske sundhedsvæsen, da Steno Diabetes så dagens lys.

En erhvervsdrivende fond, Novo Nordisk Fond­ ­en, gik sammen med det offentlige sundheds-

væsen, Region Hovedstaden. I fællesskab skab­

te de to en offentlig/privat-­part­nerskab (OPP)­

lignende model med det formål ikke blot at

løfte diabetesbehandlingen i Region Hovedstaden, men også generelt at udvikle sundhedsvæsenet.5-7 Samme høje am­bitionsmål er

sat for de fire øvrige Steno Diabetes Centre

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

(SDC), der i løbet af de seneste år er blevet

ekstra værdi for personer med diabetes. SBI’er-

Det er ambitiøse mål, der er sat, og der op-

af sundhedsfaglige specialer og sektorer, for-

etableret i landets øvrige regioner.8

stod for fire-fem år siden en diskussion om, hvorvidt en så stor satsning på diabetesom-

rådet var for smal set i lyset af, at sundheds-

væsenet er udfordret af mange andre kroniske sygdomme. Men selv om SDC-satsningen

ved første øjekast kan virke smal og udelukkende målrettet en bedre diabetesbehand-

ling, så rummer den initiativer, der kan stimulere udvikling af sundhedsvæsenet generelt.

De regionale SDC arbejder således dagligt for at indfri de høje ambitioner blandt andet

gennem et stort fokus på tværfagligt og tværsektorielt samarbejde samt brugerinvolvering.

Samarbejdet foregår både internt på centre-

ne har ofte fokus på samarbejde på tværs bedret organisering af forløb og afprøvning af nye teknikker og udstyr.

Med udgangspunkt i erfaringerne fra SDCC’s

første fire år gives der i det følgende en række eksempler på nye aktiviteter, der har vist

sig mulige i forbindelse med etableringen af SDCC. Det bærende princip i de nye udvik-

lingsinitiativer er, at de skal munde ud i, at bor-

gere med én eller multiple kroniske sygdomme får flere sunde leveår, at der ses en høj tilfredshed med behandlingen, samt at de succesrige initiativer er strukturelt og økonomisk bæredygtige.

de Supplerende Behandlingsinitiativer (SBI),

Hospitalssektoren: Fokus på screening for diabetiske følgesygdomme I forbindelse med etableringen af SDCC er der sket en styrkelse af behandlingen af de nu 9.500 personer med diabetes, som hospitalet har

virker til at afdække hvilke nye tiltag, der giver

over 11.000 i 2021, hvor alle børn og unge med

ne og med en lang række eksterne sam­ar­

bejdspartnere regionalt, nationalt og interna­ tionalt.

Et vigtigt virkemiddel i SDC-satsningen er

som er en række udviklingsinitiativer, der med-

behandlingsansvaret for. Dette tal vil stige til

SDCC har sammen med PLO-Hovedstaden og PLO-Efteruddannelse igangsat en række initiativer for at give praktiserende læger og praksispersonale et kompetenceløft.

Visionen for SDCC, der er Skandinaviens største diabeteshospital, er, at det skal fungere som et internationalt førende behandlings-, forsknings-, uddannelses- og videncenter. Hospitalets aktiviteter er ikke kun til gavn for de personer med diabetes, der behandles på hospitalet, men også for personer med diabetes, der behandles i kommuner og almen praksis, samt for behandlere, forskere og undervisere i ind- og udland.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

39

type 1-diabetes, samt alle insulinpumpebru-

fodterapeuter, og alle steder henvises perso-

det nye SDCC ved siden af Herlev Hospital.

kationer til klinikken. Desuden er der etableret

ling på SDCC i forbindelse med indflytning i Alle personer med diabetes, der bliver be-

handlet på SDCC, bliver mødt af en specialist i netop deres diabetestype og har tilknyttet

en behandlingsansvarlig læge og sygeplejerske. For at styrke samarbejdet omkring dia-

ner med diabetes og høj risiko for fodkompliet regionalt tværfagligt netværk om den diabetiske fod, der skal sikre ensartet behandling og kvalitetsudvikling, der er baseret på data og erfaringsudveksling.

arbejder med partnerhospitalerne og SDCC.

Primærsektoren: Kompetenceudvikling og sammedags-screening Som følge af PLO-aftalen fra 2018 behandles

arbejdet om screening og behandling af dia-

2-diabetes i primærsektoren. Det betyder, at

betesbehandlingen i hospitalsregi i Region Hovedstaden, er der etableret et stort antal sam-

I det følgende gives tre eksempler på sambetiske følgesygdomme – eksempelvis diabetisk øjensygdom, diabetisk nyresygdom og diabetisk fodsygdom.

9

Alle tre initiativer vil i løbet af 2021 blive eva-

lueret med henblik på effekt på sundhedsmål, patienttilfredshed og bæredygtighed.

• Øjeninitiativet

i dag op mod 85% af alle personer med type

de praktiserende læger i dag behandler et bredt spektrum af borgere med type 2-diabe­

tes, der spænder lige fra den diætbehandlede borger med type 2-diabetes uden forekomst af sendiabetiske komplikationer, til den

polyfarmacibehandlede og multisyge person med type 2-diabetes.

Øjeninitiativet er en udvikling af et eksisterende

• Kompetenceudvikling

ling af diabetisk øjensygdom i diabetesklinik-

(PLO-­H) og PLO-Efteruddannelse (PLO-E) igang­

tilbud om screening, forebyggelse og behand­ kerne i Region Hovedstaden. I forbindelse med initiativet er der indkøbt nyt øjenudstyr til alle

SDCC har sammen med PLO-Hovedstaden

­sat en række initiativer for at give praktise-

rende læger og praksispersonale et kompe-

hospitaler, hvor der blandt andet udføres Op-

tenceløft. Initiativet arbejder på at tilbyde rele-

og trykmåling. Specialistuddannede øjensyge­

læger og deres sundhedspersonale for her-

tical Coherence Tomography (OCT-scanning) plejersker på SDCC udfører graderingen af reti­ na-fotos, og der arbejdes i den anledning og­så med supplerende anvendelse af AI-teknologi.

• Diabetes-nyre samarbejdet

Formålet med det fælles samarbejde på diabe­

tes-nyre området er at forbedre og koordinere behandlingsforløb for personer med diabetes og moderat til svær diabetisk nyresygdom. Det sker gennem et tæt samarbejde mellem alle nefrologiske afdelinger og de relevante diabe-

tesambulatorier i Region Hovedstaden.

vant kompetenceudvikling til praktiserende

med at kunne støtte dem i behandlingen af personer med type 2-diabetes.

Initiativet har udviklet redskaber til at dyrke

det tværsektorielle samarbejde i form af webi­ narer om organisering af de praktiserende lægers behandlingsforløb for type 2-diabe-

tes, e-læring samt diskussioner i mindre grupper om behandling. Desuden er der udviklet

et kursus om kommunikation og relationer, der indeholder både e-læring, simulerede konsultationer, storytelling og rollespil.

Såvel faglige som metodemæssige eksperter har udviklet indhold af kompetencepro-

• Samarbejde om diabetiske fodproblemer

grammerne og dermed kvaliteten af uddan­

og behandling af diabetiske fodproblemer på

kompetenceudviklingen forventes driftet af

Formålet med forebyggende undersøgelser

fodklinik er, at alle personer med diabetes, som

samtidig har høj risiko for diabetiske fod­sår, får

nelsestilbuddene. De succesrige elementer af PLO-E.9

eller benamputationer. Status er, at alle ho-

Sammedags-screening og gode introduktionsforløb I 2020 indgik PLO-H og SDCC en ny aftale, hvor

graderet med fodklinik og tilhørende fodte-

staden ventes at deltage. Projektet skal sikre,

tilbud om en årlig screening og fod­inspektion for dermed at mindske risikoen for tå-, fod-

spitaler i Region Hovedstaden er blevet oprapeutisk værksted.

40

Alle hospitaler har derudover opnormeret med

gere i Region Hovedstaden overgår til behand-

ca. 100 praktiserende læger i Region Hovedat de 20-25% af personer med type 2-diabe-

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

KONKLUSION: SDCC er en ny OPP-lignende struktur, der ved inddragelse af brugerne samt ved at samarbejde på tværs af fagligheder, enheder og sektorer, reelt kan flytte sundhedsvæsenet i retning af et system, der er bygget på værdibaseret sundhed.10 tes, som i dag ikke får foretaget deres regel-

mæssige screeninger for diabetiske senkomplikationer, får det gjort.

Projektet gennemføres i tre af Region Hovedstadens planområder i perioden 2020-2023,

hvor henholdsvis Bispebjerg-Frederiksberg Hospital, Amager-Hvidovre Hospital og SDCC

• Det første tilbud er rettet mod 20-25% af personer med type 2-diabetes, der ikke får fore-

taget regelmæssig kontrol. De vil i projektet få tilbud om sammedags-screening på deres lokale hospital, hvor de vil få foretaget

alle de nødvendige undersøgelser samme dag.

vil have ejerskab i deres respektive plan­

• Det andet tilbud retter sig mod de mest sår-

Projektet er planlagt til at tage afsæt ude i

samlet screeningspakke, dog i form af et

område.

den lokale lægeklinik. Det betyder, at projek-

bare borgere, der ligeledes vil få tilbudt en hjemmebesøg af den praktiserende læge.

tet indledes med, at den praktiserende læge

• Slutteligt vil der være et tilbud til de personer

type 2-diabetes, for at finde de borgere, der

ind i deres type 2-diabetesforløb. Her får egen

gennemgår sin population af personer med

ikke har fået foretaget deres anbefalede screeningsundersøgelser. Der vil i gennemsnit være tale om at gennemgå journaler på ca.

50-60 personer med diabetes pr. lægeklinik.

Den Nationale Diabeteshandleplan fra 2017

anbefalede, at almen praksis burde udvikle

modeller for sammedags-undersøgelser ud

med type 2-diabetes, der er kommet skævt læge mulighed for at henvise disse borgere

til et forløb, hvor hospitalet i op til fire­-seks

måneder overtager behandlings­an­sva­ret, der, ud over gennemførsel af screenings­

undersøgelser, også vil indeholde et element af kommunal rehabilitering.

fra den tanke, at en samling af undersøgelser

I 2023 vil succesrige dele af initiativet blive

forløb. Denne tankegang har vi valgt at gøre

sætning af, at projektet ender med at vise

på samme dag ville øge antallet af screeningsbrug af i projektet, hvor egen læge i samråd

med borgeren og en speciallæge på hospi-

talet, kan tilbyde vedkommende én af tre forskellige indsatser.9

implementeret i en større skala, under forudforbedrede sundhedsmål, bedre patienttil-

fredshed, samt at ordningen kan gøres bære­ dygtig.

Referencer: 1. Videncenter for Diabetes. Steno Diabetes Center Copenhagen. www.videncenterfordiabetes.dk. 2. Praktiserende Lægers Organisation. Aftale om OK18 – hovedtrækkene i aftalen. https://www.laeger.dk/aftale-om-ok18-hovedtraekkene-i-aftalen. 3. Holt R, Cockram C, Flyvbjerg A, Goldstein B, editors. Textbook of Diabetes. Fifth edition. Wiley. 2017;5. DOI:10.1002/9781118924853. 4. Flyvbjerg A, et al. Medicinsk Kompendium. 2019. www.medicinskkompendium. munksgaard.dk. 5. Region Hovedstaden, Novo Nordisk Fonden. Patientcentreret diabetesbehandling i verdensklasse. Drejebog for etablering af Steno Diabetes Center Copenhagen. 4. maj 2016. https://www.sdcc.dk/om-SDCC/organisation/Documents/drejebog_for_etablering_af_sdcc.pdf. 6. Steno Diabetes Center Copenhagen. Om hospitalet. https://www.sdcc.dk/om-SDCC/Sider/default.aspx. 7. Steno Diabetes Center Copenhagen. www.sdcc.dk 8. Novo Nordisk Fonden. Steno Diabetes Centre. https://novonordiskfonden.dk/da/projekter-og-initiativer/steno-diabetes-centre/. 9. Steno Diabetes Center Copenhagen. Årsberetning 2019. https://www.sdcc.dk/om-SDCC/organisation/Sider/Aarsberetning.aspx. 10. Region Hovedstaden. Værdibaseret sundhed. 2019. https://www.regionh.dk/politik/politiske-udvalg-og-fora/Oevrige-politiske-fora/udvalget-for-vaerdibaseret-styring/Sider/­V%C3%A6rdi­baseret-­ Sundhed.aspx.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

41

Steno-2 interventionen – en dværg med national og international gennemslagskraft i behandlingen af type 2-diabetes Steno-2 studiet med opfølgning over 21 år viste, at en multifacetteret behandling af type 2-diabetes i form af en intensiv individualiseret behandling halverer risikoen for sendiabetiske komplikationer og forlænger livet.

PETER GÆDE er professor ved Syddansk Universitet i Odense samt over-

Desuden var der høj risiko for udvikling af dia-

læge og dr.med. på Slagelse Sygehus. Hans forskningsinteresser om-

betisk nyresygdom, øjensygdom inklusive blind-

og behandling af diabetes hos personer med psykisk sygdom. OLUF

Det overordnede mål for studiet var at under­

fatter forebyggelse af sendiabetiske komplikationer samt forebyggelse BORBYE PEDERSEN er professor, dr.med. og forskningsleder ved Novo

Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research under Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet. Han leder forsk-

ningen i tarmmikrobiomet og det humane genom i relation til metabolisk sundhed.

søge, hvorvidt en behandlingsprotokol for be­

handling af hyperglykæmi, hypertension, dia-

betisk dyslipidæmi, blodpladesammen­klump­ ning, samt fokus på rygning, dårlig kost og nedsat fysisk aktivitet, over en årrække, kun­ne mind-

ske risikoen for vaskulære organskader og præEngang for ikke så længe siden, hvor behand-

lingen af type 2-diabetes var begrænset til behandling af blodglukose. Dette skyldtes, at

viden om behandling af type 2-diabetes var baseret på erfaringer fra behandlingen af type

matur død.

Da en eventuel behandlingseffekt på død ville tage mange år, blev studiet designet til etapevis at undersøge henholdsvis:

• Effekten på diabetisk nyresygdom og

andre mikrovaskulære komplikationer.

1-diabetes. Samtidig var der en tilbøjelighed til

• Effekten på iskæmisk kardiovaskulær

Og – ikke mindst – der manglede evidens for,

• Død.

det ville bedre prognosen.

Efterfølgende blev en post-hoc analyse plan-

type 2-diabetes ændret sig markant. Steno-2

ge ekstra leveår denne intensive behandling

at negligere alvorligheden af type 2-diabetes. at intervention ved type 2-diabetes overhove-

I løbet af de seneste to årtier har synet på interventionen var det første randomiserede

studie, der fokuserede på at behandle alle

kendte modificérbare risikofaktorer for organ-

skader hos højrisiko-patienter med type 2-dia­ betes. Resultaterne har vakt opsigt og har dan-

net grundlaget for internationale og nationale

anbefalinger for behandling af type 2-diabetes.

Design af den multifaktorielle intensive intervention Steno-2 studiet blev designet og påbegyndt i 1992.1 På det tidspunkt var incidencen af iskæmisk kardiovaskulær sygdom høj blandt

patienter med type 2-diabetes. Omkring 7% af alle patienterne døde om året eller udviklede

akut koronar syndrom, slagtilfælde eller havde behov for amputation på baggrund af fod­sår.

42

hed eller diabetisk nervebetændelse.

sygdom.

lagt med henblik på at undersøge, hvor man-

kunne give patienterne. Endelig blev også økonomiske aspekter analyseret for at besvare

spørgsmålet om de forventede meromkostninger ved intensiv intervention – inklusive po­

­lyfarmaci – kunne svare sig i forhold til effekten af behandlingen.

Patientpopulation Det var vigtigt, at resultaterne fra studiet kunne overføres direkte til patient­behandlingen i Danmark, og derfor var inklu­sionskriterierne for at kunne indgå i undersøg­elsen meget brede.

Det eneste krav var, at patienterne med type 2-diabetes havde en let forøget udskillelse af albumin i urinen (såkaldt mikroalbuminuri), som på det tidspunkt var valideret som en bio-

markør for forekomst af en udbredt karskade.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

Fra ambulatoriet ved Steno Diabetes Center

Derudover sås en 55% reduktion i forvær­ring af

2-diabetes at deltage i undersøgelsen, og de

dardbehandlede gruppe mis­t­ede sy­net på

i Gentofte accepterede 160 patienter med type

blev ved lodtrækning fordelt i to behandlingsarme. Den ene gruppe på 80 patienter fun-

diabetisk øjensygdom. Syv patienter i den stan­ mindst et øje, mens det kun var tilfældet for

en enkelt i den intensivt behandlede gruppe.

gerede som kontrolgruppe.

Også signifikant færre patienter, udviklede auto-

hver tid gængse retningslinjer for behandling

serveret forskel i perifer nervebetændelse.1

Patienterne i kontrolgruppen fulgte de til enaf type 2-diabetes i Danmark, og de blev primært behandlet hos deres praktiserende

læge, mens de resterende 80 patienter blev behandlet af et specialiseret behandlingsteam ved Steno Diabetes Center, hvor de fik

be­handling i henhold til de stramme behandlingsmål defineret for studiets intensive arm.

Behandlingsmål og retningslinjer Det overordnede formål med interventionen var at undersøge, om intensiv behandling af

risikofaktorer ville være mere effektiv til at fore-

bygge komplikationer i forhold til de gældende

nom nervebetændelse, mens der ikke blev ob Næste planlagte undersøgelse var for iskæmisk kardiovaskulær sygdom, som fandt sted efter en gennemsnitlig opfølgningstid på knap

otte år. Hovedresultatet var en 53% signifikant mindskning i risikoen for iskæmisk kardio­vas­

kulær sygdom, der var defineret som et sam­ mensat endepunkt bestående af kar­dio­vas­

ku­lær død, akut myokardieinfarkt inklusiv per­

kutan koronar intervention eller koronar by­pass­

operation, akut slagtilfælde (stroke) og amputation eller karkirurgisk indgreb på benene.

Den absolutte risikoreduktion var på 20%. Det var desuden betryggende at se, at effekten på

anbefalinger.

mikro­vas­ku­lære komplikationer, som blev set

ledes, at fraset brug af ACE­-hæmmer eller an-

otte års intensiveret intervention.2

Behandlingsprotokollen var pragmatisk så-

allerede efter fire år, holdt sig uændret efter

giotensin 2-receptorblokker, som blev givet til

På dette tidspunkt vurderede projektets sty-

grund af mikroalbuminuri, kun­ne behandler-

at holde de to behandlingsgrupper adskilt, og

alle i den intensivt behandlede gruppe på

ne benytte sig af ethvert godkendt lægemid-

regruppe, at det ville være etisk uforsvarligt Beskrivelse her, hvis der er en. Ellers, fjern.

at de patienter med type 2-diabetes, der op-

del til behandling af hyper­glykæmi, hyper-

rindeligt blev behandlet efter de officielle stan-

Der var således ikke tale om at undersøge

forløbLille ved Steno Diabetes Center til behandskrift

tension, og dyslipidæmi.

effekten af bestemte lægemidler, eller hvorvidt man var bedre til at behandle diabetes på et specialiseret center end i almen praksis, men

derimod om en intensiv bredspektret inter-

vention var bedre end den til enhver tid gæld­ ende behandlingspraksis i Danmark.

Undervejs, da behandlingsmålene for stan-

dardbehandling af kontrolgruppen, inklusive forebyggende medicinsk behandling med ace­

SKRIFTER blev tilbudt behandlingsdardanbefalinger,

Lille skrift ling efter deni fed intensive protokol. Alle patienter

Stor skrift blev derfor fra dette tidspunkt behandlet efStor skrift i fed ter samme retningslinjer.

Normal bredde 141 mm

Tabel 1 – Behandlingsmål for henholdsvis den standardbehandlede gruppe og den intensivt Tabel 1 – Behandlingsmål for henholdsvis den standardbehandlede behandlede Steno-2 studiet gruppe og dengruppe intensivtibehandlede gruppe i Steno-2 studiet Standardbehandling

tylsalicylsyre og brug af ACE-inhibitorer og/ eller angiotensin 2-receptorblokkere, i Danmark ændrede sig i 1999, blev behandlings-

målene for den intensivt behandlede gruppe intensiveret yderligere som vist i tabel 1.

Resultater Planen var at rapportere delstudier undervejs.

Så efter en gennemsnitlig opfølgningstid på

knap fire år, viste vi, at den intensive behand­ ling var forbundet med en statistisk sikker 73%

reduktion i risikoen for udvikling af diabetisk nyresygdom, som var det primære effektmål til dette tidspunkt.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

Intensiv behandling

1993-1999

2000-2001

1993-1999

2000-2001

Systolisk blodtryk (mmHg)

<160

<135

<140

<130

Diastolisk blodtryk (mmHg)

<95

<85

<85

<80

HbA1c (mmol/mol)

<58

<48

<48

<48

Total kolesterol (mmol/l)

<6,5

<5,0

<5,0

<4,5

Triglycerid (mmol/l)

<2,3

<2,0

<1,7

<1,7

Behandling med ACEi eller ARB grundet mikroalbuminuri

Nej

Ja

Ja

Ja

Patienter med kendt iskæmi

Ja

Ja

Ja

Ja

Patienter med perifer karsygdom

Nej

Nej

Ja

Ja

Patienter uden hjerte-kar-sygdom eller perifer karsygdom

Nej

Nej

Nej

Ja

Aspirin behandling

43

Det sidste af de oprindeligt planlagte opfølg­

sive retningslinjer, kunne udregnes ved at

at undersøge en eventuel virkning af den inten­

rindeligt intensivt behandlede patienter var

ningsstuder i Steno-2 studiet havde til formål

sive multifaktorielle behandling på død. Studiet viste at i alt 60 af de inklude­rede 160 patienter

var døde 13 år efter studiets begyndelse. Igen

viste det sig, at den intensive behandling havde en markant effekt – ovenikøbet selvom be-

handlingen havde været ens i den mellemliggende periode på fem år.

I den intensivt behandlede gruppe var 24 patienter døde mod 40 i den oprinde­lige kontrolgruppe, hvilket viser en signifikant relativ risiko­

reduktion på 46%. Effekten var udtalt på død grundet kardio­vas­ku­lære årsager, hvor den relative risikoreduk­tion var 57%. Ligeledes var

ri­­si­koreduktioner for kardiovaskulær sygdom be­ varet med en rela­tiv risikoreduktion på 59% efter 13 år.

3

Andre studier har vist, at en person, der diag-

nosticeres med type 2-diabetes som 40-årig mister omtrent seks og et halvt år af sin levetid

trække tidspunktet, hvor halvdelen af de opdøde fra tidspunktet, hvor halvdelen af pa-

tienterne, som oprindeligt var randomiseret til standardbehandling, var døde.

Dette viste sig at være tilfældet 21 år efter

begyndelsen af Steno-2 studiet. Ved denne

metode viste det sig, at gruppen af patienter, der oprindeligt var behandlet intensivt i otte

år, forlængede den mediane levealder med 7,9 år (figur 1). De ekstra leveår var som udgangspunkt uden kardiovaskulær sygdom.

Tidspunktet for første kardiovaskulære hæn­ delse blev nemlig ved samme metode udregnet til at blive udskudt i 8,1 år.4

Ny og intensiv behandling af mange kroni-

ske sygdomme er ikke sjældent forbundet med

øgede omkostninger, som potentielt kan for­

hindre implementering af de nye terapeutiske potentialer. Med dette for øje besluttede vi os

for at undersøge de samlede omkostninger i

sammenlignet med baggrundsbefolkningen.

begge behandlingsgrupper gennem alle 21 år.

patienterne og tilladelse til at følge op i lands­

opgøre alle omkostninger til lægehjælp – både

Designet af Steno-2 studiet med tæt kon­takt til

patientregistret tillod os at undersøge, om den ned­satte risiko for død, som vi observerede ef-

ter 13 år, ville give anledning til en egentlig øgning i restlevetiden.

Vi planlagde derfor at foretage en post hoc­

undersøgelse på tidspunktet, hvor halvdelen af patienterne med type 2-diabetes i hver af

Ved hjælp af registerdata, var det muligt at

i almen praksis og til speciallæger, medicin, hospitalsomkostninger samt behandling af komplikationer.

Resultatet er tankevækkende. Overordnet var der ingen merudgifter forbundet med den in­

ten­sive multifaktorielle behandling, som vist i fi-

gur 2. Selvom udgifter til medicin samlet set var

de to oprindelige behandlingsgrupper var af­

større i den intensivt behandlede gruppe, blev

der oprindeligt blev behandlet efter de inten-

læggelser og behandling af organskader.5

gået ved døden. De ekstra leveår i gruppen,

det opvejet af markant færre udgifter til ind-

KONKLUSION: Selvom Steno-2 studiet, vurderet ud fra antallet af forsøgspersoner i interventionen, betragtes som værende en dværg, er resultaterne i dag en ubestridt del af fundamentet for de internationale anbefalinger til behandling af type 2-diabetes.

Mere end 21 års opfølgning af Steno-2 studiet har vist, at intensiv, multifacetteret behandling af patienter med type 2-diabetes, halverer forekomsten af sendiabetiske komplikationer i nyrer, øjne, nerver, hjerte, hjerne og underekstremiteter og forlænger den mediane levetid.

44

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

Figur 1 – Kumulativ i Steno-2 Figur 1 - Kumulativ død i Steno-2død studiet

Den stiplede linje viser resultaterne i den standardbehandlede gruppe, mens den optrukne linje viser tilsvar­ ende i den intensivt behandlede gruppe. Den mediane overlevelsestid i den intensivt behandlede gruppe var mindst 7,9 år længere end i den standardbehandlede gruppe.

studiet

Cumulative mortality (%)

100

75

50

25

0 0

4

8

12

16

20

Years since randomisation Den stiplede linje viser resultaterne i den standardbehandlede gruppe, mens den optrukne linje viser tilsvarende i den intensivt behandlede gruppe. Den mediane overlevelsestid i den intensivt behandlede gruppe var mindst 7,9 år længere end i Figur 2 – Totale direkte omkostninger i hver af de to behandlings­ den standardbehandlede gruppe.

Figur 2 - Totale direkte omkostninger i hver af de to behandlingsgrupper grupper i Steno-2 studiet i Steno-2 studiet

Accumulated total costs (€1000)

12,000

Den stiplede linje repræsenterer den standardbehandlede gruppe, mens den fuldt optrukne linje viser omkostning­ erne i den intensivt behandlede gruppe.

10,000

8000

6000

4000

2000

0 0

5

10

15

20

Time since randomisation (years) Den stiplede linje repræsenterer den standardbehandlede gruppe, mens den fuldt optrukne linje viser omkostningerne i Referencer: den intensivt behandlede gruppe.

1. Gæde P, Vedel P, Parving H-H, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in type 2 diabetic patients with microalbuminuria: the steno type 2 study. Lancet. 1999;353: 617-622. 2. Gæde P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving H-H, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. New Engl J Med. 2003;348: 383-393. 3. Gæde P, Lund-Andersen H, Parving H-H, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. New Engl J Med. 2008;358: 580-591. 4. Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B, et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia. 2016;59: 2298-2307. 5. Gæde J, Oellgaard J, Ibsen R, et al. A cost analysis of intensified vs conventional multifactorial therapy in individuals with type 2 diabetes: a post hoc analysis of the Steno-2 study. Diabetologia. 2019;62: 147-155.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

45

FÅ TILSENDT NÆSTE MAGASIN OM ENDOKRINOLOGI BestPractice Nordic udkommer med flere magasiner årligt med alt det nyeste inden for dit speciale.

Du kan få adgang til magasinet, og meget andet specialerelevant indhold, ved at oprette en profil på bpno.dk Her får du digital adgang til at:

Læse alle artikler

Se alle MEDtalks

Høre alle MEDcasts

Følge kongresser

Læse magasiner

Få fuld adgang på bpno.dk

46

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

Fællesklinik for patienter med type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom Fællesklinikken for patienter med type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom på Holbæk Sygehus er en mulighed for at samordne behandling af komplekse kroniske sygdom­ me, men det kræver, at begge tilstande diagnosticeres i rette tid, og behandling og opfølgning kan være svær hos patienter med begge sygdomme. Målet med fælles­ klinikken er derfor at afprøve, om en mere patientcentreret behandlingsstrategi for nuværende og fremtidig behandling fører til større livskvalitet og patienttilfredshed samt bedre resultater.

ANNE MERETE BOAS SOJA er overlæge i kardiologi samt ph.d. ved Medicinsk Afdeling, Kardiologisk Sektion på Holbæk Sygehus. Hun er desuden projektansvarlig for Fællesklinikken for patienter med type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom på Hol-

bæk Sygehus. JESPER OLUND CHRISTENSEN er ph.d. og centerchef ved Steno Diabetes Center Sjælland samt speciale ansvarlig overlæge i endokrinologi ved Medicinsk Afdeling, Endokrinologisk Sektion på Holbæk Sygehus. MICHAEL HECHT OLSEN er overlæge i kardiologi, dr.med. samt ph.d. ved Medicinsk Afdeling, Kardiologisk Sektion på Holbæk Sygehus og på Steno Diabetes Center Sjælland. Han er desuden professor i hypertension og forebyggelse af hjerte-kar-sygdom ved Institut for Regional Sundhedsforskning på Syddansk Universitet. ILAN ESRA RAYMOND er specialeansvarlig overlæge i kardiologi samt ph.d. ved Medicinsk Afdeling, Kardiologisk Sektion på Holbæk Sygehus.

Antallet af patienter med kroniske hjerte­-kar-

Patienterne kunne derfor opleve, at behand­lin­

og den høje forekomst af sammenfald mel-

re fremmøder i de forskellige speciale­spe­

sygdomme og type 2-diabetes er stigende, lem de to tilstande er velkendt. Rettidig diag-

nosticering og behandling af begge tilstande

er vigtig, men opfølgningen kan være vanskelig – især blandt de patienter, der er ramt af begge sygdomme.

Selv om behandlingen af hjerte-kar-syg-

dom og type 2-diabetes er forbedret væsent-

ligt igennem de seneste år, har patienter med samtidig type 2-diabetes og hjerte-­kar-syg­ dom fortsat en væsentlig øget risiko for død og invaliditet samt nedsat livskvalitet.

Forekomsten af patienter med både type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom er stigende,

og risikoen for, at patienter med type 2-dia-

betes udvikler hjerte-kar-sygdom, er omkring

dobbelt så høj som for baggrundsbefolknin-

gen. I Region Sjælland eksisterede der ikke tid­

ligere et integreret specialtilbud til denne pa­

tientgruppe, hvor både patientens type 2-dia­ betes og hjerte-kar-sygdom kunne behandles som et samlet hele.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

gerne blev fragmenterede og opdelt med fle-

cifikke ambulatorier. Dette skal sammen­holdes med, at et stigende antal medicinske behandlingsmuligheder inden for diabetes ikke har re­

sulteret i, at en større andel af patienter med type 2-diabetes har opnået de evidensbaserede behandlingsmål.

Årsagerne til den manglende opnåelse eller implementering af behandlingsmål er ikke for­ stået til fulde, men det er sandsynligt, at en

manglende koordinering mellem sundhedspersonale og sektorer, og utilstrækkelig tilpasning af pleje og medicinsk behandling til den enkelte patient, spiller en vigtig rolle. Desuden

kræver kompleksiteten af patienternes dobbeltdiagnoser ofte samarbejde mellem per-

sonale fra flere specialer, som ikke altid kan opnås i en travl hverdag.

Det har betydet, at patientgruppen har været

underlagt behandling af endokrinologer og

kardiologer og eventuelt andre specialister som neurologer og nefrologer. Opgaven med

47

Den bagvedliggende tanke er, at patienter med samtidig type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom har brug for patientcentreret og individuel behandling samt en koordineret specialistpleje leveret via et fælles ambulatorium – fællesklinikken. at sammensætte de forskellige behandlings-

dom, eller anden ikke-kardiologisk sygdom

ligger endeligt hos den praktiserende læge,

aortarelaterede sygdomme, som accepterer

tilbud og -forslag fra de mange subspecialer som er tovholder på behandlingen af patienten.

såsom perifer arteriel sygdom, apoplexi eller at blive behandlet i fællesklinikken.

Ideen bag initiativet Bag initiativet til fællesklinikken er en gruppe

Diagnoserne skal være bekræftet efter gæng-

på Holbæk Sygehus og Slagelse Sygehus. Beg-

faktorer, som ikke er i mål:

af speciallæger i kardiologi og endokrinologi

ge sygehuse har i forvejen erfaringer med dob-

se diagnostiske principper, og patienterne skal samtidig have mindst én af følgende risiko• HbA1c >53 mmol/mol

beltdiagnoser og multisygdomme og har beg-

• Blodtryk >140/80 mmHg

bagvedliggende tanke er, at patienter med

• Albuminuri.

ge ambulatorier til patienter med dette. Den

samtidig type 2-diabetes og hjerte­ -kar-­

• LDL-kolesterol >1,8 mmol/l

sygdom har brug for patientcentreret og in-

Patienten ekskluderes, hvis der forefindes an-

cialistpleje leveret via et fælles ambulatorium

levetiden betydeligt, eller hvis der er misbrugs­

dividuel behandling samt en koordineret spe­ – fællesklinikken.

For at imødegå dette behov har man som en forsøgsordning i 2020 oprettet en fælles-

klinik for patienter med type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom på Holbæk Sygehus. For

bedst at vurdere effekten af denne fællesklinik blev det besluttet at foretage en forløbseva-

luering efter de første 100 patienter samt at tilknytte et videnskabeligt forsøg, DIACOR­-pro­

jektet, som omfatter data fra evalueringen af fællesklinikken suppleret med ekstra under-

den komorbiditet, der forventes at begrænse

problematik – eller anden sygdom eller til-

stand, der begrænser samarbejdet omkring deltagelse i fællesklinikken.

Patienter med myokardielt infarkt eller diag-

nosticeret hjertesvigt kan inkluderes efter tre

måneder. Patienterne henvises primært fra de endokrinologiske og kardiologiske special-

lægeambulatorier, fra andre medicinske eller kirurgiske specialer samt fra de lokale prakti­se­ rende læger.

met, ved behandlingens begyndelse samt ef-

Interventionen Forud for første besøg i fællesklinikken fore-

Baseret på resultaterne af denne forsøgs-

patienter med type 2-diabetes og hjerte­-kar­

søgelser, hovedsageligt af hjerte-kar syste-

ter 12 måneders optimeret behandling.

ordning vil initiativgruppen sammen med Ste-

no Diabetes Center Sjælland og hospitalsledelsen beslutte, om fællesklinikken skal gøres

permanent, eller om den skal testes i større målestok i form at et randomiseret klinisk studie.

Population – in- og eksklusionskriterier Populationen udgøres af patienter (alder ≥18 år) med kendt eller nyopdaget type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom omfattende iskæmisk hjertesygdom, ikke-iskæmisk hjertesyg-

48

ligger de sædvanlige parakliniske prøver for

­sygdom. Patienten indleder besøgsdagen med en konsultation hos en læge, som er under ud-

dannelse til speciallæge i endokrinologi (ph.d.-­ studerende), og som udfører en omfattende 360-graders evaluering med det formål at

opnå et fuldstændigt overblik over patientens kliniske og medicinske profil samt patientens

behandlingspræferencer og -mål.

Den primære evaluering består også af en grundig dialog med patienten om behovet for

relevante yderligere undersøgelser ud fra pa-

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

FAKTABOKS: Det videnskabelige projekt (DIACOR) For bedre at vurdere effekten af behandlingen i fællesklinikken, og for at få en bedre karak-

terisering af patienterne, er der til forløbet tilknyttet et videnskabeligt projekt (DIACOR). Dette projekt omfatter data fra evalueringen af fællesklinikken samt nogle supplerende undersøg­

elser af hjerte-kar systemet ved påbegyndelse af behandling og efter 12 måneders optimeret behandling (ekkokardiografi, seks minutters gangtest, hjertemonitorering, døgnblodtryk, pulsbølgehastighed, dexa-scanning og vurdering af fysisk aktivitet ved accelerometre).

tientens ønsker og/eller henvisningsformular.

behov, evner og situation. Den reviderede be-

ring danner grundlaget for en detaljeret un-

ved et antal supplerende besøg (figur 1).

Oplysningerne i denne 360-graders evalue-

dersøgelses- og behandlingsplan, som udar-

handlingsplan vil herefter blive gennemført

arbejde med patienten, og planen afstem-

Indikatorer og effektmål Klinisk dokumentation hentes fra Sundheds-

diologi og endokrinologi i et tværfagligt sam-

gistreres i en database i RedCap gennem et

bejdes af den patientansvarlige læge i sammes efterfølgende med en speciallæge i kar-

arbejde, eventuelt planlagt som en regelret multidisciplinær konference.

Afhængigt af den individuelle undersøgelses-

og behandlingsplan kan yderligere un­der­søg­ elser, som for eksempel hjerte-CT, myo­kar­die­ skintigrafi eller renografi, planlægges. Første besøgsdag afsluttes med en fælleskonsulta­

tion med to sygeplejersker med særkompeten­ cer i henholdsvis endokrinologi og kardiologi, som iværksætter og følger op på den fast­lagte plan med op til fire sygeplejekonsultationer,

hvorefter patienten ses ved lægekonsultation

efter seks måneder i fællesklinikken (figur 1).

De patienter, der har nået deres planlagte

behandlingsmål ved denne konsultation, vil få

platformen, mens projektrelevante data re-

dedikeret program, som af den patientan-

svarlige læge og de tilknyttede sygeplejersker er designet til DIACOR (se faktaboks).

Effektmål og indikatorer for succeskriterier er opdelt på følgende måde:

• Organisatorisk. Dette omfatter blandt andet at andelen af patienter, der udebliver eller frafalder er <5% samt at andelen af pati­enter, der får den, for patienten, evidensbaserede medicin er >80%.

• Patientrelateret. Dette omfatter blandt andet ændringer i livskvalitet og sundhedsforståelse, patienttilfredshed og »Patient Reported Outcome« (PRO) opgjort ved

anvendelse af forskellige spørgeskemaer.

Tabel 3 om – Opsummering af godeseks råd og anbefalinger, man som bør informere sine en aftale opfølgning efter yderligere • K linisk. Dette er defineret ved læge at: astmapatienter om måneder. De patienter, der delvis har nået de­ º HbA1c er <53 mmol/mol hos >80%), res planlagte behandlingsmål, vilvære få etfysisk antal er af <1,4 >80%. º LDL-kolesterol Alle astmapatienter bør anbefales at aktive regelmæssigt på grund de mmol/l gavnlige hos effekter på henholdsvis livskvalitet, kondition og astmakontrol. supplerende besøg før den planlagte etårs­-

op­følg­ning. De patienter, der ligger langt fra de

º Blodtryk er <130/80 mmHg hos >80%. º Albuminuri er mindst 25% reduceret, hvis

Afdæk, hvilke træningsmuligheder der er bedst egnede til den enkelte patient – for eksempel led-skånsom konditionstræning

planlagte behandlingsmål, vil blive drøftet på til overvægtige.

en tværfaglig konference med det formål at udGrundig opvarmning 15 minutter. vikle en ny, revideret ca. behandlingsplan, der be-

skriver den ideelle intervention for den enkelte

der forekom albuminuri ved baseline.

º Forbedring med hensyn til rygning og vægtændringer.

Instruér i brugen af forebyggende anfaldsmedicin (bør tages 5-10 minutter før træningen, eventuelt også fem minutter efter,

patient. at træningen er påbegyndt).

Før denne tværfaglige konference har den

Opsamling Behandling af både type 2-diabetes og hjerte-­

Tag en snak om eventuelle bekymringer vedrørende igangsættelse af fysisk træning. Informér om, at det er sikkert for astmapatienter kar-sygdom er i de senere år blevet mangfolpatientansvarlige læge haft et møde med at være fysisk aktive.

patienten med henblik på at afdække patien-

dig og dermed mere kompleks. Samtidig fore-

delse samt patientens ønsker for fremtidig be-

bundet med nedsat livskvalitet, oversyge­lighed

patientansvarlige læge, der præsenterer og

ner og rettidig, aggressiv og korrekt farmako-

tens tiløg den manglende målopfylkomsthvor af begge sygdomme dog fortsat forStartholdning roligt ud, og tempoet gradvist, gerne med intervaller, pulsen når 80-90% af er maksimal puls for at opnå størst effekt. handling og mål. Det vil ligeledes være den og død. Tidlig opsporing af senkomplikatioUndgå træning ved akut astmaeksacerbation, og sørg for at sikre, at patienten er rask inden træning. drøf­ teropmærksom den reviderede behandlingsplan med logisk behandling derfor særdeles vigtig formere.

Vær på faktorer, der kan forværre astmaen – for eksempel kold er luft, tobaksrøg, allergener med Benyt eventuelt antihistaminer ved svær pollenallergi. patienten og tilpasser den til patientens ønsker, netop denne patientgruppe.

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

49

Normal bredde 141 mm

MAX bredde 176 mm

Figur 1 – Flow for patienten i fællesklinikken Figur 1 – Flow for patienten i fællesklinikken Inkludering i initativet

360-graders evalutering ved

Konferering/supervision ved special-

patientansvarlig læge

læger i endokrinologi og kardiologi

Fastlæggelse af tværfaglig udrednings- og behandlingsplan i samråd med patient

Eventuelt supplerende undersøgelser

Gennemførsel af tværfaglig behandlingsplan ved endokrinologisk og kardiologisk sygeplejerske ved fire fælles besøg

Evaluering af tværfaglig behandlingsplan efter seks måneder ved patientansvarlig læge

Ved manglende opnåelse af mål:

Ved delvis opnåelse af mål (25%):

Ved fuldopnåelse af mål (50%):

Multidiciplinær konference med ny

Samme tværfaglige behandlings-

Ses til kontrol efter tre måneder med

tværfaglig behandlingsplan og fire

plan og fire ekstra besøg ved

mindre, at der opstår uforudsete

ekstra besøg ved læge/sygeplejerske

læge/sygeplejerske

problemer relateret til ovenstående mål

Opfølgning efter 12 måneder ved patientansvarlig læge

KONKLUSION: Der er organisatoriske udfordringer ved sektorovergange og ved fagopdelte ambulatorier, hvor overblik og fokus på en samordnet behandling let kan fortabe sig.

Håbet med fællesklinikken er derfor at afprøve, om en mere patientcentreret behandlingsstrategi fører til øget livskvalitet, større patienttilfredshed og bedre behandling af risikofaktorer. Ved afslutning af forløbet vil der til den praktiserende læge blive udfærdiget en plan for nuværende og fremtidig behandlingsstrategi.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

50

BestPractice Nordic / Endokrinologi / NR. 1 / 2021

Rybelsus® (semaglutid) Lægemiddelform: Tablet. Indikation: Rybelsus er indiceret som supplement til kost og motion til behandling af voksne med type 2 diabetes mellitus, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret, for at forbedre den glykæmiske kontrol. Monoterapi: når metformin anses for uhensigtsmæssigt på grund af intolerance eller kontraindikationer.

I kombination: med andre lægemidler til behandling af diabetes. For studieresultater vedrørende kombinationer, virkning på glykæmisk kontrol og kardiovaskulære hændelser og de undersøgte populationer henvises til pkt. 4.4, 4.5 og 5.1 i det fulde produktresumé. Dosering og indgivelsesmåde: Startdosis er 3 mg semaglutid én gang dagligt i en måned. Efter en måned skal dosis øges til en vedligeholdelsesdosis på 7 mg én gang dagligt. Efter mindst en måned med en dosis på 7 mg én gang dagligt kan dosis øges til en vedligeholdelsesdosis på 14 mg én gang dagligt for yderligere at forbedre den glykæmiske kontrol. Den maksimalt anbefalede daglige enkeltdosis semaglutid er 14 mg. Indtag af to 7 mg tabletter for at opnå virkningen af en 14 mg dosis er ikke blevet undersøgt, og kan derfor ikke anbefales. Anvendelse i kombination med metformin og/eller en natrium-glucose-cotransportør-2-inhibitor (SGLT2i) eller thiazolidindion, kan den aktuelle dosis metformin og/eller SGLT2i eller thiazolidindion fortsætte. Anvendelse i kombination med et sulfonylurinstof eller med insulin, kan det overvejes at reducere dosis af sulfonylurinstof eller insulin for at mindske risikoen for hypoglykæmi. Selvmonitorering af blodglucose er ikke nødvendig for at justere dosis af semaglutid. Selvmonitorering af blodglucose er nødvendig ved justering af dosis af sulfonylurinstof og insulin, særligt når semaglutid initieres og insulin reduceres. Glemt dosis: Hvis en dosis er glemt, skal den glemte dosis springes over, og den næste dosis skal tages den følgende dag. Ældre: Dosisjustering, baseret på alder, er ikke nødvendig. Erfaring med behandling af patienter ≥75 år er begrænset. Nedsat nyrefunktion: Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let, moderat eller svær nedsat nyrefunktion. Erfaring ved svært nedsat nyrefunktion er begrænset. Semaglutid anbefales ikke til patienter med nyresygdom i slutstadiet. Nedsat leverfunktion: Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion. Erfaring ved svært nedsat leverfunktion er begrænset. Pædiatrisk population: Sikkerheden og virkningen af Rybelsus hos børn og unge under 18 år er endnu ikke klarlagt. Ingen data. Administration: Rybelsus er en tablet til oral anvendelse én gang dagligt. Tages på tom mave når som helst på dagen. Tabletten skal synkes hel med lidt vand. Tabletterne må ikke deles, knuses eller tygges. Patienter skal vente mindst 30 minutter før de spiser eller drikker, eller før der tages andre oralt indgivne lægemidler. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Semaglutid må ikke anvendes til patienter med type 1-diabetes mellitus eller til behandling af diabetisk ketoacidose. Der er ingen erfaring med behandling af patienter med kongestiv hjerteinsufficiens i NYHA klasse IV (New York Heart Association), og semaglutid anbefales derfor ikke til disse patienter. Ingen erfaring med behandling med semaglutid hos patienter, der har fået foretaget fedmekirurgi. Gastrointestinale virkninger: Brug af GLP-1 receptoragonister kan være forbundet med gastrointestinale bivirkninger, der kan medføre dehydrering, som i sjældne tilfælde kan medføre en forringelse af nyrefunktionen. Akut pankreatitis: Der er observeret akut pankreatitis i forbindelse med brugen af GLP-1 receptoragonister. Patienterne skal informeres om de karakteristiske symptomer på akut pankreatitis. Hvis der er mistanke om pankreatitis, skal semaglutid seponeres; og hvis akut pankreatitis bekræftes, må behandling med semaglutid ikke påbegyndes igen. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med tidligere pankreatitis. Hypoglykæmi: Patienter, der behandles med semaglutid i kombination med sulfonylurinstof eller insulin, kan have øget risiko for hypoglykæmi.

Risikoen for hypoglykæmi kan nedsættes ved at reducere dosis af sulfonylurinstof eller insulin, når behandlingen med semaglutid påbegyndes. Diabetisk retinopati: Hos patienter med diabetisk retinopati, der er i behandling med insulin og subkutant semaglutid, er der observeret en øget risiko for udvikling af komplikationer ved diabetisk retinopati, en risiko, der ikke kan udelukkes ved oralt administreret semaglutid. Der skal udvises forsigtighed ved anvendelse af semaglutid til patienter med diabetisk retinopati. Hurtig forbedret kontrol af glucose i blodet har været forbundet med en forbigående forværring af diabetisk retinopati, men andre mekanismer kan ikke udelukkes. Interaktioner: Semaglutid forsinker ventrikeltømningen, hvilket kan påvirke absorptionen af andre oralt indgivne lægemidler. Semaglutids indvirkning på andre lægemidler: Thyroxin: Den totale eksponering (AUC) for thyroxin (justeret for endogene niveauer) steg med 33% efter administration af en enkelt dosis levothyroxin.

Den maksimale eksponering (Cmax) forblev uændret. Warfarin: Semaglutid ændrede ikke AUC eller Cmax for R- og S-warfarin efter en enkelt dosis warfarin, og warfarins farmakodynamiske virkning målt efter INR (international normalised ratio) blev ikke påvirket på en klinisk relevant måde. Rosuvastatin: AUC for rosuvastatin steg med 41% [90% CI: 24; 60] ved samtidig administration med semaglutid. På baggrund af rosuvastatins brede terapeutiske indeks anses omfanget af ændringerne i eksponering ikke for klinisk relevant. Digoxin, orale kontraceptiva, metformin, furosemid: Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant ændring af AUC eller Cmax for digoxin, orale kontraceptiva (der indeholder ethinylestradiol og levonorgestrel), metformin eller furosemid ved samtidig administration af semaglutid. Andre lægemidlers indvirkning på semaglutid: Omeprazol: Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant ændring af AUC eller Cmax for semaglutid ved samtidig indtagelse af omeprazol. Fertilitet, graviditet og amning: Det anbefales, at kvinder i den fertile alder anvender kontraception under behandling med semaglutid. Graviditet: Utilstrækkelige data. Semaglutid må ikke anvendes under graviditet. Amning: Må ikke anvendes under amning. Fertilitet: Ukendt hos mennesker. Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Semaglutid påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Bivirkninger: Immunsystemet: Anafylaktisk reaktion. Metabolisme og ernæring: Hypoglykæmi ved brug sammen med insulin eller sulfonylurinstof, Hypoglykæmi ved brug sammen med andre orale antidiabetika, Nedsat appetit. Øjne: Komplikationer ved diabetisk retinopati. Hjerte: Øget hjertefrekvens. Mave-tarm-kanalen: Kvalme, Diarré, Opkastning, Abdominalsmerter, Abdominal distension, Forstoppelse, Dyspepsi, Gastritis, Gastroøsofageal reflukssygdom, Flatulens, Eruktation, Akut pankreatitis. Lever og galdeveje: Cholelithiasis. Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Træthed. Undersøgelser: Forhøjet lipase/amylase, Vægttab. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger: Hypoglykæmi: Alvorlig hypoglykæmi blev primært observeret, når semaglutid blev anvendt sammen med sulfonylurinstof eller insulin. Der blev kun observeret få episoder med semaglutid i kombination med andre orale antidiabetika end sulfonylurinstof. Gastrointestinale bivirkninger: Kvalme forekom hos 15%, diarré hos 10% og opkastning hos 7% af de patienter, der blev behandlet med semaglutid. De fleste hændelser var milde til moderate i sværhedsgrad og af kort varighed. Hændelserne førte til seponering af behandlingen hos 4% af forsøgspersonerne. Hændelserne blev rapporteret hyppigst i de første måneder af behandlingen. Komplikationer ved diabetisk retinopati: Et 2-årigt klinisk studie med subkutant semaglutid undersøgte 3.297 patienter med type 2 diabetes med høj kardiovaskulær risiko, langvarig diabetes og dårligt reguleret blodglucose. I dette studie forekom hændelser, der blev bedømt som komplikationer ved diabetisk retinopati, hos flere patienter, som blev behandlet med subkutant semaglutid (3,0%), sammenlignet med placebo (1,8%). Dette blev observeret hos insulinbehandlede patienter med kendt diabetisk retinopati. Immunogenicitet: Patienter kan udvikle antistoffer efter behandling med semaglutid, hvilket er i overensstemmelse med de potentielle immunogene egenskaber ved lægemidler, som indeholder proteiner eller peptider. Andelen af forsøgspersoner, der blev testet positive for anti-semaglutid-antistoffer på et hvilket som helst tidspunkt efter baseline, var lav (0,5%), og ingen forsøgspersoner havde anti-semaglutid-neutraliserende antistoffer eller anti-semaglutid-antistoffer med endogen GLP-1-neutraliserende virkning ved studiets afslutning. Forhøjet puls: Der er observeret forhøjet puls i forbindelse med GLP-1-receptoragonister. I fase 3a-studierne blev der observeret gennemsnitlige ændringer på 0 til 4 slag i minuttet (bpm) fra en baseline på 69 til 76 hos patienter, som blev behandlet med Rybelsus. Overdosering: I kliniske studier kan følgerne af overdosering med semaglutid være forbundet med gastrointestinale bivirkninger. En længerevarende observationsperiode og behandling af symptomerne kan være nødvendig i betragtning af semaglutids lange halveringstid på ca. 1 uge. Der er ingen specifik antidot ved overdosering med semaglutid. Opbevaring og holdbarhed: 3 mg: 24 måneder. 7 mg og 14 mg: 30 måneder.

Opbevares i den originale blisterpakning for at beskytte mod lys og fugt. Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel. Udlevering: Receptpligtigt lægemiddel. Rybelsus® har generelt klausuleret tilskud. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S. Pakninger og priser: Rybelsus® 3 mg 30 tabletter, Rybelsus® 7 mg 30 tabletter, Rybelsus® 14 mg 30 tabletter. Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk. (DK20RYB00039) Læs altid indlægssedlen omhyggeligt inden produktet tages i brug. Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Denmark A/S, Ørestads Boulevard 108, 6., 2300 Kbh. S, telefon +45 80 200 240. Besøg også www.novonordisk.dk. (Ver. 05/2020.2).

Novo Nordisk Denmark A/S Ørestads Boulevard 108, 6 · 2300 København S www.novonordisk.dk · Kundeservice tlf.: 80 200 240

Se annonce side 52.

semaglutid tabletter

DK21RYB00019 10. juli 2021

Forkortet Produktresumé

semaglutid tabletter

FØRSTE OG ENESTE GLP-1-ANALOG I TABLETFORM1

Til voksne med type 2-diabetes

Signifikant bedre HbA1c-reduktion end Jardiance® og Januvia®2* Gennemsnitlig vægtreduktion op til 4,3 kg2#

Indikation: Rybelsus® er indiceret som supplement til kost og motion til behandling af voksne med type 2 diabetes mellitus, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret, for at forbedre den glykæmiske kontrol.

Monoterapi: når metformin anses for uhensigtsmæssigt på grund af intolerance eller kontraindikationer.

I kombination: med andre lægemidler til behandling af diabetes.

For studieresultater vedrørende kombinationer, virkning på glykæmisk kontrol og kardiovaskulære hændelser og de undersøgte populationer henvises til pkt. 4.4, 4.5 og 5.1 i det fulde produktresumé.2 GLP-1: Glukagonlignende peptid 1; ETD: Estimeret behandlingsforskel; CI: konfidensinterval * Rybelsus® 14 mg viste i PIONEER 2 - 4 studierne signifikant større HbA1c-reduktion end Jardiance® (empagliflozin), Januvia® (sitagliptin) og Victoza® (liraglutid) ved studiernes afslutning uanset om behandlingen blev seponeret eller nødmedicin initieret2 I PIONEER 2 studiet medførte behandling med Rybelsus® 14 mg superior HbA1c-reduktion sammenlignet med Jardiance® 25 mg, både efter 26 uger (primært endepunkt) (ETD -4 mmol/ mol§ (95% CI -7 ; -3, p <0,001)) og ved studiets afslutning (52 uger) (ETD -4 mmol/mol§ (95% CI -6 ; -3, p <0,001)) uanset om behandlingen blev seponeret eller nødmedicin initieret2

# I PIONEER 4 studiet medførte behandling med Rybelsus® 14 mg et gennemsnitligt vægttab på 4,4 kg efter 26 uger (sekundært konfirmatoriske endepunkt) og 4,3 kg efter 52 uger sammenlignet med baseline uanset om behandlingen blev seponeret eller nødmedicin initieret På tværs af PIONEER 1 - 5 og 7 - 8 studierne var de opnåede estimerede gennemsnitlige vægttab ved behandling med Rybelsus® 14 mg 3,1 - 4,4 kg efter 26 uger og 3,2 - 4,3 kg ved studiernes afslutning sammenlignet med baseline (alle p <0,05)2.

Rybelsus® er ikke indiceret til vægttab. § Værdierne er omregnet fra % til mmol/mol Referencer: 1. Bucheit J et al. Diabetes Technol Ther. 2020 Jan;22(1). 2. Godkendt produktresume for Rybelsus®.

Novo Nordisk Denmark A/S Ørestads Boulevard 108, 6 · 2300 København S www.novonordisk.dk · Kundeservice tlf.: 80 200 240

Se pligttekst side 51.

semaglutid tabletter

DK21RYB00019 10. juli 2021

I PIONEER 3 studiet medførte behandling med Rybelsus® 14 mg superior HbA1c-reduktion sammenlignet med Januvia® 100 mg, både efter 26 uger (primært endepunkt) (ETD -6 mmol/ mol§ (95% CI [-7 til -4], p <0,001)) og ved studiets afslutning (78 uger) (ETD -4 mmol/mol§ (95% CI [-7 til -3], p <0,001)) uanset om behandlingen blev seponeret eller nødmedicin initieret2