SGLT2-hæmmere – hvorfor beskytter de mod nyresygdom? / Jens Christian

SGLT2-hæmmere – hvorfor beskytter de mod nyresygdom?

SGLT2hæmmeres nyrebeskyttende virkning blev opdaget ved en tilfældighed. SGLT2hæmmere sænker progressionen af nyresygdom markant gennem, hvad der formodes at være et kompliceret samspil mellem intra og ekstrarenale mekanismer. I denne artikel beskrives nogle af de mekanismer, som formodes at have betyding for den possitive effekt.

JENS CHRISTIAN LAURSEN Jens Christian Laursen er læge og klinisk assistent på Steno Diabetes Center Copenhagen og ph.d.-studerende ved Institut for Klinisk Medicin, Københavns Universitet. Hans forskning omhandler primært type 1-diabetes med fokus på hypoxi i relation til diabetiske følgesygdomme. PETER ROSSING er chef for komplikationsforskningen og overlæge på Steno Diabetes Center Copenhagen samt professor i endokrinologi med fokus på diabetisk angiopati på Institut for Klinisk Medicin, Københavns Universitet. Hans forskning er centreret om diabetes med fokus på nyre- og kardiovaskulære komplikationer.

Natrium-glukose kotransportør (sodium glucose cotransporter) 2 (SGLT2) hæmmere har i løbet af de seneste få år revolutioneret behandlingen af nyresygdom. I dag er SGLT2-hæmmere en fremtrædende og central del af internationale guidelines for behandling og forebyggelse af kronisk nyresygdom hos patienter med og uden diabetes. At medicinen beskytter nyrerne, blev opdaget ved en tilfældighed, og i dag er det helt store spørgsmål: Hvordan virker SGLT2-hæmmerne egentlig?

Phlorizin fra æbletræets bark

Phlorizin blev i 1835 første gang udvundet af æbletræets bark af franske kemikere. Stoffets bitre smag mindede om ekstrakten fra piletræets bark (salicin) – et stof, der blev anvendt mod febersygdomme – så man antog, at phlorizin måske havde lignende egenskaber og anvendte det mod malaria. Hundeforsøg viste dog senere, at stoffet forårsagede glukosuri, polyuri og vægttab, som er symptomer på diabetes, og derfor blev det i starten af 1900-tallet foreslået at lave en phlorizin-induceret diabetesdyremodel.

Man fandt senere ud af, at phlorizin faktisk ikke forårsagede diabetes, men stoffet blev alligevel helt centralt for den diabetologiske og nyrefysiologiske forskning i det 20. århundrede, herunder i udviklingen af målemetoder til den glomerulære filtrationsrate og i studier, der beskrev den aktive reabsorption af glukose i nyrebarkens proximale tubuli.

Gliflozinerne fik patienten til at »tisse sukkeret ud«

I 1980erne opstod idéen at behandle diabetisk hyperglykæmi ved at hæmme nyrernes reabsorption af glukose, men phlorizin var ikke det rigtige stof til opgaven. Det skyldes, at phlorizin er non-selektivt og hæmmer både sodiumglukose-kotransportør 1 (SGLT1), der primært findes i tarmen, og sodium-glukose-kotransportør 2 (SGLT2), der primært findes i nyrerne. Da SGLT1-hæmning gav gastrointestinale gener, udviklede medicinalindustrien gliflozinerne, der selektivt hæmmede SGLT2 i nyrerne og derved kunne sænke blodglukose ved, at patienten »tissede sukkeret ud«.

De første kliniske studier med glifloziner kom frem i en tid, hvor verdens lægemiddelmyndigheder var bekymrede for bivirkninger ved diabetesmedicin. Det skyldtes især den store skandale med lægemidlet rosiglitazon, der blev godkendt i 1999 til at behandle hyperglykæmi i type 2-diabetes, men som senere viste sig at øge risikoen betydeligt for myokardieinfarkt og død.1

Derfor besluttede de amerikanske lægemiddelmyndigheder i 2008, at der skulle laves »large

cardiovascular outcome trials« for al ny diabetesmedicin. Det var dyrt og omstændeligt for lægemiddelvirksomhederne, men det viste sig at være en slags held i uheld. De store kliniske trials viste ikke blot, at gliflozinerne ikke var farlige – de viste også, at de faktisk beskyttede imod både hjerte- og nyresygdom. Hvilket medførte en række nye trials med disse som primært endepunkt.

SGLT2-hæmmere og nyresygdom: CREDENCE og DAPA-CKD

Det første dedikerede nyrestudie var CREDENCE, der undersøgte patienter med type 2-diabetes og nyresygdom. CREDENCE viste en 30% lavere risiko for det primære sammensatte nyreendepunkt (dialyse, nyretransplantation eller >15 ml/min/1.73 m2 fald i den glomerulære filtrationsrate, GFR) med SGLT2-hæmmeren canagliflozin sammenlignet med placebo.2

Herefter kom DAPA-CKD, der udmærkede sig ved at inkludere patienter med kronisk nyresygdom både med og uden diabetes. I DAPACKD fandt man en 44% lavere risiko for det primære endepunkt (>50% fald i GFR, slutstadie nyresygdom, eller død af nyreårsager) med SGLT2-hæmmeren dapagliflozin sammenlignet med placebo og en 31% lavere risiko for død generelt. Effekten var uafhængig af, om man havde diabetes, hvilket understreger, at effekten på nyresygdom ikke skyldes normalisering af blodglukose.3

Hvordan virker SGLT2-hæmmere?

På grund af de betydelige effektstørrelser i CREDENCE og DAPA-CKD har interessen for virkningsmekanismerne af SGLT2-hæmmerne været stor. En lang række mekanismer er blevet foreslået, og de kan groft deles op i renale og ekstrarenale mekanismer.4

Intrarenale mekanismer

De intrarenale mekanismer kan dels beskytte nyrens tubuli, dels glomeruli. Tubulær beskyttelse Det er foreslået, at beskyttelse af nyrernes tubuli er forklaringen på SGLT2-hæmmernes nyrebeskyttende effekt. Studier har vist, at patienter med kronisk nyresygdom har en lavere iltmætning (hypoxi) i nyrerne end raske kontrolpersoner, og dyrestudier tyder på, at denne hypoxi/iltmangel fører til inflammation og arvævsdannelse.5

Dyrestudier har også vist, at SGLT2-hæmning kan ophæve hypoxi i nyrebarken, og vi har i vores forskningsgruppe på Steno Diabetes Center Copenhagen for nylig demonstreret denne mekanisme i mennesker med type 1-diabetes og nyresygdom: En enkelt høj dosis af SGLT2-hæmmer øgede iltmætningen i nyrebarken efter kun seks timer.6

Vores teori er, at den øgede iltmætning skyldes en frakobling af den meget energi- og iltkrævende proces, at SGLT2 reabsorberer glukose og natrium fra nyrefiltratet. Med andre ord: SGLT2-hæmmere sænker iltforbruget i nyrerne. Ophævet hypoxi fører ifølge dyrestudier til nedsat inflammation og arvævsdannelse og kunne derfor være en central mekanisme for SGLT2hæmmernes nyrebeskyttende effekt.

Nedsat intraglomerulært tryk En anden teori bygger på observationen, at SGLT2-hæmmere aktiverer den såkaldte tubulo-glomerulære feedback-mekanisme ved netop at øge saltudskillelsen i urinen som nævnt ovenfor. Dette medfører vasokonstriktion af den efferente arteriole og vasodilatation af den afferente arteriole, hvilket samlet set sænker det intraglomerulære tryk og beskytter nyren, som vi kender det ved behandling med ACE-hæmmere. Et lavere glomerulært tryk er skånsomt for nyrevævet og kan være med til at bremse progressionen af nyresygdom.7

Det skal bemærkes, at de intrarenale mekanismer er bedst studeret hos mennesker med type 1-diabetes, og det vides ikke med sikkerhed, om der er samme effekter ved type 2-diabetes.

Ophævet hypoxi fører ifølge dyrestudier til nedsat inflammation og arvævsdannelse og kunne derfor være en central mekanisme for SGLT2-hæmmernes nyrebeskyttende effekt

KONKLUSION: Der er ingen tvivl om, at SGLT2-hæmmere sænker progressionen af nyresygdom markant, selvom de præcise mekanismer stadig ikke kendes. Meget tyder dog på, at der er tale om et kompliceret samspil mellem intrarenale mekanismer som ophævet iltmangel i nyren og nedsættelse af det intraglomerulære tryk, og ekstrarenale mekanismer i form af sænket blodtryk og kropsvægt.

Ekstrarenale mekanismer

Sænket systemisk blodtryk Metaanalyser har vist, at SGLT2-hæmmere sænker det systemiske blodtryk svarende til et diuretikum, hvilket er gavnligt for nyrerne. Mekanismen er ukendt, men et fald i det intravaskulære volumen, induceret af glukosuri og osmotisk diurese, spiller formentlig en rolle.

Negativ kaloriebalance Når overskydende glukose ikke reabsorberes i nyrerne, udskilles det via urinen, hvilket forårsager en negativ glukose- og kaloriebalance, som har en række positive effekter: • Det medfører vægttab, hvilket er sundt for kroppens organer. • Kroppen begynder at bruge frie fede syrer i stedet for glukose, hvilket muligvis sænker niveauet af såkaldte toksiske lipidmetabolitter og derned formodentligt nedsat inflammation og fibrose i nyrerne. • Negativ kaloriebalance fører desuden til øget ketogenese og et øget niveau af ketoner i blodet. Ketoner er, ligesom frie fede syrer, et alternativt substrat for metabolisme i mange af kroppens væv, inklusive nyrerne. Studier tyder på, at ketonstof er et mere skånsomt (lavere dannelse af frie radikaler) og effektivt (et lavere iltforbrug) substrat for metabolisme end glukose.

Nedsat urinsyre i blodet Forhøjet urat anses for en risikofaktor for nyresygdom. Når SGLT2 hæmmes, vil noget af glukosen i nyrefiltratet blive delvist reabsorberet af en anden transportør, GLUT9b, der også er ansvarlig for reabsorption af urinsyre. Denne kompetitive hæmning af GLUT9b fører til et lavere niveau af urinsyre i blodet, hvilket nogle studier foreslår kan være en del af forklaringen på SGLT2-hæmmernes nyrebeskyttende effekt.

Referencer:

1. Nissen SE, Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med. 2007;356(24): 2457-2471. 2. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24): 2295-2306. 3. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15): 1436-1446. 4. Leoncini G, Russo E, Bussalino E, Barnini C, Viazzi F, Pontremoli R. SGLT2is and Renal Protection: From Biological Mechanisms to Real-World Clinical Benefits. Int J Mol Sci. 2021;22(9): 4441. 5. Packer M. Mechanisms Leading to Differential Hypoxia-Inducible Factor Signaling in the Diabetic Kidney: Modulation by SGLT2 Inhibitors and Hypoxia Mimetics. Am J Kidney Dis. 2021 Feb;77(2): 280-286. 6. Laursen JC, Søndergaard-Heinrich N, de Melo JML, et al. Acute effects of dapagliflozin on renal oxygenation and perfusion in type 1 diabetes with albuminuria: A randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial. EClinicalMedicine 2021: 100895. 7. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation 2014;129(5): 587-597.

SMARTE INSULINPENNE Nu viser data vej

… til mere nøjagtig behandling

Nu er der godt nyt på vej til dine patienter med insulinbehandlet diabetes. De nye smarte flergangspenne, NovoPen® 6 og NovoPen Echo® Plus, gemmer nemlig alle data om patienternes insulininjektioner, så de let kan deles digitalt med patientapps og kliniksystemer. Det giver et mere nøjagtigt billede af, hvordan patienternes injektionsadfærd påvirker blodsukkeret. Og det baner vejen for en mere individuel behandling, hvor du kan træffe beslutninger på basis af præcise injektionsdata.

Bliv klogere på den forskel vores nye flergangspenne kan gøre for dine patienter og dig. Scan QR-koden med din mobil eller læs mere på pro.novonordisk.dk/smartpen