10 minute read
Steno-2 interventionen – en dværg med national og international gennem- slagskraft i behandlingen af type
Steno-2 interventionen – en dværg med national og international gennemslagskraft i behandlingen af type 2-diabetes
Steno2 studiet med opfølgning over 21 år viste, at en multifacetteret behandling af type 2diabetes i form af en intensiv individualiseret behandling halverer risikoen for sendiabetiske komplikationer og forlænger livet.
PETER GÆDE er professor ved Syddansk Universitet i Odense samt overlæge og dr.med. på Slagelse Sygehus. Hans forskningsinteresser omfatter forebyggelse af sendiabetiske komplikationer samt forebyggelse og behandling af diabetes hos personer med psykisk sygdom. OLUF BORBYE PEDERSEN er professor, dr.med. og forskningsleder ved Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research under Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet. Han leder forskningen i tarmmikrobiomet og det humane genom i relation til metabolisk sundhed.
Engang for ikke så længe siden, hvor behandlingen af type 2-diabetes var begrænset til behandling af blodglukose. Dette skyldtes, at viden om behandling af type 2-diabetes var baseret på erfaringer fra behandlingen af type 1-diabetes. Samtidig var der en tilbøjelighed til at negligere alvorligheden af type 2-diabetes. Og – ikke mindst – dermanglede evidens for, at intervention ved type 2-diabetes overhovedet ville bedre prognosen.
I løbet af de seneste to årtier har synet på type 2-diabetes ændret sig markant. Steno-2 interventionen var det første randomiserede studie, der fokuserede på at behandle alle kendte modificérbare risikofaktorer for organskader hos højrisiko-patienter med type 2-diabetes. Resultaterne har vakt opsigt og har dannet grundlaget for internationale og nationale anbefalinger for behandling af type 2-diabetes.
Steno-2 studiet blev designet og påbegyndt i 1992.1 På det tidspunkt var incidencen af iskæmisk kardiovaskulær sygdom høj blandt patienter med type 2-diabetes. Omkring 7% af alle patienterne døde om året eller udviklede akut koronar syndrom, slagtilfælde eller havde behov for amputation på baggrund af fodsår. Desuden var der høj risiko for udvikling af diabetisk nyresygdom, øjensygdom inklusive blindhed eller diabetisk nervebetændelse.
Det overordnede mål for studiet var at undersøge, hvorvidt en behandlingsprotokol for behandling af hyperglykæmi, hypertension, diabetisk dyslipidæmi, blodpladesammenklumpning, samt fokus på rygning, dårlig kost og nedsat fysisk aktivitet, over en årrække, kunne mindske risikoen for vaskulære organskader og præmatur død.
Da en eventuel behandlingseffekt på død ville tage mange år, blev studiet designet til etapevis at undersøge henholdsvis: • Effekten på diabetisk nyresygdom og andre mikrovaskulære komplikationer. • Effekten på iskæmisk kardiovaskulær sygdom. • Død.
Efterfølgende blev en post-hoc analyse planlagt med henblik på at undersøge, hvor mange ekstra leveår denne intensive behandling kunne give patienterne. Endelig blev også økonomiske aspekter analyseret for at besvare spørgsmålet om de forventede meromkostninger ved intensiv intervention – inklusive polyfarmaci – kunne svare sig i forhold til effekten af behandlingen.
Patientpopulation
Det var vigtigt, at resultaterne fra studiet kunne overføres direkte til patientbehandlingen i Danmark, og derfor var inklusionskriterierne for at kunne indgå i undersøgelsen meget brede. Det eneste krav var, at patienterne med type 2-diabetes havde en let forøget udskillelse af albumin i urinen (såkaldt mikroalbuminuri), som på det tidspunkt var valideret som en biomarkør for forekomst af en udbredt karskade.
Fra ambulatoriet ved Steno Diabetes Center i Gentofte accepterede 160 patienter med type 2-diabetes at deltage i undersøgelsen, og de blev ved lodtrækning fordelt i to behandlingsarme. Den ene gruppe på 80 patienter fungerede som kontrolgruppe.
Patienterne i kontrolgruppen fulgte de til enhver tid gængse retningslinjer for behandling af type 2-diabetes i Danmark, og de blev primært behandlet hos deres praktiserende læge, mens de resterende 80 patienter blev behandlet af et specialiseret behandlingsteam ved Steno Diabetes Center, hvor de fik behandling i henhold til de stramme behandlingsmål defineret for studiets intensive arm.
Behandlingsmål og retningslinjer
Det overordnede formål med interventionen var at undersøge, om intensiv behandling af risikofaktorer ville være mere effektiv til at forebygge komplikationer i forhold til de gældende anbefalinger.
Behandlingsprotokollen var pragmatisk således, at fraset brug af ACE-hæmmer eller angiotensin 2-receptorblokker, som blev givet til alle i den intensivt behandlede gruppe på grund af mikroalbuminuri, kunne behandlerne benytte sig af ethvert godkendt lægemiddel til behandling af hyperglykæmi, hypertension, og dyslipidæmi.
Der var således ikke tale om at undersøge effekten af bestemte lægemidler, eller hvorvidt man var bedre til at behandle diabetes på et specialiseret center end i almen praksis, men derimod om en intensiv bredspektret intervention var bedre end den til enhver tid gældende behandlingspraksis i Danmark.
Undervejs, da behandlingsmålene for standardbehandling af kontrolgruppen, inklusive forebyggende medicinsk behandling med acetylsalicylsyre og brug af ACE-inhibitorer og/ eller angiotensin 2-receptorblokkere, i Danmark ændrede sig i 1999, blev behandlingsmålene for den intensivt behandlede gruppe intensiveret yderligere som vist i tabel 1.
Resultater
Planen var at rapportere delstudier undervejs. Så efter en gennemsnitlig opfølgningstid på knap fire år, viste vi, at den intensive behandling var forbundet med en statistisk sikker 73% reduktion i risikoen for udvikling af diabetisk nyresygdom, som var det primære effektmål til dette tidspunkt. Derudover sås en 55% reduktion i forværring af diabetisk øjensygdom. Syv patienter i den standardbehandlede gruppe mistede synet på mindst et øje, mens det kun var tilfældet for en enkelt i den intensivt behandlede gruppe. Også signifikant færre patienter, udviklede autonom nervebetændelse, mens der ikke blev observeret forskel i perifer nervebetændelse.1
Næste planlagte undersøgelse var for iskæmisk kardiovaskulær sygdom, som fandt sted efter en gennemsnitlig opfølgningstid på knap otte år. Hovedresultatet var en 53% signifikant mindskning i risikoen for iskæmisk kardiovaskulær sygdom, der var defineret som et sammensat endepunkt bestående af kardiovaskulær død, akut myokardieinfarkt inklusiv perkutan koronar intervention eller koronar bypassoperation, akut slagtilfælde (stroke) og amputation eller karkirurgisk indgreb på benene.
Den absolutte risikoreduktion var på 20%. Det var desuden betryggende at se, at effekten på mikrovaskulære komplikationer, som blev set allerede efter fire år, holdt sig uændret efter otte års intensiveret intervention.2
På dette tidspunkt vurderede projektets styregruppe, at det ville være etisk uforsvarligt Beskrivelse her, hvis der er en. Ellers, ern. at holde de to behandlingsgrupper adskilt, og at de patienter med type 2-diabetes, der oprindeligt blev behandlet efter de officielle standardanbefalinger, blev tilbudt behandlings SKRIFTER forløb ved Steno Diabetes Center til behand Lille skrift ling efter den intensive protokol. Alle patienter Lille skrift i fed blev derfor fra dette tidspunkt behandlet ef Stor skrift ter samme retningslinjer. Stor skrift i fed
Normal bredde 141 mm Tabel 1 – Behandlingsmål for henholdsvis den Tabel 1 – Behandlingsmål for henholdsvis den standardbehandlede gruppe og den intensivt behandlede gruppe i Steno-2 studiet standardbehandlede gruppe og den intensivt behandlede gruppe i Steno-2 studiet
Standardbehandling Intensiv behandling
1993-1999 2000-2001 1993-1999 2000-2001
Systolisk blodtryk (mmHg) <160 <135 <140 <130
Diastoliskblodtryk (mmHg) <95 <85 <85 <80
HbA1c (mmol/mol) <58 <48 <48 <48
Total kolesterol(mmol/l) <6,5 <5,0 <5,0 <4,5
Triglycerid (mmol/l) <2,3 <2,0 <1,7 <1,7
Behandling med ACEi eller ARB grundet mikroalbuminuri
Aspirin behandling Nej Ja Ja Ja
Patienter med kendt iskæmi Ja Ja Ja Ja
Patienter med perifer karsygdom Nej Nej
Patienter udenhjerte-kar-sygdom eller perifer karsygdom Nej Nej Ja Ja
Nej Ja
Det sidste af de oprindeligt planlagte opfølgningsstuder i Steno-2 studiet havde til formål at undersøge en eventuel virkning af den intensive multifaktorielle behandling på død. Studiet viste at i alt 60 af de inkluderede 160 patienter var døde 13 år efter studiets begyndelse. Igen viste det sig, at den intensive behandling havde en markant effekt – ovenikøbet selvom behandlingen havde været ens i den mellemliggende periode på fem år.
I den intensivt behandlede gruppe var 24 patienter døde mod 40 i den oprindelige kontrolgruppe, hvilket viser en signifikant relativ risikoreduktion på 46%. Effekten var udtalt på død grundet kardiovaskulære årsager, hvor den relative risikoreduktion var 57%. Ligeledes var risikoreduktioner for kardiovaskulær sygdom bevaret med en relativ risikoreduktion på 59% efter 13 år.3
Andre studier har vist, at en person, der diagnosticeres med type 2-diabetes som 40-årig mister omtrent seks og et halvt år af sin levetid sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Designet af Steno-2 studiet med tæt kontakt til patienterne og tilladelse til at følge op i landspatientregistret tillod os at undersøge, om den nedsatte risiko for død, som vi observerede efter 13 år, ville give anledning til en egentlig øgning i restlevetiden.
Vi planlagde derfor at foretage en post hocundersøgelse på tidspunktet, hvor halvdelen af patienterne med type 2-diabetes i hver af de to oprindelige behandlingsgrupper var afgået ved døden. De ekstra leveår i gruppen, der oprindeligt blev behandlet efter de intensive retningslinjer, kunne udregnes ved at trække tidspunktet, hvor halvdelen af de oprindeligt intensivt behandlede patienter var døde fra tidspunktet, hvor halvdelen af patienterne, som oprindeligt var randomiseret til standardbehandling, var døde.
Dette viste sig at være tilfældet 21 år efter begyndelsen af Steno-2 studiet. Ved denne metode viste det sig, at gruppen af patienter, der oprindeligt var behandlet intensivt i otte år, forlængede den mediane levealder med 7,9 år (figur 1). De ekstra leveår var som udgangspunkt uden kardiovaskulær sygdom.
Tidspunktet for første kardiovaskulære hændelse blev nemlig ved samme metode udregnet til at blive udskudt i 8,1 år.4
Ny og intensiv behandling af mange kroniske sygdomme er ikke sjældent forbundet med øgede omkostninger, som potentielt kan forhindre implementering af de nye terapeutiske potentialer. Med dette for øje besluttede vi os for at undersøge de samlede omkostninger i begge behandlingsgrupper gennem alle 21 år. Ved hjælp af registerdata, var det muligt at opgøre alle omkostninger til lægehjælp – både i almen praksis og til speciallæger, medicin, hospitalsomkostninger samt behandling af komplikationer.
Resultatet er tankevækkende. Overordnet var der ingen merudgifter forbundet med den intensive multifaktorielle behandling, som vist i figur 2. Selvom udgifter til medicin samlet set var større i den intensivt behandlede gruppe, blev det opvejet af markant færre udgifter til indlæggelser og behandling af organskader.5
KONKLUSION: Selvom Steno-2 studiet, vurderet ud fra antallet af forsøgspersoner i interventionen, betragtes som værende en dværg, er resultaterne i dag en ubestridt del af fundamentet for de internationale anbefalinger til behandling af type 2-diabetes. Mere end 21 års opfølgning af Steno-2 studiet har vist, at intensiv, multifacetteret behandling af patienter med type 2-diabetes, halverer forekomsten af sendiabetiske komplikationer i nyrer, øjne, nerver, hjerte, hjerne og underekstremiteter og forlænger den mediane levetid.
Figur 1 – Kumulativ død i Steno-2 studiet Figur 1 - Kumulativ død i Steno-2 studiet
) Cumulative mortality (% 100
75
50
25
0
0 4 8 12 16 20
Years since randomisation
Den stiplede linje viser resultaterne i den standardbehandlede gruppe, mens den optrukne linje viser tilsvarende i den intensivt behandlede gruppe. Den mediane overlevelsestid i den intensivt behandlede gruppe var mindst 7,9 år længere end i den standardbehandlede gruppe.
Den stiplede linje viser resultaterne i den standardbehandlede gruppe, mens den optrukne linje viser tilsvarende i den intensivt behandlede gruppe. Den mediane overlevelsestid i den intensivt behandlede gruppe var mindst 7,9 år længere end i den standardbehandlede gruppe. Figur 2 – Totale direkte omkostninger i hver af de to behandlingsgrupper i Steno-2 studiet Figur 2 - Totale direkte omkostninger i hver af de to behandlingsgrupper i Steno-2 studiet
Accumulated total costs (€1000 ) 12,000
10,000
8000
6000
4000
2000
0
0 5 10 15 20
Time since randomisation (years)
Den stiplede linje repræsenterer den standardbehandlede gruppe, mens den fuldt optrukne linje viser omkostningerne i den intensivt behandlede gruppe.
Den stiplede linje repræsenterer den standardbehandlede gruppe, mens den fuldt optrukne linje viser omkostningerne i den intensivt behandlede gruppe. Referencer: 1. Gæde P, Vedel P, Parving H-H, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in type 2 diabetic patients with microalbuminuria: the steno type 2 study. Lancet. 1999;353: 617-622. 2. Gæde P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving H-H, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. New Engl J Med. 2003;348: 383-393. 3. Gæde P, Lund-Andersen H, Parving H-H, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. New Engl J Med. 2008;358: 580-591. 4. Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B, et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia. 2016;59: 2298-2307. 5. Gæde J, Oellgaard J, Ibsen R, et al. A cost analysis of intensified vs conventional multifactorial therapy in individuals with type 2 diabetes: a post hoc analysis of the Steno-2 study. Diabetologia. 2019;62: 147-155.
FÅ TILSENDT NÆSTE MAGASIN OM ENDOKRINOLOGI
BestPractice Nordic udkommer med flere magasiner årligt med alt det nyeste inden for dit speciale. Du kan få adgang til magasinet, og meget andet specialerelevant indhold, ved at oprette en profil på bpno.dk Her får du digital adgang til at:
