Tarmhormonet GLP-1 hjælper millioner

Tarmhormonet GLP-1 hjælper millioner med diabetes

De bedste GLP1præparater kan gives med ugentlige injektioner, men der findes også tabletter med GLP1analog. Målet for koncentration af glykeret hæmoglobin (A1c) kan opnås hos flertallet af patienterne, og kombinationer med basal insulin er særdeles effektive ved svære tilfælde. Hos patienter med adipositas er der opnået fald i legemsvægt på op til 18%, og der er nu også vist signifikant formindsket risiko for udvikling af kardiovaskulær sygdom og død.

JENS JUUL HOLSTer professor og dr.med. ved Biomedicinsk Institut og ved Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research under Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet.

Behandling af diabetespatienter på basis af virkningerne af det naturlige hormon GLP-1 har været praktiseret siden 2005, hvor exenatid (Byetta) kom på markedet, og det kunne måske være på sin plads at se på, hvor langt vi er kommet, og hvordan den fremtidige udvikling kunne se ud.

Den GLP-1-baserede behandling har to hovedlinjer: DDP-4-inhibitorerne og GLP-1-receptor-agonisterne, og begge behandlinger anbefales i gældende guidelines.1

DPP-4-inhibitorernes virkning beror på en hæmning af den lynhurtige nedbrydning af det endogene GLP-1-hormon. Herved opnås højere plasmakoncentrationer af det intakte, aktive hormon, og derfor større virkning med hensyn til stimulering af insulin-sekretionen og hæmning af glukagonsekretion.2

Der er ikke sket de store ændringer på området i de seneste år, men inhibitorerne er kolossalt udbredte globalt, og de har i mange lande udkonkurreret sulfonylurinstofferne. Det vigtige CAROLINA-studie, sammenlignede kardiovaskulære virkninger af DPP-4-inhibitoren linagliptin og et sulfonylurinstof (glimepirid), og i dette studie var der ingen forskel på de to stoffer.3

DPP-4-hæmmernes virkninger

I tidligere studier har DPP-4-hæmmerne generelt ikke haft skadelige kardiovaskulære virkninger (saxagliptin er en undtagelse).2 CAROLINA-studiet kunne derfor tolkes som en indirekte frifindelse af sulfonylurinstofferne, hvad der er værd at tænke over. DPP-4 hæmmernes virkning på HbA1c er begrænset, og uden konsistent virkning på legemsvægten, men er næsten uden bivirkninger, og de er desuden rimeligt effektive antidiabetika – især sammen med metformin.

De første inhibitorer (sitagliptin) vil gå af patent i 2022, og bliver dermed meget billigere (en femtedel af den nuværende pris), hvilket formentlig vil betyde en endnu større udbredelse. Inhibitorerne kan med fordel indgå i kombinationsbehandlinger, og særligt attraktiv er kombinationen med SGLT2-inhibitorer, fordi de bedste egenskaber fra begge stofgrupper herved kan kombineres.4

GLP-1-receptor agonister

GLP-1-receptor agonisterne (GLP-1RA) har gennemgået en rivende udvikling, og det kan ikke udelukkes, at yderligere vigtige kliniske virkninger vil dukke op i fremtiden. De bedste virker godt på plasmaglukoseniveauet døgnet igennem (på trods af man skulle have troet at en konstant exposure ville være uhensigtsmæssig – for eksempel udviser ventrikeltømningen hurtigt takyfylaksi). GLP-1RA har også virkning på appetit og fødeindtagelse og dermed legemsvægt.5

Det første præparat, exenatid er baseret på det artsfremmede exendin-4 molekyle og giver anledning til en vis antistof-dannelse, som

dog ikke har været noget betydeligt problem. Et større problem er derimod den relativt korte virkningsvarighed (få timer), som betyder, at effekten af agonisten især ses i relation til injektionen (før et måltid), medens fasteblodsukkeret kun er ubetydeligt forbedret.

De korttidsvirkende agonister (exenatid og lixisenatid) må i dag siges at være obsolete. Liraglutid, som binder sig til albumin ved hjælp af en påhæftet fedtsyre, og derfor forbliver i cirkulationen i længere tid, giver god dækning døgnet igennem ved daglig injektion.Bivirkningerne (kvalme, opkastning og diarre) kan holdes nede ved forsigtig optitrering.

Hvad er så den optimale dosering? Liraglutid lanceredes i 2010 i 1,2 mg dosering, men alle (også firmaet) vidste, at 1,8 mg hos de fleste ville give bedre resultater. Derfor er 1,8 mg standarddosering i dag.

Imidlertid lanceredes også 3,0 mg doseringen (Saxenda) til behandling af svær overvægt,6 men da det er samme stof, giver det ingen medicinsk mening at skelne mellem diabetesbehandling og behandling af svær overvægt. Principielt burde patienterne tilbydes den dosering, der passer dem bedst med hensyn til virkninger på vægt og diabetes under hensyntagen til eventuelle bivirkninger.

LEADER-studiet – undersøgelse af kardiovaskulære patienter

Der er i den forløbne tid indhøstet mange erfaringer med liraglutid. Det mest illustrative studium er utvivlsomt det kardiovaskulære LEADERstudie,7 hvor over 9.000 patienter med kardiovaskulær sygdom eller risiko gennemgiken dobbeltblindet, placebokontrolleret behandling med 1,8 mg pr. dag i op til fem år (minimum 3,5 år) med meget høj gennemførelsesprocent.

Studiet viste, at den glykæmiske kontrol (reduktion i HbA1c) var god og næsten stabil i hele dette tidsrum, hvilket betyder, at en vedligeholdt GLP-1RA behandling har beskyttende virkning på beta-cellefunktionen, idet andre studier klart har vist, at betacellefunktionen under konventionel behandling (som i placebogrup pen) vil forringes over et sådant tidsrum.8

Der var også en vis effekt i placebogruppen i forhold til udgangspunktet, men dette skyldtes især en betydelig intensiveret behandling af denne gruppe med andre antidiabetiske midler, især insulin, idet de behandlende læger var opfordret til at sørge for bedst mulig glykæmisk kontrol uanset forsøgsmedicin. For det andet var der igennem alle årene en fuldstændig vedligeholdt effekt på legemsvægten, også i forhold til placebo, hvor der ikke sås ændringer. For det tredje var den store overraskelse imidlertid en signifikant virkning på MACE (major adverse cardiovascular effects), der her omfattede kardiovaskulær død samt ikke-dødelige slagtilfælde eller myokardieinfarkter. Den relative risiko for MACE blev nedsat med 13%, hvilket var højsignifikant (og stort set identisk med den sensationelle virkning af SGLT2-inhibitorerne publiceret året før).9

Den absolutte nedsættelse af MACE-risikoen var ikke stor, men forekomsten var også ret lav i dette studium. Der er siden LEADER-studiet udkommet yderligere seks sådanne kardiovaskulære outcome trials (CVOT) med GLP1RA’er, og meta-analyser10 viser, at der må være tale om en klasseeffekt. Man kan altså regne med en nedsat kardiovaskulær risiko, når disse agonister anvendes, og dette er inkluderet i de mest aktuelle guidelines.11

Der er endnu ingen sikker viden om, hvad effekten skyldes, men i en statistisk mediatoranalyse af LEADER-studiet var forbedringen af HbA1c stort set den eneste betydningsfulde faktor.12 Forbedret metabolisk kontrol er således formodentlig den væsentligste mekanisme, hvilket betyder, at virkningen formentlig især er præventiv – dette i modsætning til SGLT2-inhibitorerne, hvor en mediator-analyse pegede på ekstracellulær volumenkonstriktion som den væsentligste faktor.13

SGLT-2-inhibitorer modvirker hjertesvigt

I overensstemmelse hermed har SGLT-2-inhibitorerne fremragende effekt på hjertesvigt, hvorimod GLP-1RA ingen umiddelbar virkning har.

Forsøgene viser, at det er muligt med disse agonister at fremkalde vægttab, der nærmer sig, hvad der ses efter fedmekirurgi, hvilket åbner overvældende perspektiver inden for behandling af svær overvægt.

Det skal fremhæves, at både GLP-1RA’er og især SGLT2-inhibitorer har betydelig renoprotektiv effekt og signifikant nedsætter risikoen for forværret nyrefunktion under behandling.7,9,14

Imidlertid er udviklingen ikke standset her. Da de bedste resultater opnås med vedvarende exposure med GLP-1RA, har det været naturligt at udvikle agonister med længere virkningsvarighed.

Exenatid blev formuleret med et vehikel med depotvirkning (Bydureon), og Eli Lilly udviklede en GLP-1RA, dulaglutid, som kunne gives ugentligt i stedet for dagligt. Resultaterne med dulaglutid er absolut gode og er på linje med liraglutid,15 men den ugentlige dosering har selvfølgelig indlysende fordele for patienterne.

Exenatid »once weekly« (Bydureon) er formentlig fra introduktionen for lavt doseret og giver desuden problemer med knuder på injektionsstedet, ligesom det kardiovaskulære outcome-studie ikke var helt så overbevisende.16 Igen viser meta-analyser, at resultaterne ved den ugentlige administration er bedre end resultaterne med kortvarige agonister.10

Hos Novo Nordisk arbejdede man med videreudvikling af liraglutid til ugentligt brug, men søgte også at optimere den glykæmiske og den appetithæmmende effekt. Resultatet blev semaglutid, som også er velegnet til ugentlig behandling. Semaglutid har stærkere virkninger end liraglutid – både med hensyn til sænkning af HbA1c og vægt, og er i øjeblikket klassens mest potente GLP-1RA.17

I en CVOT (over to år) viste semaglutid særdeles god og vedligeholdt effekt på vægt og HbA1c og reducerede endvidere MACE med hele 24%. Risikoen for forværring af nyrefunktionen blev også klart forbedret og nødvendigheden af revaskularisering nedsattes med hele 45%.17 Alt dette understøttede igen formodningen om, at virkningen især er præventiv.

I dette korte studie var der ingen effekt på kardiovaskulær død, således at hele MACEvirkningen udspillede sig ved nedsættelse af risikoen for slagtilfælde og myokardieinfakt. Igen er mekanismen ukendt, men der var foruden de metaboliske virkninger også væsentlig effekt på det systoliske blodtryk, der er en vigtig kardiovaskulær risikofaktor.

Effektiv vægtreduktion

Vil den forbedrede metabolisme sætte sig andre spor? Der er studier, som tyder pågunstig virkning på non-alkoholisk steatohepatitis,18 og studier af en mulig beskyttende virkning overfor Alzheimer og Parkinson er undervejs.

Udviklingen i retning af stadig mere potente GLP-1RA og, som nævnt, stigende doser har medført, at også semaglutid søges udviklet til brug i højere doser. Afvejning af forholdet mellem virkning og bivirkninger har hidtil betinget dosisvalget, men med meget forsigtig optitrering , har det vist sig, at man kan nå højere doser og dermed større effekt.

I et forsøg med en fast kombination af liraglutid og insulin degludec (IdegLira, Xultophy), var optitreringen betinget af en insulin-algoritme og derfor meget langsom (16 uger), og i det studium var der stort set ingen bivirkninger fra GLP-1-komponenten.19

Man har derfor, i de nyligt afsluttede STEPstudier, undersøgt effekten af semaglutid i 2,4 mg ugentlig dosering.20 Her har man opnået reduktioner af legemsvægten på op til 18% under 68 ugers behandling af overvægtige. I en gruppe af patienter med type 2-diabetes fandtes et vægttab på 10% samt reduktioner af HbA1c på mere end 2%.

Forsøgene viser, at det er muligt med disse agonister at fremkalde vægttab, der nærmer sig, hvad der ses efter fedmekirurgi, hvilket åbner overvældende perspektiver inden for behandling af svær overvægt. Tager man samtidig den betydning, som overvægt har for udvikling af diabetes – og betydningen af vægttab for behandlingen i betragtning, er det klart, at GLP-1RA’erne også kan få stor betydning på området diabetesprævention.

KONKLUSION: Disse nye og ekstremt potente behandlinger giver også information om virkningsmekanismer indenfor blodsukker- og vægtregulering, som kan vise sig nyttige i udviklingen af nye lægemidler.

Kombinationer vejen frem

Udviklingen af semaglutid til oral dosering i form af en tablet på 14 mg, som tages dagligt har vist sig mere effektivt end liraglutid (men knapt så godt som ugentlig semaglutid 1 mg s.c.), hvilket forventes at blive værdsat af patienterne.21 Men måske er især kombinationer vejen frem?

Den nævnte faste kombination af liraglutid med insulin degludec (IdegLira) repræsenterer nok den mest potente behandling, der eksisterer,22 og en kombination af semaglutid og ugentligt doseret insulin (insulin icodec) er på trapperne. Behandlingen af svær type 2-diabetes med basal + bolusinjektioner af insulin må siges at være udkonkurreret af kombinationer af basal insulin med GLP-1RA. Eli Lilly har udviklet et hybridt molekyle, som kombinerer GLP-1 og GIP-agonisme i samme molekyle (GIP er ligesom GLP-1 et naturligt forekommende insulinstimulerende hormon). Dette stof, tirzepatid, som også er til ugentlig dosering, har effekter, der synes mindst lige så gode som semaglutids,23 omend det fortsat er uklart, om indbygningen af GIP-virkningen har nogen selvstændig betydning.

Novo Nordisk arbejder desuden med en kombination af semaglutid og en langtidsvirkende version af betacelle hormonet amylin (cagrilintide), som i sig selv har kraftig appetithæmmende virkning, og man regner med, at kombinationen (cagri-sema) vil fremkalde endnu større vægttab end semaglutid alene.

Referencer:

1. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2-diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018 Dec;41(12): 2669-2701. 2. Deacon CF. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in the treatment of type 2-diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2020 Nov;16(11): 642-653. 3. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2-diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Sep 19. 4. Gallwitz B. Clinical Use of DPP-4 Inhibitors. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10: 389. 5. Muller TD, Finan B, Bloom SR, et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab. 2019 Dec;30: 72-130. 6. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1): 11-22. 7. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2-diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4): 311-322. 8. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2-diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131): 837-853. 9. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2-diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22): 2117-2128. 10. Kristensen SL, Rorth R, Jhund PS, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2-diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Oct;7(10): 776-785. 11. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019 Aug 31. 12. Buse JB, Bain SC, Mann JFE, et al. Cardiovascular Risk Reduction With Liraglutide: An Exploratory Mediation Analysis of the LEADER Trial. Diabetes Care 2020 Jul;43(7): 1546-1552. 13. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, et al. How Does Empagliflozin Reduce Cardiovascular Mortality? Insights From a Mediation Analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial. Diabetes Care. 2018 Feb;41(2): 356-363. 14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2-diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24): 2295-2306. 15. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2-diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193): 121-130. 16. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2-diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 28;377(13): 1228-1239. 17. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2-diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19): 1834-1844. 18. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2020 Nov 13. 19. Gough SC, Bode B, Woo V, et al. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2-diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2014 Nov;2(11): 885-893. 20. Kushner RF, Calanna S, Davies M, et al. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5. Obesity (Silver Spring). 2020 Jun;28(6): 1050-1061. 21. Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, et al. PIONEER 1: Randomized Clinical Trial of the Efficacy and Safety of Oral Semaglutide Monotherapy in Comparison With Placebo in Patients With Type 2-diabetes. Diabetes Care. 2019 Sep;42(9): 1724-1732. 22. Ostergaard L, Frandsen CS, Dejgaard TF, Madsbad S. Fixed-ratio combination therapy with GLP-1 receptor agonist liraglutide and insulin degludec in people with type 2-diabetes. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017 Jun;10(6): 621-632. 23. Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2-diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet. 2018 Oct 3.