Renin-angiotensin blokade som nyre beskyttelse ved diabetes / Frederik

Renin-angiotensin blokade som nyrebeskyttelse ved diabetes

De seneste 20 år har standardbehandling af diabetisk nyresygdom omfattet blokade af reninangiotensinsystemet med enten ACEhæmmer eller angiotensin2receptor antagonister. I den periode har vi på Steno Diabetes Center forsket i effekten af højere dosis og kombinationsbehandling.

FREDERIK PERSSONer afdelingslæge, dr.med. og seniorforsker på Steno Diabetes Center Copenhagen og har skrevet disputats om diabetisk nyresygdom under vejledning af professor Hans-Henrik Parving. Forskningsgruppen ledes nu af professor Peter Rossing og arbejder fortsat på at forbedre behandling og prognose for diabetes og senkomplikationer.

En af de hyppigste komplikationer til diabetes er den langsomt udviklende, men ofte stabilt progredierende diabetiske nyresygdom, som ubehandlet kan ende i kronisk nyresvigt med dialyse eller nyretransplantation som eneste behandlingsmulighed. I dag er der mere fokus end nogensinde på at forebygge dette, ikke mindst, da der i den senere tid er tilkommet nye effektive behandlinger.

For en generation siden var det en anden virkelighed at være ramt af diabetisk nyresygdom. Udover blodsukkerbehandling havde man egentlig ikke andre tilbud, og hvis nyrefunktionen var svært nedsat, var der ikke meget at gøre. Hæmodialyse var dengang ikke beregnet til personer med diabetes. Det stod ikke på det tidspunkt klart, at der skulle andet end blodsukkerreduktion til.

Blodtryksbehandling vinder frem

I løbet af 1970’erne fremkom teorien, at blodtryksbehandling kunne være af betydning, og det viste sig snart, at blodtryksbehandling havde hurtigt indsættende virkning på nyrefunktionen hos personer med diabetisk nyresygdom.

Hans-Henrik Parving var den første, der i 1983 med en artikel i The Lancet viste, at man med forskellige slags blodtrykssænkende medicin kunne nedsætte tabet af nyrefunktion, samtidig med at mængden af albuminuri også kunne reduceres.1

Det blev begyndelsen på en lang og energisk indsats for at prøve at opnå den bedst mulige nyrebeskyttelse baseret på blodtryksmedicin, i form af en række bidrag fra HansHenrik Parvings forskningsgruppe på Steno Diabetes Center. Parallelt var der også stort fokus på dette område fra Carl Erik Mogensens forskningsgruppe i Århus.

I 1986 publicerede Eva Hommel fra Parvings gruppe det første egentlige behandlingsstudie, hvor man fandt gavnlig effekt af ACEhæmmeren captopril på nyrefunktionen.2 Dette lagde grunden til det amerikanske Collaborative Group Study, som i 1993 fastslog, at langvarig behandling med ACE-hæmmer kunne forhindre progression af diabetisk nyresygdom og nedsætte risikoen for terminal nyresvigt.3 Samtidig kom der øget fokus på den stigende forekomst af nyrekomplikationer hos personer med type 2-diabetes. I forbindelse med udviklingen af den næste »generation« af blodtryksmedicin – de såkaldte angiotensin-2receptor antagonister (ARBs), iværksattes også flere store randomiserede studier for at afklare, om der kunne være gavnlig effekt på diabetisk nyresygdom ved behandling med losartan og irbesartan.

Her var Parving også involveret, både som medforfatter i de internationale studier, men også i en række lokale studier, hvor de nye lægemidlers effekt på blodtryk, albuminuri og nyrefunktion blev undersøgt nærmere.

Irbesartan viste sig at have god effekt hos personer med type 2-diabetes og mikroalbuminuri (nedsat progression til makroalbuminuri),4 og både irbesartan og losartan havde effekt hos personer med type 2-diabetes og makroalbuminuri (nedsat progression til terminalt nyresvigt og død).5 Begge behandlinger blev derfor standard efter publiceringen i 2001.

Studiet, der kombinerede blodsukker og blodtryksbehandling med statiner og livstilsintervention, varede i knap otte år, men viste sig at have langvarige effekter i mange år efter.

Steno 2-studiet – et multifaktorielt studie

Men Parving mente, at der var mere at hente. En række yderligere tiltag skulle afprøves. På det tidspunkt var Steno 2-studiet allerede sat i verden sammen med Oluf Borbye Pedersen, hvor man viste, at en multifaktoriel indsats med fokus på meget mere end kun blodsukker gav stor gevinst på kardiovaskulær sygdom og på andre komplikationer.6-8 Studiet, der kombinerede blodsukker og blodtryksbehandling med statiner og livsstilsintervention, varede i knap otte år, men viste sig at have langvarige effekter i mange år efter. Således kunne man i 2017, 21 år efter studiet begyndte, vise, at forekomsten af terminalt nyresvigt var 64% lavere i gruppen, der i studiet fik den intensive multifaktorielle behandling. Det er derfor blevet en behandlingsform, som i dag har dannet skole for globale retningslinjer for behandling af type 2-diabetes.9 Test af høje doser

Derudover testede man at give højere dosis end gængse; for eksempel tredoblede man i et studie dosis af irbesartan til 900 mg og fandt, at man faktisk kan reducere albuminuri yderligere, uden at det giver flere bivirkninger.10 Et andet koncept, som man havde stor tiltro til, var den såkaldte »dobbeltblokade«, hvor man, ved at kombinere en ACE-hæmmer (eksempelvis lisinopril) med en ARB (eksempelvis candesartan), kunne opnå yderligere reduktion af albuminuri.

Det lovende koncept blev grundigt undersøgt i en række studier på Steno Diabetes Center,11-14 men senere viste de store randomiserede studier ONTARGET15 og VA-NEPHRON,16at der ikke var øget gavn – og der var endda hyppigere bivirkninger af de øgede doser, blandt andet i form af hyperkaliæmi. Dermed ophørte videre undersøgelser.

KONKLUSION: Mere end 20 disputatser er det blevet til under Hans-Henrik Parvings vejledning gennem årene, alle med fokus på diabetiske komplikationer og indeholdende mange artikler vedrørende betydningen af albuminuri som risikomarkør samt betydningen af at blokere renin-angiotensin-systemet. I sandhed et område, hvor dansk diabetesforskning har gjort direkte gavn for patienter verden over.

Test af kombinationsbeh andling

Samtidig var Hans-Henrik Parving også involveret i samtlige studier med hæmning af enzymet renin, hvor et nyt lægemiddel ved navn aliskiren viste lovende resultater. Både i vores studier,17,18 og i et større randomiseret studie, der blev publiceret i 2003,19 kunne aliskiren i kombination med losartan reducere albuminuri uden et øget antal bivirkninger. Derfor var det en skuffelse, da man i 2018 fandt, at kombinationen ikke havde effekt på hårde nyre- og kardiovaskulære endepunkter, men i stedet gav anledning til øgede bivirkninger i form af hypotension, hyperkaliæmi og akut nyrepåvirkning. Efter de fund stoppede ALTITUDE-studiet20 før tid, og kombinationsbehandling med aliskiren frarådes derfor i behandling af type 2-diabetes.

Referencer:

1. Parving HH, Andersen AR, Smidt UM, Svendsen PA. Early aggressive antihypertensive treatment reduces rate of decline in kidney function in diabetic nephropathy. Lancet. 1983;i: 1175-1179. 2. Hommel E, Parving HH, Mathiesen ER, Edsberg B, Nielsen MD, Giese J. Effect of captopril on kidney function in insulin-dependent diabetic patients with nephropathy. BMJ. 1986;293: 466-470. 3. Lewis E, Hunsicker L, Bain R, Rhode R. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med. 1993;329: 1456-1462. 4. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2-diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12): 870-878. 5. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2-diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345(12): 861-869. 6. Gaede P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2-diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. The Lancet. 1999;353(9153): 617-622. 7. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2-diabetes. N Engl J Med. 2003;348(5): 383-393. 8. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2-diabetes. N Engl J Med. 2008;358(6): 580-591. 9. Oellgaard J, Gaede P, Rossing P, Persson F, Parving HH, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in type 2 diabetics with microalbuminuria leads to long-term renal benefits. Kidney Int. 2017;91(4): 982-988. 10. Rossing K, Schjoedt KJ, Jensen BR, Boomsma F, Parving HH. Enhanced renoprotective effects of ultrahigh doses of irbesartan in patients with type 2-diabetes and microalbuminuria. Kidney Int. 2005;68(3): 1190-1198. 11. Jacobsen P, Andersen S, Rossing K, Hansen BV, Parving HH. Dual blockade of the renin-angiotensin system in type 1 patients with diabetic nephropathy. Nephrol DialTransplant. 2002;17(6): 1019-1024. 12. Jacobsen P, Andersen S, Rossing K, Jensen BR, Parving HH. Dual blockade of the renin-angiotensin system versus maximal recommended dose of ACE inhibition in diabetic nephropathy. Kidney Int. 2003;63(5): 1874-1880. 13. Rossing K, Christensen PK, Jensen BR, Parving HH. Dual blockade of the renin-angiotensin system in diabetic nephropathy: a randomized double-blind crossover study. Diabetes Care. 2002;25(1): 95-100. 14. Schjoedt KJ, Jacobsen P, Rossing K, Boomsma F, Parving HH. Dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system in diabetic nephropathy: the role of aldosterone. HormMetab Res. 2005;37(1): 4-8. 15. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358(15): 1547-1559. 16. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Combined Angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med. 2013;369(20): 1892-1903. 17. Persson F, Rossing P, Reinhard H, et al. Renal effects of aliskiren compared with and in combination with irbesartan in patients with type 2-diabetes, hypertension, and albuminuria. Diabetes Care. 2009;32(10): 1873-1879. 18. Persson F, Rossing P, Reinhard H, et al. Optimal antiproteinuric dose of aliskiren in type 2-diabetes mellitus: a randomised crossover trial. Diabetologia. 2010;53(8): 1576-1580. 19. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK. Aliskiren combined with losartan in type 2-diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2008;358: 2433-2446. 20. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2-diabetes. N Engl J Med. 2012;367(23): 2204-2213.

INTERESSEKONFLIKTER: Frederik Persson har holdt foredrag for AstraZeneca, Novo Nordisk, Sanofi, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim og siddet i advisory boards for AstraZeneca, Novo Nordisk, Bayer, Boehringer Ingelheim, Amgen samt fået støtte til forskning fra AstraZeneca, Novo Nordisk og Amgen.