Revista Médica Hospital Central Vol. 5 Núm. 2

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Gastroenterología - Endoscopía Digestiva Hepatología Clínica - Transplante Hepático

Dr. Armando BaezaGastroenterología, Hepatología y Endoscopia

CONSEJO EDITORIAL

Revista Médica Hospital Central Sociedad Médica Universitaria

EDITOR

Dr. Víctor Manuel Gómez Moreno

CONSEJO EDITORIAL

Dra. María Estela Arroyo Yllanes

Dr. Iván David Picazo Zamarripa

Dr. Carlos Abraham Arellanes Chávez

Dr. Jesús Enrique Valdez Bustillos

Dra. Aleida Medina Flores

Dr. Juan Manuel Granillo Saláis

Dr. Julio Cesar López González

Dr. Roberto Hidalgo Silva

Dr. Arturo Jáuregui Cruz

Dra. María de la Merced Velázquez Quintana

Dr. Martin Cisneros Castolo

Dr. Luis Felipe Moriel Acosta

Dr. Raul Eduardo Ramírez Gutiérrez

Dra. Karla Gisela Díaz Renova

Dr. Marco Javier Carrillo Gorena

Dra. Sandra Vidal Flores

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Dr. Víctor Irigoyen Monroy

Dr. Omar Antonio Hernández Hurtado

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COMITÉ EDITORIAL INTERNACIONAL

Dr. Jesús Edmundo Calleros Macias

Dr. Enrique Soto Medina

Dr. Saul Paul Gallegos

ADMINISTRADORA

MAHSS. Maricela Alegría Hernández

Editorial Trasplantes en el Hospital Central del Estado de Chihuahua

Insuficiencia hepática fulminante por síndrome de DRESS (reacción a fármacos con eosinofilia) asociado al uso de Amantadina. Reporte de caso.

DRESS syndrome (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) associated with use of Amantadine. Case report.

Diabetes y alzheimer: ¿casualidad o causalidad? (diabetes tipo 3)

Diabetes and alzheimer: ¿causality or coincidence? (diabetes type 3)

Afectación renal secundaria a enfermedad de Fabry en un paciente masculino de 44 años de edad: reporte de un caso (Parte I)

Renal involvement secondary to Fabry disease in a 44-yearold male patient: a case report (Part I)

Diagnóstico y tratamiento de tétanos. Reporte de dos casos clínicos.

Diagnosis and treatment of tetanus. Report of two clinical cases

Revista Médica Hospital Central Sociedad Médica Universitaria. Volumen 5 Número 2, abril - junio 2023. Publicación trimestral editada por la Sociedad Médica Universitaria del Hospital Central del Estado, A.C. Calle Antonio Rosales No. 3302 Col. Obrera C.P. 31350, Chihuahua, Chih. México, Tel. 614 1800 800 ext. 16503 Editor responsable: Dr. Víctor M. Gómez Moreno, Distribución estatal y nacional, con registro postal en trámite, ejemplar gratuito. Para mayor información o publicaciones comunicarse al correo electrónico: hospitalcentralrevista@gmail.com

Indexada en latindex www.latindex.unam.mx Folio 20174, reserva de Derecho de Autor No. 04-2022-051914440800-102, registro ISSN: en trámite. Publicación impresa por Carmona Impresores, S.A. de C.V. Blvd. Paseo del Sol No. 115 Col. Jardines del Sol. C.P. 27014, Torreón, Coah. México (871) 707 42 00 con un tiraje de 1,000 ejemplares.

Los artículos escritos por los colaboradores, son responsabilidad de quien los firma y no representan el punto de vista de los editores. Ninguna parte de esta revista podrá ser reproducida por ningún medio sin autorización previa.

Trasplantes en el Hospital Central del Estado de Chihuahua

El trasplante es un tratamiento médico multidisciplinario en el que participan especialidades como: Nefrología, Cirugía de trasplantes, Cirugía vascular, Urología, Terapia intensiva, Anestesia, coordinador de donación y otros servicios médicos y paramédicos altamente preparados para llegar a obtener un logro muy preciado: la vida.

Es importante mencionar los requisitos para poder hacer trasplantes en las unidades hospitalarias, ya que el hospital y el personal médico tienen que estar certificados en trasplante. Además, el personal de enfermería y paramédicos deben ser sensibles al programa de donación y trasplante y, sobre todo, las autoridades.

Para que se pueda realizar un trasplante, es necesario que el hospital haya calificado para tener una licencia, la cual puede ser para trasplante de múltiples órganos o de uno en específico, esta misma licencia le sirve para procuración de órganos, ya que puede ser que el hospital solo califique para procuración y ser hospital donador únicamente.

Así mismo, es necesario tener personal médico certificado en trasplantes: cirujanos, nefrólogos, urólogos, angiólogos, terapistas, urgenciológos y, muy importante para la donación de origen por muerte encefálica, un coordinador de donación, que a su vez es el enlace con los comités hospitalarios.

La donación de órganos puede ser de un paciente vivo, pero también de un paciente que tenga muerte encefálica.

El hospital deberá tener un comité de trasplantes, el cual se dividirá en subcomités para los diferentes tipos de donación y trasplante, así, se organizarían como subcomités de riñón, corazón, hígado, hueso, médula ósea, útero, etc.

El médico tratante del paciente en espera de un órgano donado determinará, junto con el comité, si un paciente es candidato para recibir un órgano, así como el origen, ya sea de paciente vivo o de paciente en muerte encefálica o parada cardiaca.

Una vez que se tiene un paciente candidato para recibir un órgano, se inscribe en la lista de pacientes en espera de un órgano de paciente con muerte encefálica, o se continúa su estudio, si es de un donador vivo relacionado o no relacionado.

Para hacer factible el protocolo de donador por muerte encefálica, es necesario que el hospital cuente con un coordinador de donación, tanto si el hospital es trasplantador o si solo es donador. Las funciones del coordinador de donación son múltiples, pero son cruciales para lograr la donación de órganos, de ahí que la ley en la actualidad exige que se cuente con este experto en estos hospitales.

Como se puede ver, la donación altruista de órganos es un procedimiento con alta complejidad y requiere de un manejo con sensibilidad. En México, la práctica se inicia en 1984. En la actual Ley General de Salud se contempla el proceso de donación y trasplante de órganos que, hasta la actualidad, con sus modificaciones, rige esta actividad médica. Para este propósito, se creó en el año 1999 el Centro Nacional de Trasplantes CENATRA, como una comisión intersecretarial de la administración pública federal con objeto de “promover el diseño, instrumentación y operación del sistema nacional de trasplantes, así como los subsistemas que lo integren”.

Actualmente, toda actividad trasplantadora queda registrada en el Registro Nacional de Trasplantes, y las políticas y programas son vigiladas y reguladas por el CENATRA. En apoyo al CENATRA, se crearon lo centros estatales de trasplante, los cuales apoyan y regulan la actividad trasplantadora de cada estado o entidad, así como de las diferentes instituciones de salud que cuentan con su propia red hospitalaria.

En el Hospital Central del Estado de Chihuahua, los programas de trasplante renal y medula ósea son los que han permanecido más activos; además, se cuenta con licencia para trasplante de corazón.

La actividad de donación y trasplante inició en nuestro estado en un hospital privado en 1979, y en el Hospital Central en 1986. Para el año 2005, la institución con-

taba con 38 trasplantes de riñón, siendo referente en el norte del país como hospital público que trasplanta más de donador cadavérico que de donante vivo.

Para el año 2016, ya se llevaban 300 trasplantes de riñón en el estado de Chihuahua, siendo 205 de origen cadavérico. El Hospital Central se consolidaba como el principal hospital público en esta disciplina.

Gracias a la disposición de los médicos del hospital y al apoyo de los residentes de las diferentes especialidades, así como el muy importante respaldo de las autoridades del estado de Chihuahua, se logró crear una red de hospitales donadores en apoyo a los hospitales trasplantadores públicos del estado, contando hasta la actualidad con licencias para este fin.

Sin embargo, la actividad de trasplantes ha decaído tanto que tiene ya dos años siendo hospital donador sin haberse efectuado trasplantes, espero que esto cambie en beneficio de nuestros pacientes que están en espera de un órgano para trasplante.

Dr. Roberto Hidalgo Silva Urólogo con certificación en trasplante renal Adscrito al Hospital Central del Estado de Chihuahua.

Insuficiencia hepática fulminante por síndrome de DRESS (reacción a fármacos con eosinofilia) asociado al uso de Amantadina. Reporte de caso.

DRESS syndrome (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) associated with use of Amantadine. Case report.

Resumen

Antecedente: El síndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) es una condición rara y potencialmente mortal, con múltiples posibles causas y síntomas inespecíficos. Se observa comúnmente como resultado de la administración de medicamentos, y se ha estudiado principalmente en anticonvulsivos y alopurinol. Se caracteriza por la aparición de lesiones dermatológicas asociadas a fallas sistémicas, especialmente hepática. Objetivo: Documentar el proceso diagnóstico y el tratamiento no exitoso de un caso de síndrome de DRESS, a pesar de haber administrado tratamiento estandarizado. Material y métodos: En este artículo se expone el caso de un hombre de 39 años que posterior a la ingesta de amantadina presentó cuadro de síndrome de DRESS manejado en el segundo nivel de atención y su evolución hasta su fallecimiento. Resultados: El tratamiento estandarizado de corticoides sin adecuada respuesta. Conclusión: Es posible diagnosticar oportunamente el síndrome de DRESS desde el segundo nivel de contacto. Los reportes de caso como este son importantes para guiar la conducta terapéutica, ya que no existe un consenso en el tratamiento.

Palabras clave: amantadina, DRESS, síndrome reaccional, farmacodermia, eosinofilia, insuficiencia hepática fulminante.

Abstract

Background: DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) syndrome is a rare and potentially deadly condition with multiple possible

causes and nonspecific symptoms. It is mostly seen as a result of medication administration, mainly studied in anticonvulsants and allopurinol. It is characteristic of the onset of dermatological lesions associated to systemic failure, especially the liver. Objective: To document the diagnostic process and unsuccessful treatment of a case of DRESS syndrome, despite standardized treatment. Materials and methods: This article reports a 39-year-old man who presented DRESS syndrome following the intake of amantadine and was managed at the secondary level of care until his death.

Results: Standardized treatment with corticosteroids did not yield an adequate response. Conclusion: It is possible to diagnose DRESS syndrome in a timely manner at the secondary level of care. Case reports like this are important to guide therapeutic management as there is no consensus on treatment.

Keywords: amantadine, DRESS, drug rash, eosinophilia, acute liver failure.

Introducción

Desde la primera mitad del siglo XX se reportaron casos de cuadros clínicos severos desencadenados por fármacos, los cuales llevaban el nombre del medicamento desencadenante. Por ejemplo: síndrome de hipersensibilidad a fenitoína, síndrome de hipersensibilidad al alopurinol, entre otros. No fue hasta 1996 que se unificaron todos estos síndromes en un solo trastorno, al cual se le denominó síndrome de reacción a fármacos con eosinofilia o DRESS por sus siglas en inglés. (3)

1 Médico residente de segundo año de medicina interna del Hospital General Dr. Enrique Cabrera de la Secretaría de Salud de la Ciudad de México

*Autor de correspondencia: Avenida Las Fuentes #17. Col. Tlalpan Centro I CP. 14000, Ciudad de México, México Tel. +52 5528860111 Correo: marianappa16@gmail.com

El síndrome de DRESS es una reacción grave de hipersensibilidad que provoca falla multiorgánica desencadenada por fármacos. La fisiopatogenia del síndrome de DRESS aún no está muy clara, sin embargo, se ha postulado la hipótesis de la combinación de al menos dos de las siguientes:

1. Una deficiencia genética de las enzimas que metabolizan los fármacos. Lo cual provoca una

Mariana Pérez Palacios Arias1*

acumulación de metabolitos, estos a su vez provocan la activación de eosinófilos desencadenando una cascada inflamatoria severa.

2. Antígenos leucocitarios humanos (HLA) específicos que predisponen al paciente a presentar síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.

3. Interacción virus-fármaco asociada con la reactivación viral de herpes virus (VHH-6, VHH-7, VEB y citomegalovirus). (4)

El cuadro clínico se presenta 2-8 semanas (4) posteriores a la ingesta del fármaco desencadenante y se constituye por la presencia de lesiones cutáneas (73-100% de los pacientes) son frecuentemente polimórficas que abarcan más de la mitad de la superficie corporal total. Típicamente, se describe una erupción máculo papular purpúrica, aunque también puede presentarse como pústulas, flictenas, en diana o liquenoides; finalmente se presenta descamación en la etapa de resolución. Otra característica distintiva es el edema facial (76% de los pacientes). Múltiples órganos pueden dañarse en el síndrome de DRESS, sin embargo, las lesiones hepáticas son las más frecuentes (75-94% de los pacientes); y dentro de estas el tipo colestásico es el más prevalente (44%), seguido del tipo mixto (33%) y finalmen-

te de tipo hepatocelular (23%). La función renal se ve afectada en el 12-40 % de los pacientes y se recuperará sin secuelas en la mayoría de los casos, sin embargo, también puede evolucionar a nefritis intersticial grave o necrosis tubular aguda. La afectación pulmonar se presenta en aproximadamente un tercio de los pacientes y su presentación abarca desde neumonitis intersticial y pleuritis hasta síndrome de dificultad respiratoria aguda. La afección cardíaca se presenta en el 4-27% de los pacientes principalmente como miocarditis. Las manifestaciones neurológicas van desde cefalea hasta convulsiones y coma por meningitis o encefalitis. En casos más raros puede haber afectación de otros órganos como páncreas, intestino y bazo. En cuanto a las alteraciones hematológicas la eosinofilia es la más común (66-95% de los pacientes) y la infiltración tisular de estos podrían ser la responsable del daño a órgano blanco. La linfocitosis atípica está presente en el 2767% de los pacientes y la linfadenopatía en el 54%. (3)

El diagnóstico es principalmente clínico, aunque existen múltiples criterios de diagnóstico. Un grupo japonés postuló criterios para diagnosticar el síndrome DRESS (Tabla 1). El diagnóstico oportuno es primordial ya que cuanto antes se retire el fármaco desencadenante, mejor es el pronóstico.

Tabla 1. Criterios diagnósticos del síndrome de DRESS RegiSCAR.

El tratamiento es principalmente de sostén y sintomático; y consiste en corticoides, aunque su eficacia es limitada. También pueden utilizarse otros inmunosupresores, como la ciclosporina. (4)

Caso clínico (desarrollo del tema)

Hombre de 39 años originario y residente de Huayacocotla, Veracruz, sin antecedentes de importancia, quien inició el 10 de septiembre de 2022 con cuadro caracterizado por síntomas generales inespecíficos: astenia, adinamia, mialgia, fiebre, cuantificada en 39 ºC sin predominio de horario, tos productiva con expectoración amarillenta y diarrea. El día 22 de septiembre de 2022 se agregó ictericia generalizada de tegumentos y esclera, asociado a prurito generalizado y rash que inició en muslos y aumentó de forma ascendente hacia tórax y cara; motivo por el cual acudió con médico particular, quien solicitó ultrasonido de hígado y vías biliares. Cabe destacar que el paciente toma por decisión propia Amantadina 50 mg una cápsula cada 8 horas durante 8 días. Al no presentar mejoría y ya que su hermana presentó un cuadro similar posterior al consumo de antiinflamatorio no especificado, decide acudir a la Ciudad de México a la unidad de urgencias del Hospital General Dr. Enrique Cabrera para su valoración. A su ingreso a urgencias se encuentra paciente consciente, orientado, con tinte ictérico generalizado. Se observa placa monomorfa con lesiones tipo máculas confluentes, eritemato-violáceas, mal delimitadas que abarcan cara, cuello, tórax anterior y posterior, la totalidad de los brazos, abdomen anterior y posterior, genitales y muslos anterior y posterior (aproximadamente 77.5% de la superficie corporal total); con descamación secundaria a huellas de rascado en zona interciliar, nariz, mentón y espalda. Abdomen no doloroso, no se palpa hepatomegalia (Figura 1 y 2). Se inicia tratamiento con antipirético y albúmina, soluciones parenterales, calculada a dosis de requerimientos basales y se solicitaron radiografía simple de tórax y abdomen, las cuales se encuentran sin alteraciones. También se recabaron estudios de laboratorio con los siguientes hallazgos:

Se sospecha insuficiencia hepática aguda de origen a determinar y es trasladado al servicio de medicina interna el día 30 de septiembre de 2022 para continuar con su abordaje.

A su llegada a esta unidad se le realizó ultrasonido abdominal el cual reporta hígado de forma y tamaño en situación habitual, con bordes regulares y en el lóbulo derecho hepático en su porción inferior hay líquido, vías biliares sin dilatación, páncreas sonográficamente sin alteraciones, bazo aumentado de tamaño, concluyendo hígado graso y esplenomegalia. Se recaban los siguientes laboratorios: gasometría venosa de control

con PH 7.25, PCO2 14, PO2 65, HCO3 6.1, EB -21, lactato 7.9, saturando al 88%, leucocitos 57.5, neutrófilos 44, linfocitos 6.2, monocitos 2.2, eosinófilos 4.6, hb 14, plaquetas 157, glucosa 101, urea 205, cr 5.7, Na 126, K 6.49, Ca 6.2, corregido 7.3, Mg 2.5, BT 39.1, BD 18, ALT 1319, DHL 1967, CPK 224, MB 67, ácido úrico 13, PT 3.4, albúmina 2.23, PCR 11.9. Examen general de orina proteínas 100 mg/dl, leucocitos 9-12, eritrocitos 3-5, bacterias abundantes. Radiografía de abdomen con distensión de asas intestinales, no se observan niveles hidroaéreos.

Se integran los diagnósticos de falla hepática aguda (elevación de bilirrubinas y transaminasas) y falla renal por probable nefritis tubulointersticial (elevación de BUN, creatinina, acidosis metabólica y presencia de proteinuria y sedimento activo en orina), cronología de síntomas se sospecha de síndrome de DRESS con afección hepática y renal grave, cuenta con Regi SCAR 7 puntos, J-SCAR 5, por lo cual se inicia tratamiento con metilprednisolona (125 mg/d) esperando disminuir el proceso inflamatorio y limitar daño hepático.

Se realizó biopsia de piel de aproximadamente 1 x 1 cm de piel de la región anterior del muslo derecho, la cual se envía al servicio de patología en la cual se reporta infiltrado inflamatorio perivascular superficial compuesto principalmente por linfocitos. La erupción cutánea podría corresponder a las infiltraciones de células inflamatorias y el daño de la pared vascular en los hallazgos histopatológicos de la biopsia de piel (Figura 3).

Figura 1. Erupción cutánea presente en el 78% de la superficie corporal del paciente.

El 2 de octubre de 2022 presenta anuria y elevación de los azoados, con lo cual integra criterios para iniciar manejo con terapia sustitutiva de la función renal, en esta unidad solo se cuenta con diálisis peritoneal, por lo cual se solicita tiempo quirúrgico para colocación de catéter Tenckhoff; sin embargo, el 3 de octubre de 2022 a las 2:00 horas presentó paro cardiorrespiratorio. Se realizaron maniobras de reanimación avanzada, brindándole 5 ciclos, así como 2 ámpulas de adrenalina; sin presentar retorno a la circulación espontánea.

Discusión

El síndrome de DRESS es una reacción idiosincrásica, lo que significa que es impredecible y puede afectar a cualquier persona que tome un determinado medicamento. Se ha observado que la incidencia del síndrome de DRESS varía según la población y el país, y que puede estar influenciada por factores genéticos

y ambientales. Algunas estadísticas globales indican que la incidencia del síndrome de DRESS oscila entre 1/1000 y 1/10.000 pacientes expuestos a medicamentos, y que su prevalencia es más alta en poblaciones asiáticas, como la japonesa, coreana y china, en las que se ha observado una incidencia de hasta 1/1.000 pacientes expuestos a medicamentos. Por otro lado, se ha identificado una mayor frecuencia de casos en pacientes con enfermedades crónicas como el VIH y la hepatitis. Además, algunos medicamentos están más relacionados con el síndrome de DRESS que otros, como antiepilépticos, antibióticos y antinflamatorios no esteroideos. (1,2,3)

El síndrome de DRESS es una enfermedad compleja y su fisiopatología aún no se comprende completamente. Sin embargo, se cree que es el resultado de una reacción inmunitaria exagerada a un fármaco o a una infección viral.

La hipótesis actual sugiere que la activación de células T específicas para el fármaco o el virus lleva a la liberación de citocinas y otros mediadores inflamatorios, lo que provoca la migración de eosinófilos y linfocitos a los tejidos afectados. Los eosinófilos producen mediadores inflamatorios que dañan los tejidos y contribuyen al desarrollo de las manifestaciones clínicas del síndrome de DRESS.

Se cree que la interacción entre el fármaco o el virus y las células inmunitarias puede desencadenar una reactivación del virus del herpes humano 6 (HHV-6) en algunos pacientes. La infección por HHV-6 puede contribuir a la exacerbación de la respuesta inmunitaria y al desarrollo de las manifestaciones clínicas del síndrome de DRESS.

El hígado es el órgano más comúnmente afectado en el síndrome de DRESS. Se cree que la lesión hepática es el resultado de la activación de células T específicas del fármaco o el virus, la liberación de citocinas y otros mediadores inflamatorios, y la infiltración de eosinófilos y linfocitos en el hígado. En algunos casos, la lesión hepática puede progresar a una insuficiencia hepática grave y potencialmente mortal. (2)

Los pacientes pueden presentar una amplia variedad de síntomas y signos, y que puede afectar a diferentes órganos del cuerpo. Algunos de los síntomas y signos más comunes del síndrome de DRESS incluyen:

• Fiebre

• Erupción cutánea generalizada

• Linfadenopatía (aumento del tamaño de los ganglios linfáticos)

• Edema (inflamación) facial

• Afectación hepática (ictericia, aumento de las enzimas hepáticas)

Figura 2. Erupción cutánea con lesiones tipo máculas confluentes, eritemato-violáceas.

Figura 3. Biopsia de piel, donde se observan infiltraciones de células inflamatorias y daño de la pared vascular.

• Afectación renal (aumento de la creatinina en sangre)

• Afectación pulmonar (tos, dificultad respiratoria)

• Eosinofilia (aumento de los eosinófilos en sangre)

Es importante tener en cuenta que los síntomas y signos pueden variar de una persona a otra, y que pueden aparecer en diferentes momentos después de la exposición al medicamento desencadenante.

El diagnóstico del síndrome de DRESS es difícil, ya que presenta síntomas y signos que se traslapan con otras enfermedades y puede ser confundido con otras reacciones adversas a medicamentos. No obstante, existen algunos criterios diagnósticos que pueden ayudar a identificar el síndrome de DRESS. Los criterios diagnósticos más utilizados son los de RegiSCAR, que se basan en la presencia de ciertos síntomas y signos, así como en la exclusión de otras posibles causas (Tabla 1). Es importante destacar que no es necesario cumplir todos los criterios para el diagnóstico del síndrome de DRESS, y que el diagnóstico debe ser realizado por un médico experimentado en el manejo de reacciones adversas a medicamentos. (4,5)

El tratamiento del síndrome de DRESS debe ser individualizado en función de la gravedad de los síntomas y signos y del órgano afectado. La retirada del fármaco sospechoso es esencial en todos los casos, pero puede ser insuficiente en casos graves o en los que la sintomatología persiste. En general, el tratamiento del síndrome de DRESS se basa en el uso de corticosteroides y, en casos graves, se puede considerar el uso de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) o plasmaféresis. La dosis y la duración del tratamiento con corticosteroides dependen de la gravedad del síndrome, pero generalmente se recomienda una dosis alta de prednisona (1-2 mg/kg/día) durante varias semanas, seguida de una reducción gradual. Además, el tratamiento de soporte puede ser necesario para tratar complicaciones como la insuficiencia hepática, renal o pulmonar. En algunos casos, puede ser necesario el trasplante de órgano. Es importante tener en cuenta que el síndrome de DRESS puede tener una evolución prolongada, con una duración media de los síntomas de 6 semanas a 3 meses, y que puede haber recaídas después de la suspensión del tratamiento. (1,2,5)

Es importante tener en mente que esta entidad es grave y potencialmente mortal que puede llevar a diversas complicaciones, que incluyen:

1. Insuficiencia hepática: es una de las complicaciones más graves del síndrome de DRESS y puede requerir trasplante hepático en casos graves.

2. Insuficiencia renal: puede ser causada por nefritis intersticial o glomerulonefritis, y puede requerir diálisis o trasplante renal.

3. Insuficiencia respiratoria: el síndrome de DRESS puede causar neumonitis intersticial aguda, lo que puede llevar a la insuficiencia respiratoria.

4. Complicaciones cardiovasculares: pueden incluir miocarditis, pericarditis y arritmias.

5. Complicaciones hematológicas: pueden incluir anemia hemolítica, trombocitopenia, leucopenia y eosinofilia persistente.

6. Infecciones secundarias: los pacientes con síndrome de DRESS son vulnerables a infecciones secundarias debido a la supresión del sistema inmunológico.

7. Complicaciones neurológicas: pueden incluir encefalitis, meningitis, convulsiones y alteraciones del estado mental. (1,2,5)

Algunos estudios han reportado tasas de mortalidad del 10-20% en pacientes con síndrome de DRESS. La insuficiencia hepática es la complicación más grave y se asocia con una tasa de mortalidad del 20-30%. (5)

Conclusiones

El síndrome de DRESS es una reacción inmunológica que puede presentar una amplia variedad de síntomas y signos; que pueden confundirse con una gran variedad de entidades. Aunque es relativamente rara y poco estudiada es importante saber diagnosticarla y tratarla a tiempo. En este padecimiento es de crucial importancia limitar el daño en la mayor medida posible para evitar las complicaciones potencialmente mortales. Finalmente, es necesario resaltar la importancia de los reportes de caso que son de sumo interés para el estudio y tratamiento ya que no existen grandes consensos que estandarice el abordaje diagnóstico y de tratamiento.

Agradecimientos

Agradecemos a todo el personal de los servicios de Medicina Interna y Patología del Hospital General Dr. Enrique Cabrera por hacer posible este trabajo. Se aclara que ninguno de los autores involucrados en la realización de este reporte tienen ningún tipo de conflictos de interés y el propósito de este es únicamente académico.

Financiación

Esta investigación no ha recibido ninguna subvención específica de organismos públicos, comerciales o del sector. Sin ánimo de lucro.

Referencias

1. Criado PR, Criado RFJ, Avancini J de FM, Santi CG. Drug reaction with eosinophilia and systemic

symptoms (DRESS): a complex interaction of drugs, viruses and the immune system. Isr Med Assoc J. 2012;14(8):500-505.

2. Kardaun SH, Sidoroff A, Valeyrie-Allanore L, et al. Variability in the clinical pattern of cutaneous sideeffects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br J Dermatol. 2007;156(3):609-611.

3. Kim SH, Kim M, Lee KW, et al. Incidence, etiology and outcomes of drug-induced hypersensitivity syndrome in Korea. Allergy Asthma Immunol Res. 2014;6(5):410-415.

4. Shiohara T, Iijima M, Ikezawa Z, Hashimoto K. The diagnosis of a DRESS syndrome has been sufficiently established on the basis of typical clinical features and viral reactivations. Br J Dermatol. 2013; 169(3): 667-9.

5. Cacoub P, Musette P, Descamps V, Meyer O, Speirs C, Finzi L, et al. The dress syndrome: A literature review. The American Journal of Medicine. 2011;124(7):588–97.

6. Miyagawa F, Asada H. Current perspective regarding the immunopathogenesis of druginduced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DIHS/ dress). International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(4):2147.

7. Cho Y, Yang C, Chu C. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS): An Interplay among Drugs, Viruses, and Immune System. International Journal of Molecular Sciences. 2021Feb21;

8. SONAL CHOUDHARY, McLEOD MICHAEL, TORCHIA DANIELE, ROMANELLI PAOLO. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Syndrome. The Journal of Clinical Aesthetic Dermatology. 2013Jun;6(6):31–7.

Diabetes y alzheimer:

¿casualidad

o causalidad? (diabetes tipo 3)

Diabetes and alzheimer: ¿causality or coincidence? (diabetes type 3)

Resumen

Introducción: la diabetes tipo 2 (DM2) y la enfermedad de Alzheimer (EA) son enfermedades con alta prevalencia e incidencia en el mundo causando altas tasas de morbilidad y mortalidad. La enfermedad de Alzheimer (EA) se define como una demencia caracterizada por cambios histológicos e inmunohistoquímicos, con pérdida de memoria y otras capacidades cognitivas. La diabetes se define como una enfermedad metabólica crónica caracterizada por niveles elevados de glucosa en sangre. La DM2 y la EA son condiciones en la actualidad prevalentes e interrelacionadas, proponiendo el término diabetes tipo 3. Desarrollo: la insulina es una hormona que sirve como modulador de la plasticidad sináptica del hipocampo que subyace en el aprendizaje y la memoria. Diversas investigaciones muestran una relación entre los niveles de glucosa sérica, resistencia a la insulina y producción inadecuada de acetilcolina (Ach), mecanismos que producen apoptosis y oligodendroglia que disminuye la plasticidad neuronal y el mantenimiento de la mielina, provocando un déficit en el metabolismo de la acetilcolina y glucosa. Discusión: existen diferentes mecanismos fisiopatológicos involucrados que favorecen el desarrollo de la EA. Conclusiones: esto demuestra una causalidad y no una casualidad entre la resistencia a la insulina y la EA (diabetes tipo 3).

Palabras clave: diabetes tipo 3, Alzheimer, insulina, resistencia a la insulina demencia.

Abstract

Introduction: Type 2 diabetes (DM2) and Alzheimer's disease (AD) are diseases with high prevalence and incidence in the world, causing high rates of morbidity and mortality. Alzheimer's disease (AD) is defined as a dementia

1 Médico residente de segundo año; medicina interna, 2 Médico interno de pregrado

3 Jefe de la división de medicina interna, Hospital Central del Estado, Chihuahua, Chihuahua.

* Autor responsable: Contacto: s_lopez4@live.com Dirección: Cantera Marrón #7389, Residencial La Cantera II, C.P. 31216, Chihuahua, Chihuahua, México. Teléfono celular: 614-184-2419

characterized by histological and immunohistochemical changes, with loss of memory and other cognitive abilities. diabetes is defined as a chronic metabolic disease characterized by elevated blood glucose levels. DM2 and AD are currently prevalent and interrelated conditions, proposing the term Type 3 diabetes. Development: Insulin is a hormone that serves as a modulator of hippocampal synaptic plasticity that underlies learning and memory. Various investigations show a relationship between serum glucose levels, insulin resistance and inadequate production of acetylcholine (Ach), mechanisms that produce apoptosis and oligodendroglia that decrease neuronal plasticity and myelin maintenance, causing a deficit in the metabolism of acetylcholine and glucose. Discussion: There are different pathophysiological mechanisms involved that favor the development of AD. Conclusions: This demonstrates a causality and not a coincidence between insulin resistance and AD (Type 3 diabetes).

Keywords: type 3 diabetes, Alzheimer's disease, insulin, insulin resistance dementia.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) se define como una demencia caracterizada por cambios histológicos e inmunohistoquímicos que la diferencian del envejecimiento fisiológico. Es una enfermedad que solo puede ser diagnosticada con certeza post mortem, esto debido a que se necesita de una biopsia anatomopatológica, en la cual se observan ovillos neurofibrilares intraneuronales, los cuales están formados por proteínas Tau fosforiladas, también se encuentran placas neuríticas extracelulares formadas con proteína amiloide, se observan depósitos amiloides en los vasos sanguíneos, pérdida sináptica y degeneración neuronal. (28) Se caracteriza por la pérdida de memoria y otras capacidades cognitivas lo suficientemente importantes para interferir con la vida diaria, siendo actualmente la quinta razón de muerte en personas mayores de 65 años. No tiene cura. Es considerada una demencia progresiva y la causa número uno en frecuencia de demencia. (19)

La diabetes mellitus se define como una enfermedad

López Hernández Stephanie1, López Hernández Alejandra2, López Hernández Julio César2, López González Julio César3 .

metabólica crónica caracterizada por niveles elevados de glucosa en sangre, con una etiopatogenia multifactorial, aparece cuando el páncreas es incapaz de sintetizar insulina o puede encontrarse una hiperinsulinemia con incapacidad de la glucosa para entrar a la célula por medio de la insulina.

La DM-2 y la EA son condiciones prevalentes, interrrelacionadas y con altas tasas de morbo mortalidad que se empieza a reconocer en la actualidad como DM-3.

Se estima que casi el 8% (24 millones) de la población estadounidense padece diabetes, y 57 millones o más tienen prediabetes. La diabetes mellitus tipo 2 representa alrededor del 90-95% de los casos diagnosticados de diabetes.

El control inadecuado de la glucosa conduce a complicaciones médicas y, posiblemente a través de una señalización defectuosa de la leptina, incluyendo efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) (1), condicionando esto a su vez mayor incidencia de demencia de tipo vascular y Alzheimer. (27)

La enfermedad de Alzheimer representa el 60-80% de los casos de demencia, el inicio de los síntomas progresa hacia el deterioro cognitivo que afecta el funcionamiento social que eventualmente conduce a la muerte. (1)

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la demencia son condiciones actualmente prevalentes y probablemente interrelacionadas. De esta manera, se ha propuesto el término diabetes tipo 3 para integrar los mecanismos patogénicos comunes entre la DM2 y la enfermedad de Alzheimer (EA). (6) La evidencia actual incluso ha descrito a la EA como una forma de diabetes específica del cerebro. (19)

Se habla de que el riesgo relativo de padecer EA en los pacientes con DM2 es de 1.464, se ha visto además que el impacto que tiene la diabetes sobre la demencia es mayor en las personas que tienen predisposición genética y su DM se diagnostica a edades más tempranas de la vida, siendo menor el impacto en personas a las que se diagnostica su DM a edades más tardías, aunque sigue siendo un factor de riesgo, incluso en personas de 85 años o más. (5)

Se ha visto que la DM2 aumenta el riesgo de progresión del deterioro cognitivo de leve a demencia incluso en estado prediabético. Alrededor del 80% de las personas con EA pueden tener diabetes o alteración de la glucosa en ayunas. Además, existe un deterioro más rápido de la cognición en pacientes diabéticos que en ancianos no diabéticos.

La diabetes por sí sola genera daño microvascular, se

asocia a un riesgo 1.5 a 2 veces mayor de accidentes cerebrovasculares, y el riesgo relativo de accidente cerebrovascular aumenta 1.15 (IC 95%: 1.08-1.23) por cada 1% de aumento en la HbA1C, condicionando demencia de tipo vascular. (10) (27)

Desarrollo del tema

Mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos de DM y EA

Insulina

La insulina es una hormona producida en los islotes de Langerhans en el páncreas (2 cadenas peptídicas unidas por 2 enlaces disulfuro), que se libera a través de la vena porta en respuesta a un aumento de los niveles séricos de glucosa, la enzima degradadora de la insulina cataliza el catabolismo de la insulina en el hígado, riñones y músculo, la insulina ubicada en el cerebro es de origen pancreático, atravesando la barrera hematoencefálica, aunque existe un debate sobre la cantidad que se produce de novo dentro del SNC. La insulina tiene una función significativa a nivel de hipotálamo y otras regiones cerebrales. Las acciones de la insulina en el SNC son el control del apetito a través de los receptores de insulina el tubo olfatorio y el tálamo, y también tiene efectos para las funciones cognitivas, incluyendo la memoria.

Dentro del cerebro, la insulina se une a la subunidad α del receptor de insulina, activa la fosforilación de la tirosina quinasa de la subunidad β del receptor y conduce a la activación de vías de transducción de segundos mensajeros. La vía de la quinasa neural Shu/MAP (proteína activada por mitógeno de colágeno de homología Src) activa la expresión génica necesaria para los procesos de crecimiento, mantenimiento y reparación de células neuronales y sinapsis. También sirve como modulador de la plasticidad sináptica del hipocampo que subyace en el aprendizaje y la memoria, otra vía implicada es la unión de los sustratos 1 y 2 del receptor de insulina (IRS1- IRS2) a la fosfatidilinositol 3 quinasa (P13K) que es necesaria para la plasticidad sináptica y la consolidación de la memoria, la recuperación y extinción de la memoria contextual, También induce la síntesis de óxido nítrico que juega un papel en los procesos de aprendizaje y memoria. (1)

La insulina también activa el glucógeno sintasa quinasa 3 B, que provoca la fosforilación de tau, que participa en la formación de ovillos neurofibrilares. (27)

El procesamiento anormal de la insulina o defectos del receptor de insulina pueden conducir a problemas del SNC como son: demencia de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esquizofrenia, migrañas y tumores malignos. (1)

Acetilcolina

Diversas investigaciones muestran una relación entre los niveles de glucosa sérica, resistencia a la insulina y producción inadecuada de acetilcolina (Ach), la síntesis de acetilcolina involucra a la enzima acetilcolina transferasa (chAT), esta enzima se expresa con la insulina y en el receptor cortical positivo neuronal asociado al factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), esta enzima se incrementa con la estimulación de la insulina y del IGF-1, y en la enfermedad de Alzheimer este mecanismo se encuentra reducido, por lo tanto, los niveles bajos de insulina o resistencia a la acción de la insulina contribuyen a niveles bajos de acetilcolina, lo que representa un posible vínculo bioquímico entre diabetes y enfermedad de Alzheimer (EA).

Amiloidosis

En la diabetes tipo 3 existe un incremento en la expresión de proteína precursora de amiloide beta (AβPP) con depósitos y fibrilación de Beta amiloide 42 (Aβ42), incrementando la lesión neuroinflamatoria a través de la activación de citocinas proinflamatorias, con liberación de quimiocinas y activación del complemento en los astrocitos reactivos y microgliales, generando liberación de IL- 1B, IL-6, interferón- gamma y el factor inhibidor de la migración de macrófagos alrededor de las placas Aβ, generando un deterioro en la eliminación del AB42, propiciando que se depositen las placas β-amiloide, todo esto favoreciendo el desarrollo de EA.

Inflamación

La resistencia a la insulina se asocia a un estado inflamatorio persistente, específicamente con niveles altos de Interleucina 6(IL6), Proteína C. Reactiva (PCR) y alfa 1 antiquimiotripsina. Existe evidencia de que la EA se asocia a procesos inflamatorios, como que la IL-6 está presente en las placas seniles de la EA, además de estar presente en líquido cefalorraquídeo (LCR) lumbar y ventricular, se ha visto una reducción de IL-6 en EA en personas que toman antiinflamatorios no esteroideos (AINES), curiosamente, se ha observado que los fármacos que son agonista receptor ppar-gamma (PPARγ) (Tiazolidinedionas) tiene efecto antiinflamatorio, pudiendo reducir a la IL-6 y a otros marcadores inflamatorios, y podrían ser beneficiosos para tratar o prevenir la EA. (1)

Obesidad y síndrome metabólico

Un estudio longitudinal de Baltimore (the Baltimore Longitudinal Study), encontró que los hombres que subieron de peso en las edades de 30 y 45 años y las mujeres con IMC mayor a 30 a los 30, 40 y 45 años, tuvieron una mayor incidencia de EA. Otro estudio sueco encontró que el riesgo de EA aumenta un 36% por

cada aumento de 1.0 de IMC a los 70 años. (1)

Discusión

La resistencia a la insulina es una condición que generalmente precede a la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), y es un factor de riesgo para que se desarrolle la EA. Se encuentran distintas anormalidades en esta patología. La hiperglucemia afecta a la señalización de la insulina en el hipocampo, afectando la memoria y otras funciones ejecutivas. Esto se encuentra dado por una cascada alterada, comenzando por la disminución de la captación neuronal de glucosa, la cual nos da como resultado una neuroplasticidad alterada, provocando un déficit de neurotransmisores, esto a su vez provoca un colapso del mecanismo bioenergético, activando la cascada inflamatoria.

Se encuentran diferentes mecanismos que causan consecuencias y como resultado, favorecen al desarrollo de la EA (Figura 1):

1. Se da un deterioro de la función del transportador de glucosa 1 (GLUT 1), esto produce un déficit de energía que lleva a un deterioro de la memoria y la cognición, con una interrupción de la conexión sináptica.

2. El déficit energético e hipometabolismo dan como resultado un aumento del estrés oxidativo y una consecuente disfunción mitocondrial.

3. El aumento del estrés oxidativo y la generación de especies reactivas de oxígeno producen un daño en el ARN y ADN de las células, interfiriendo en la síntesis de proteínas y peroxidación de lípidos, favoreciendo al déficit de energía, que aumentan la muerte celular, además, hay un incremento en la expresión de proteína precursora de amiloide beta (AβPP) con depósitos y la fibrilación del Beta amiloide 42 (Aβ42). También se produce un aumento en la lesión neuroinflamatoria a través de la activación de las citocinas proinflamatorias, la liberación de quimiocinas y activación del complemento en los astrocitos reactivos y microgliales, liberándose IL1B, IL-6, INF-γ y el factor inhibidor de la migración de macrófagos alrededor de las placas Aβ. Además, los astrocitos reactivos causan daño neuronal y disfunción colinérgica, al aumentar la ciclooxigenasa inducible, la óxido nítrico sintasa inducible. (15)

4. La hiperglucemia genera una enfermedad microvascular con respuestas inflamatorias por hipoperfusión cerebral, produciendo un deterioro en la eliminación del Aβ42 que conduce a los depósitos de placas β-amiloide (Aβ). (18)

5. Los cambios en las funciones del receptor de insulina y el aumento en la secreción y niveles de la insulina producen la hiperfosforilación de tau mediante la disminución de la acción de la glucógeno sintasa

quinasa 3 (GSK-3B) al activar la vía de la señalización de la cinasa PI3, produciendo una hiperfosforilación de tau (26), por otro lado, se produce un estrés oxidativo y neuroinflamación, esto activa la apoptosis, y como consecuencia se da una reducción de la supervivencia neuronal, se produce una oligodendroglia, disminuyendo la plasticidad neuronal y el mantenimiento de la mielina, además hay un déficit en el metabolismo de la acetilcolina y glucosa, causando una hiperfosforilación del plegamiento incorrecto de tau y esto produce los ovillos neurofibrilares intraneuronales anormales. (19)

Otros mecanismos fisiopatológicos que podrían ayudar a explicar la relación entre la hiperinsulinemia con la EA es el nivel reducido de IGF-1, lo que produce una acumulación de Aβ, el aumento de los depósitos de Aβ antagoniza la unión de la insulina con el receptor IGF1, esto produce la secreción de agentes inflamatorios y el consecuente aumento de la resistencia a la insulina, produciendo un aumento del estrés oxidativo debido a falta de glucosa, que aumenta la toxicidad y concentración de Aβ en una retroalimentación patológica.

Además, se produce un aumento en los productos finales de la glicosilación avanzada (AGE), que juegan un papel importante en el desarrollo de la EA. Estos productos son moléculas de proteína o de péptidos que se formaron como un resultado de la reacción de Maillard, estos se glican a la exposición de azúcares y se da un acúmulo de AGE en varias células como

productos normales del envejecimiento. Sin embargo, esta tasa de acumulación se encuentra anormalmente aumentada en pacientes con diabetes mellitus (DM). Estos AGE interactúan con distintos receptores, y activan varios mecanismos de señalización que producen una activación y un aumento del estrés oxidativo, produciendo daño orgánico. Los AGE también promueven la agregación de oligómeros de Aβ, lo que produce los efectos neurotóxicos ya mencionados anteriormente. También aparece la glicación de la proteína tau, promoviendo la formación de fibras helicoidales emparejadas y produciendo la hiperfosforilación. Se ha encontrado una correlación entre los productos finales de la glicosilación avanzada (AGE), que son producidos y acumulados en distintos tejidos a gran escala en personas con resistencia a la insulina, y el gen APOE4 que se encuentra en las placas Aβ de pacientes con EA, esto sugiere una fuerte relación entre diabetes y EA (Figura 2). (26)

Un estudio de casos y controles en el Registro Nacional Danes de diabetes, entre 1995 y 2012, con una cohorte de 176,250 pacientes, donde se siguió a esta población para el diagnóstico de demencia o el uso de medicamentos contra la demencia hasta mayo del 2018, demostró que el uso de metformina, inhibidores de la DPP4, análogos de GLP1 e inhibidores de SGLT2 se asoció con menor probabilidad de demencia, por lo que esto podría ser una causa más para llevar al paciente a metas de control, para así disminuir la progresión a demencia. (27)

Figura 1. Mecanismos fisiopatológicos que favorecen al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Conclusiones

Lo anterior demuestra una causalidad y no una casualidad entre resistencia a la insulina y la EA, favoreciendo fuertemente el desarrollo de la EA la resistencia a la insulina. Distintos mecanismos fisiopatológicos son los que se encuentran favoreciendo el desarrollo de la EA, tal es el caso de: el deterioro en la función de los GLUT 1, el déficit energético e hipometabolismo, dando como resultado el estrés oxidativo y la consecuente disfunción mitocondrial, finalizando con un aumento del estrés oxidativo e incremento en la liberación de las especies reactivas de oxígeno, produciendo daño celular. La hiperglucemia produce una enfermedad microvascular y favorece las reacciones proinflamatorias por hipoperfusión cerebral que dan como resultado el deterioro en la eliminación del AB42. La hiperfosforilación de tau que se produce por una disminución en la actividad de la GSK-3B, activando la apoptosis, todo lo anterior dando como resultado una oligodendroglia y disminuyendo la plasticidad neuronal y el mantenimiento de la mielina, además de un déficit en el metabolismo de la acetilcolina y glucosa. Por otro lado, también se encuentra una relación estrecha entre los productos finales de la glicosilación avanzada que son producidos y acumulados en los tejidos de personas con resistencia a la insulina y el gen APOE4 que encontramos en las placas AB, reforzando así la idea de la relación estrecha que encontramos entre la

resistencia a la insulina y la EA. Es por esto, por lo que creemos firmemente que existe una diabetes Tipo 3, siendo caracterizada por la relación descrita previamente entre la resistencia a la insulina, la diabetes y la EA. Así también, la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, cada una diagnosticada como entes separados, están aumentando en incidencia y prevalencia cada año que pasa, reiterando la importancia de nuevas terapias y el control glucémico adecuado para prevenir esta complicación, lo que ahora conocemos como diabetes mellitus tipo 3. Aunque todavía faltan muchos estudios y mucha información por recabar, dilucidar las interacciones moleculares entre la diabetes y la EA tiene una importancia fundamental, porque así se pueden identificar los mecanismos que pueden modular el inicio y la progresión del Alzheimer, así también, actualmente, los conocimientos de estudios clínicos, epidemiológicos y moleculares, justifican el uso de dicho término, diabetes mellitus tipo 3, para la enfermedad de Alzheimer, y así fomentar el estudio de este nuevo tipo de diabetes para conocer mejor cómo tratarla y, más importantemente, cómo prevenirla.

Referencias

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Figura 2. Correlación de los mecanismos fisiopatológicos y el papel que juega la producción de los AGE en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, uniendo dos patologías distintas.

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Afectación renal secundaria a enfermedad de Fabry en un paciente masculino de 44 años de edad: reporte de un caso

(Parte I)

Renal involvement secondary to Fabry disease in a 44-year-old male patient: a case report (Part I)

Resumen

Antecedentes: La enfermedad de Fabry tiene una incidencia que oscila entre un varón de cada 40,00060,000 nacidos vivos. Es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X, se deriva de mutaciones en el gen que codifica la enzima alfa-galactosidasa. Implica la incapacidad de catabolizar glicoesfingolípidos lo que conlleva el depósito intralisosomal de sustrato Gb-3. Sus manifestaciones clínicas se derivan de la disfunción del órgano afectado, generalmente riñón, corazón, sistema nervioso, tracto gastrointestinal y piel. Para el tratamiento se dispone de la terapia de reemplazo enzimática, terapia de sustitución renal y trasplante renal. Caso clínico: Masculino de 44 años de edad con antecedente de enfermedad renal crónica de origen incierto. Tras su evaluación multidisciplinaria se evidencia hipertrofia ventricular izquierda y córnea verticillata, característicos de enfermedad de Fabry. Se confirmó el diagnóstico mediante biopsia renal y ligado al pronóstico se decidió como estrategia terapéutica el trasplante renal. Conclusión: La enfermedad de Fabry es una patología hereditaria cuyo desenlace por nefropatía es una causa importante de morbilidad. Un diagnóstico precoz permite un tratamiento oportuno que retrase la progresión y logre prevenir complicaciones extrarrenales. El trasplante renal representa una opción terapéutica, sin embargo, no detiene la progresión de la enfermedad en otros órganos.

Palabras clave: Enfermedad de Fabry, insuficiencia renal crónica, trasplante renal.

Abstract

Background: Fabry disease has an incidence ranging from one male in every 40,000-60,000 live births. It is an

1 Departamento de Terapia Intensiva, Hospital Ángeles Chihuahua, Chihuahua, México.

2 MIP, Hospital Ángeles, Chihuahua, Chihuahua, México.

*Autor responsable: Haciendas del Valle 7120-510, Plaza las Haciendas, Chihuahua, Chihuahua, México. Teléfono: 614-439-2895. Correo: atamariz@angeleschihuahua.com

X-linked hereditary disease, it is derived from mutations in the gene that encodes the enzyme alpha-galactosidase. It implies the inability to catabolize glycosphingolipids, which leads to the intralysosomal deposition of Gb-3 substrate. Its clinical manifestations derive from the dysfunction of the affected organ, generally the kidney, heart, nervous system, gastrointestinal tract, and skin. Enzyme replacement therapy, renal replacement therapy, and kidney transplantation are available for treatment. Clinical case: A 44-year-old male with a history of chronic kidney disease of uncertain origin. After its multidisciplinary evaluation, left ventricular hypertrophy and verticillata cornea were evident, characteristic of Fabry disease. The diagnosis was confirmed by kidney biopsy and, linked to the prognosis, kidney transplantation was decided as a therapeutic strategy. Conclusion: Fabry disease is a hereditary pathology whose outcome due to nephropathy is an important cause of morbidity. An early diagnosis allows timely treatment, which delays the progression and manages to prevent extrarenal complications. Kidney transplantation represents a therapeutic option; however, it does not stop the progression of the disease in other organs.

Keywords: Fabry disease, chronic renal failure, kidney transplantation.

Introducción

La enfermedad de Fabry es una enfermedad hereditaria y progresiva de almacenamiento lisosómico ligada al cromosoma X. Es causada por mutaciones en el gen GLA. Estas originan una deficiencia de la enzima lisosomal alfa galactosidasa-A y se manifiesta en la dificultad para metabolizar globotriaosilceramida o trihexosidogalactosilglucosil ceramido (Gb3 o GL-3) en los lisosomas, produciéndose la acumulación generalizada de este metabolito en las paredes de pequeños vasos, túbulos renales, células glomerulares, nervios y ganglios dorsales, razón de la afectación sistémica de distintos órganos. (1, 2)

Debido a su herencia, en las mujeres la inactivación aleatoria del cromosoma X origina diversos fenotipos

Antonio Tamariz Becerra1*, Estefanía Rivera Flores2

que varían desde asintomáticos a severos por lo que se desconoce su prevalencia. Todos los varones desarrollan la enfermedad con una prevalencia de 1 de cada 40,000 a 60,000 nacidos vivos. Ocupa el segundo lugar en frecuencia de las enfermedades de depósito, después de la Enfermedad de Gaucher. (1, 2, 3)

Se considera que el depósito de Gb3 o GL-3 es responsable de la lesión inicial. Sin embargo, se ha evidenciado que participan otros mecanismos debido a la falta de correlación entre la magnitud de los depósitos tisulares de Gb3 y la severidad clínica. La disfunción celular es causada por la activación de vías de inflamación, así como la interacción entre glucoesfingolípidos y canales de transporte localizados en el retículo endoplásmico. En estos pacientes suele existir un estado protrombótico dado por niveles elevados de especies reactivas de oxígeno secundarios al exceso de Gb3 que se encarga directamente de su liberación. A su vez, aumenta la expresión de moléculas de adhesión endoteliales y la reducción de los niveles de óxido nítrico lo que favorece la actividad procoagulante y el daño endotelial.

La molécula Gb3 estimula la expresión del Factor de Crecimiento Transformante β condicionando la proliferación celular en las capas media e íntima de las arterias, así como en cardiomiocitos, responsables de la hipertrofia ventricular izquierda.

Los depósitos renales y el daño endotelial eventualmente conllevan a esclerosis glomerular, lesión vascular y fibrosis intersticial. (1,4)

Existen formas clásicas de aparición donde hay un retraso importante desde la aparición de los síntomas hasta un diagnóstico definitivo. Se estima que en hombres, el inicio de los síntomas ocurre a los 9 años y se diagnostica alrededor de los 24 años. En las mujeres inicia a los 13 años y suele diagnosticarse a los 31 años.

La presentación atípica se refiere a la clínica de afectación de solo uno o dos órganos con un déficit enzimático parcial y que se presenta en edades avanzadas.

En los varones, con la forma de aparición clásica, la enfermedad se presenta con un déficit enzimático severo con manifestaciones clínicas desde la infancia que incluyen angioqueratomas, acroparestesias, episodios de dolor neuropático en extremidades, anhidrosis, intolerancia al calor, frío y ejercicio; síntomas gastrointestinales, hipoacusia y opacidades corneales. Según la evolución de la enfermedad hacia la tercera década de la vida se ven afectados riñón y sistema nervioso central en forma de eventos isquémicos o hemorrágicos. (1,2,4,5)

En la presentación cardiaca se incluyen hipertrofia

ventricular izquierda con cardiomegalia secundaria a partir de los 40 años, arritmias, infarto agudo al miocardio, insuficiencia cardiaca y afectación valvular con fibrosis principalmente en válvulas aórtica, tricúspide y mitral. (5,6)

En la variante renal los signos iniciales de isostenuria son causados por la excreción de uromodulina debido a la acumulación de metabolitos en células epiteliales del Asa de Henle. Otras manifestaciones incluyen signos de disfunción tubular y microalbuminuria. Según el curso clínico puede aparecer proteinuria, descenso de filtración glomerular e hipertensión arterial sistémica. (1,6)

La nefropatía es una causa importante de morbilidad y de muerte prematura en los varones con la afectación clásica ya que, presentan un riesgo elevado de padecer eventos cardiovasculares o cerebrales lo que empeora su pronóstico. (6)

Diagnóstico

La enfermedad de Fabry tiene manifestaciones multisistémicas que pueden presentarse desde la infancia. Sin embargo, es común que el diagnóstico se realice de forma tardía. (7)

Para realizar un diagnóstico definitivo se requiere de la demostración de la deficiencia parcial o total de la actividad enzimática de la enzima α-galactosidasa A en fibroblastos, leucocitos o plasma.

En varones si la actividad de la α-galactosidasa A es menor al 5% del intervalo normal, se considera diagnóstica. Posteriormente, se realiza secuenciación del gen GLA para confirmar el diagnóstico si la prueba anterior no es concluyente y para descartar polimorfismos que reduzcan la actividad de la enzima. En las mujeres se debe realizar la secuenciación del gen GLA ya que la actividad enzimática puede encontrarse en parámetros normales.

En aquellos pacientes en los que se encuentre una variante GLA de significado incierto (VSI) requerirá de estudios complementarios para determinar la etiología de la mutación. Cuando se dificulte la interpretación será necesario la demostración por biopsia cutánea, renal o cardiaca. (6) (Figura 1)

La afectación cardiaca está caracterizada por hipertrofia ventricular izquierda. Puede ser detectada mediante electrocardiograma mediante un intervalo PR corto, alteraciones en la repolarización y signos de hipertrofia ventricular izquierda. En pacientes de edad avanzada es frecuente encontrar bradicardia sinusal y trastornos de la conducción. Puede haber presen-

cia de fibrosis evidenciada por depresión del segmento ST e inversión de la onda T. Las palpitaciones y las arritmias son síntomas frecuentes. Pueden observarse taquicardias supraventriculares, fibrilación auricular y flutter auricular.

Las afecciones valvulares casi siempre se encuentran del lado izquierdo por el estrés hemodinámico causando lesiones que incluyen la deformación de la válvula.

Pueden usarse técnicas de imagen (ecocardiografía y cardiorresonancia magnética). La hipertrofia se caracteriza histológicamente por inclusiones lisosomales en las miofibrillas, así como en estructuras vasculares. (6,7)

Tabla 1. Pruebas cardiacas utilizadas en la evaluación de la miocardiopatía por Enfermedad de Fabry. (6)

Método Hallazgos

Ecocardiografía

Hipertrofia VI (Tabique IV > 12 mm) y aspecto “binario septal” (capa endocárdica brillante e hiperecogenicidad adyacente del tabique IV). Elevación de las presiones de llenado del VI.

Troponina Concentraciones plasmáticas elevadas en estadios intermedios o avanzados.

NT-proBNP Concentraciones plasmáticas elevadas en estadios avanzados.

EKG Intervalo PR corto (temprano). Signos de HVI. Depresión del segmento ST. Inversión de la onda T.

En la afectación renal temprana se usa la albuminuria como marcador. Según la progresión aumenta el deterioro de la función renal y por consiguiente la proteinuria. (1)

Para la evaluación de la función renal y estimar la tasa de filtrado glomerular se utilizan métodos como la fórmula CKD-EPI creatinina (2009). (8)

En el ultrasonido renal destaca la presencia de quistes parapiélicos, a considerar enfermedad de Fabry como diagnóstico en aquellos casos con antecedentes familiares de nefropatía y cuando haya otros signos evidentes de la enfermedad.

En procedimientos invasivos como la biopsia renal se evidencian depósitos de Gb3 en las células renales, sus indicaciones son: confirmación de diagnóstico de enfermedad, en pacientes ya diagnosticados para descartar otras etiologías, evaluación de la respuesta al tratamiento o identificar comorbilidades que lo limiten.

Para las manifestaciones en sistema nervioso central es de gran utilidad el uso de Tomografía computari-

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de Enfermedad de Fabry.

Figura 2. Fórmula CKD-EPI Creatinina (2009).

zada, así como de resonancia magnética donde se visualizan lesiones en sustancia blanca, ictus o microhemorragias. De manera frecuente se pueden encontrar microangiopatía de pequeño vaso manifestada en forma de ictus subcortical o de hiperintensidades cerebrales de la sustancia blanca. (6)

La presencia de depósitos en la córnea del ojo es conocida como córnea verticillata, es la queratopatía pa-

tognomónica de la enfermedad de fabry de variante clásica. (9)

Tratamiento

Actualmente se dispone de agalsidasa α y agalsidasa β como tratamiento de sustitución enzimática y de migalastat como terapia de chaperonas. (10)

Órgano/sistema Evaluaciones

General Anamnesis y exploración física completa: en todas las revisiones médicas.

Riñón Filtración glomerular, albuminuria o proteinuria: si se trata de bajo riesgo anualmente, moderado cada 6 meses y alto cada 3 meses.

• Presión arterial y frecuencia cardiaca, NT-proBNP, Troponinas: en todas las revisiones médicas.

Corazón

• ECG, monitorización Holter de 24 horas, Ecocardiografía: anualmente.

• RM: cada tres años.

Cerebrovascular RM cerebral, Angiografía: solo en indicación especial o periódicamente.

Se revisará anualmente:

• Evaluación y antecedentes del dolor: como Neuropathic Pain Symptom Inventory o Brief Pain Inventory.

SNP

• Síntomas digestivos.

• Evaluación de síntomas vegetativos en función de la presión arterial ortostática.

• Audiometría y exploración oftalmológica.

• Intolerancia al frío y calor (pruebas sensitivas cuantitativas).

Calidad de vida Cuestionarios de salud general (SF-36, EQ-5D).

La agalsidasa es una forma recombinante de la alfagalactosidasa A humana obtenida que sustituye la actividad de la galactosidasa endógena.

La agalsidasa α se usa con una dosis de 0.2 mg/kg IV 40 min en semanas alternas.

La agalsidasa β puede usarse en adultos, adolescentes y niños de 8 años o mayores. La dosis es de 1 mg/kg IV cada dos semanas.

Se incluyen como reacciones adversas muy frecuentes escalofríos, pirexia, sensación de frío, náuseas, vómitos, cefalea y parestesias. (10,11)

Un tratamiento alternativo son las chaperonas farmacológicas como Migalastat, su mecanismo de acción consiste en la unión selectiva y reversible a los sitios activos de formas mutantes de la α-Gal A. De esta forma estabiliza estas formas mutantes en el retículo endoplásmico, lo que permite que circule hacia los lisosomas, donde migalastat se disocia y restablece la actividad enzimática de α-Gal A, conduciendo a la degradación de la GL-3 y los metabolitos relacionados.

La dosis recomendada es de 123 mg de migalastat en días alternos. La reacción adversa más común fue la cefalea. No se recomienda en pacientes con una tasa de filtración glomerular menor a 30 ml/min/1,73 m2.(10)

En la nefropatía de Fabry se recomiendan medidas como dieta, control de hipertensión arterial y terapia reductora de proteinuria con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas del receptor de angiotensina II.

El trasplante renal se reserva para casos de enfermedad renal crónica terminal. Se ha demostrado que la nefropatía no recurre después del trasplante. Sin embargo, no muestra mejoría funcional en los distintos órganos afectados por la enfermedad. (1,12)

Al tratarse de una enfermedad multisistémica, el paciente debe ser evaluado por un equipo multidisciplinario al momento del diagnóstico. Se deben realizar valoraciones cada 12 meses para estimar la progresión de la enfermedad. Se excluyen pacientes con formas graves de la enfermedad en quienes el seguimiento se distingue por ser más frecuente entre cada 3 a 6 meses. (6) (Tabla 2)

Tabla 2. Evaluación y seguimiento en el paciente con enfermedad de Fabry. (6)

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Diagnóstico y tratamiento de tétanos. Reporte de dos casos clínicos.

Diagnosis and treatment of tetanus. Report of two clinical cases.

Resumen

Objetivo: presentación de dos casos clínicos de tétanos con buena respuesta terapéutica. El tétanos es una enfermedad inmunoprevenible, actualmente suele ser un diagnóstico secundario o de descarte, por su baja tasa de incidencia. Dentro de los casos reportados de países en vías de desarrollo, se observa mayor mortalidad en neonatos, y en países desarrollados los adultos mayores a 60 años son los de mayor incidencia. Aunque se trata de una enfermedad cuya evolución natural resulta mortal, su intervención temprana modifica considerablemente ese desenlace. Se muestran a continuación dos casos clínicos de tétanos, presentados en el Hospital Central del Estado, los cuales sufrieron algún tipo de lesión cerebral, por lo que su diagnóstico inicial no fue referente a tétanos, hasta que los síntomas de este fueron persistentes. Los dos casos se tratan de tétanos generalizado, y en ambos se obtuvo buena respuesta terapéutica.

Palabras clave: tétanos, tratamiento, esporas, toxina, espasmos musculares.

Abstract

Objective: presentation of two clinical cases of tetanus with adequate therapeutic response. Tetanus is a vaccinepreventable disease, currently it is usually a secondary or discard diagnosis, due to its low incidence rate. Among the cases reported from developing countries, higher mortality is observed in neonates, and in developed countries, adults over 60 years of age have the highest incidence. Although it is a disease whose natural evolution is fatal,

1 Médico pasante del servicio social en la Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas de la Universidad Autónoma de Chihuahua.

2 Residente de segundo año de medicina interna, en el Hospital Central del Estado.

3 Residente de cuarto año de medicina interna, en el Hospital Central del Estado.

4 Jefe de la división de medicina interna, Hospital Central del Estado.

5 Especialista en Medicina Interna/Unidad de Cuidados Intensivos en el Hospital Central del Estado.

*Autor responsable: Dirección: C. Rubén Jaramillo No. 624 Col.

Pablo Gómez. Cd. Delicias Chihuahua. Teléfono: 639-134-0407

Correo: luisaaarc@gmail.com

its early intervention considerably modifies that outcome. Two clinical cases of tetanus are shown below, presented at the Central State Hospital, which suffered some type of brain injury, so their initial diagnosis was not related to tetanus, until its symptoms were persistent. Both cases are generalized tetanus, and in both a good therapeutic response was obtained.

Keywords: tetanus, treatment, spores, toxin, muscle spasms.

Introducción

El tétanos es una enfermedad por toxiinfección aguda grave, no transmisible de persona a persona y la cual es evitable con la vacunación. Es provocada por la bacteria Clostridium tetani (C. tetani) que es un bacilo Gram positivo anaerobio generador de esporas, de la familia Clostridiaceae, es sensible al calor y al oxígeno, mientras que las esporas son altamente resistentes al calor, llegando a sobrevivir a temperaturas de 121 °C, además posee resistencia a diversas sustancias químicas como el ácido carbólico. Las esporas pueden ser encontradas en todos lados, principalmente en suelo, intestinos, heces, cenizas, herramientas oxidadas, e incluso en la piel humana. Ingresa al organismo por heridas de diferente naturaleza, en algunos casos poco comunes, incluye: procedimientos quirúrgicos, rasguños, picaduras de insecto y uso de drogas intravenosas. (1) (2)

Los casos por tétanos han disminuido notablemente en los últimos años, siendo la vacunación el principal factor asociado. Sin embargo, a pesar de ser casos aislados, la prevalencia se ha mostrado en personas que no tienen esquema de vacunación en forma. A continuación, se presentan dos casos de tétanos atendidos en el Hospital Central de Estado. Ambos con sobrevida posterior a la intervención. (3)

Desarrollo del tema

Estimar la verdadera incidencia del tétanos a nivel mundial resulta difícil, sobre todo en los países que se encuentran en vías de desarrollo. En el 2015, 79% de las defunciones ocurridas se dieron en el sur de Asia y en África subsahariana (y además cumplen con

Luisa Alejandra Robles Cisneros1*, Oscar Manuel Muñoz Onofre2, Blanca Araceli Paredes Verber1, Myriam Ramos Segovia1 , David Hernández1, Carolina Martínez Loya1, Zabdy Elienai Frayre-Garcia3, Julio Cesar López González4,5

las características geográficas, como un clima cálido, ambiente húmedo, y abundante materia orgánica); en estos países, las defunciones registradas son principalmente neonatos (ocurriendo en los primeros 28 días de nacido). En contraparte, en los países de alto ingreso per cápita, se ha observado que los casos reportados de tétanos son predominantes en pacientes mayores a los 60 años, toxicómanos, diabéticos e inmigrantes de países con pobres programas de inmunización. (4) (5)

En el 2015, se llevó a cabo un estudio en poblaciones del IMSS y el ISSSTE, donde se observó que la población más afectada son los neonatos, sin embargo, esta cifra va en disminución gracias a la implementación de la vacuna DPT a nivel nacional en pacientes embarazadas, desde el año 2013. (6)

Clostridium tetani produce dos exotoxinas, la tetanoespasmina (toxina tetánica) y la tetanolisina. Solo la tetanospasmina es la encargada de la sintomatología particular del tétanos, requiriendo 2.5 nanogramos por kilogramo como dosis mínima letal en el ser humano. Estas toxinas ingresan en el cuerpo humano por medio de traumatismos en la piel, que luego se distribuyen por la sangre y los vasos linfáticos. La contaminación por esporas de ese C. tetani es más común de lo que se piensa, la enfermedad solo progresa en heridas que permitan la proliferación de la forma vegetativa de la toxina, es decir, en ambientes con bajos potenciales óxido-reducción, como en aquellas que poseen tejido desvitalizado. (7)

El periodo de incubación es variable, puede ir desde los 3 a los 21 días, siendo más largo en aquellos pacientes que presentan una inmunización previa. Al ingresar al torrente sanguíneo, la toxina se une a las terminales presinápticas, sin embargo, no llega a cruzar la barrera hematoencefálica. Característicamente la tetanoespasmina aumenta los reflejos polisinápticos centrales por una inhibición de los neurotransmisores, debido

Tabla

Complicación Descripción

Hematoma en iliopsoas

Parálisis aislada del nervio facial

Rabdomiólisis y neumonía

Miocardiopatía de Takotsubo

a la interferencia con las proteínas sinaptobrevina (VAMP), las cuales son necesarias para la liberación de neurotransmisores de las terminales nerviosas, por medio de las vesículas sinápticas y su fusión con la membrana plasmática neuronal, obteniendo un efecto bioquímico como estructural. (8) En un inicio, el síntoma inicial del tétanos se debe a la inhibición de la acetilcolina, lo cual ocasiona una flacidez. La tetanoespasmina tiene la particularidad de un transporte retrógrado, y así llega a la médula espinal y al tronco encefálico, donde finalmente logra ocasionar un bloqueo en los neurotransmisores inhibidores (GABAérgicas y/o glicinérgicas) de las neuronas motoras inferiores, resultando en una hiperactividad en reposo de las neuronas motoras que provoca rigidez, así mismo, produce un aumento en respuesta a los estímulos externos y en la contracción muscular espontánea, favoreciendo a los espasmos musculares. (8)

La gravedad de la enfermedad se puede estimar por medio del periodo de invasión, el cual corresponde al tiempo que transcurre entre la aparición del primer síntoma y el inicio de los espasmos musculares, siendo posible estimar el pronóstico del paciente, el cual será peor para aquellos pacientes que cursan con un periodo de incubación y aparición cortos. Hasta el 75% de las muertes relacionadas al tétanos ocurren dentro de la primera semana tras el inicio de los síntomas. (9)

La sintomatología por sí misma del tétanos causa un gran impacto en la salud del paciente, y que puede dar paso a varias complicaciones. Entre las más comunes incluyen neumonía intrahospitalaria, neumonía asociada al ventilador, trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar y sangrado de tubo digestivo alto. (10)

Existen complicaciones con menos frecuencia, pero implican repercusiones más graves y estado de recuperación más prolongados. Algunas de las complicaciones documentadas se describen en la Tabla 1.

Principalmente lo propician factores como el trauma, terapia anticoagulante y hemodiálisis.

Se manifiesta como una incapacidad del cierre palpebral, desviación de la comisura labial izquierda, dificultad para masticar y babeo de saliva.

Frecuentemente la infección se ubica en el lóbulo inferior de ambos pulmones, y también se asoció a elevación de mioglobina y creatinina cinasa.

La muerte cardíaca súbita es una consecuencia característica del padecimiento de tétanos grave.

Entre los factores asociados son: la pérdida repentina del impulso simpático, daño cardiaco inducido por catecolaminas y el aumento del tono parasimpático.

Fuente (10) (11) (12) (13)

1. Complicaciones por tétanos menos frecuentes.

La variabilidad de las manifestaciones clínicas del tétanos se resume en cuatro presentaciones: tétanos generalizado, es la forma clásica y representa el 80% de todos los casos, se manifiesta con opistótonos, rigidez generalizada y posición de decorticación; tétanos neonatal, forma generalizada en menores de 28 días de nacidos; tétanos localizado, limitado a contracciones musculares cerca de la lesión o sitio de entrada; tétanos cefálico, compromete los pares craneales en forma de parálisis de estos. (3) (14)

Las manifestaciones clínicas son de mayor intensidad durante los primeros tres días, posteriormente al día 10 se observa una disminución en los espasmos, y desaparecen hacia el día 15. El trismus es el síntoma más frecuente, además, puede presentarse irritabilidad, cefalea, disfagia, risa sardónica (signo característico, espasmos laríngeos, opistótonos, compromiso de músculos respiratorios, espasmos musculares dolorosos que duran varios minutos. Pueden presentarse síntomas autónomos, principalmente con disautonomías: hipertensión lábil, diaforesis, arritmias, hiperpirexia, disfuncionalidad de esfínteres (afectación más frecuente en el aparato urinario con retención urinaria). Todos estos síntomas se presentan en estado de lucidez del paciente. Durante el avance de la enfermedad aparecen contracturas tónicas paroxísticas que se desencadenan con facilidad por estímulos externos como, el ruido, tacto o la luz. (3) (14) (15)

La clasificación de Ablett, APACHE-II y Tetanus Severity Score son utilizadas para predecir la mortalidad en pacientes con tétanos. (3)

El diagnóstico del tétanos es totalmente clínico. Sin embargo, en exámenes de laboratorio se puede observar varias alteraciones. En la biometría hemática pueden aparecer leucocitosis, en el líquido cefalorraquídeo, en la mayoría de los casos es normal. Entre los diagnósticos diferenciales se mencionan: abscesos dentales, hipocalcemia, consumo de medicamentos, exposición a toxinas, abstinencia alcohólica, meningitis o encefalitis, rabia y trastorno de conversión. (3)

Se deberá individualizar el tratamiento una vez que la enfermedad esta instaurada, se consideran tres objetivos principales con diversos objetivos secundarios: (9)

1. Eliminar el foco de origen de la toxina: sirve para prevenir una mayor liberación de toxinas hacia el sistema nervioso central. Una limpieza minuciosa y un desbridamiento quirúrgico amplio de la herida son fundamentales para reducir las condiciones anaeróbicas. Actualmente el metronidazol (500 mg por vía intravenosa cada 8 horas en infusión para 30 minutos, por 7 días en adultos) es el antibiótico de elección sobre la penicilina, esta última posee una baja penetrancia en tejidos blandos, además,

debido a que posee una estructura similar a la del neurotransmisor GABA, se comporta como un antagonista competitivo del mismo, y se ha observado que en dosis altas es capaz de ocasionar una hiperexcitabilidad del sistema nervioso central. Alternativamente también es posible utilizar antibióticos como la eritromicina, tetraciclina, cloranfenicol y clindamicina. (2) (3) (16)

2. Neutralizar la toxina presente en el organismo, pero fuera del sistema nervioso central (SNC): mediante la administración de inmunoglobulina antitetánica humana, la cual tiene la capacidad de neutralizar la toxina circulante y aquella aún no fijada en la herida. Es, por tanto, imprescindible su administración dentro de las primeras 24 horas tras el diagnóstico. La dosis es arbitraria y varía desde 500 hasta 6,000 UI, se debe administrar dividida y en al menos dos sitios diferentes, la vía de aplicación preferida puede ser intramuscular o una parte intramuscular y otra mediante infiltración en el sitio de la herida, sin embargo, no se ha comprobado la utilidad de esta última vía. La inmunoglobulina antitetánica equina es igualmente eficaz, sin embargo, posee un periodo de eliminación más corto, y es más frecuente que se generen reacciones de hipersensibilidad, debido a su costo más bajo, es ampliamente utilizado en países en vías de desarrollo. (2) (16)

3. Minimizar los efectos de la toxina que se encuentra afectando al SNC: requiere de un manejo multidisciplinario y específico vigilar la vía respiratoria, y es indispensable disminuir los estímulos periféricos, esto se consigue en habitaciones tranquilas como lo es en la unidad de cuidados intensivos. (7)

1. Impedir los espasmos musculares: se han empleado múltiples fármacos, solos o en combinación. Las benzodiacepinas (particularmente el diazepam) son el tratamiento de elección en el paciente con tétanos, pues causan sedación, controlan los espasmos musculares y funcionan como ansioloíticos. La morfina también es particularmente eficaz en el tratamiento, pues puede lograr una sedación adecuada, favoreciendo la estabilidad cardiovascular sin comprometer el rendimiento cardíaco. Por otra parte, el propofol también posee propiedades relajantes musculares, empero, la concentración necesaria para alcanzar a obtener dicha función se encuentra cerca de la sedación, y la ventilación mecánica suele ser requerida. El baclofeno, un relajante muscular que actúa como agonista del receptor GABA B, a nivel medular ha mostrado resultados prometedores para la limitación de los espasmos severos al administrarse por vía intratecal. (5) (7)

2. Control de la disfunción autonómica: en pacientes con tétanos, la concentración basal de catecolaminas se encuentra aumentada, espe-

cialmente la noradrenalina. Existe evidencia de que es posible administrar sulfato de magnesio (bloqueador neuromuscular presináptico) como un antiespasmódico adjunto a la terapia sedante y, debido a que actúa bloqueando la liberación de catecolaminas, reduce la respuesta a las mismas, y a su vez disminuye la inestabilidad. Adicionalmente, se han utilizado con éxito clonidina, bloqueadores beta y morfina para el control de esta alteración. (14) (18)

3. Nutrición adecuada: las demandas de energía pueden ser muy altas debido a las contracciones musculares persistentes, la sudoración excesiva y la sepsis, por lo que debe evitarse desnutrición en estos pacientes. Es necesario además vigilar de forma estrecha el equilibrio hidroelectrolítico debido a que las pérdidas pueden ser difíciles de medir. (3) (19)

Sin tratamiento, la tasa de letalidad se mantiene cercana al 100%, incluso en áreas ricas en recursos y/o países desarrollados, mientras que con un tratamiento adecuado en un área especializada las tasas de letalidad caen entre un 10% y un 20%. (3)

Caso clínico 1

Paciente masculino de 73 años, inicia padecimiento al presentar disnea, cefalea frontal, disfagia a líquidos, disartria, desorientación, parestesia en miembro torácico derecho y debilidad de miembros pélvicos.

A su ingreso presenta los signos vitales: tensión arterial: 110/50 mmHg, frecuencia cardiaca: 83 latidos por minuto, frecuencia respiratoria: 17 respiraciones por minuto, normotenso, SO2 94%. En la exploración física paciente masculino, alerta, tranquilo, sin datos de meningismo, con disartria, ligera desviación de la comisura labial a la derecha, rueda dentada negativo, asterixis negativa, extremidades íntegras, simétricas, limitación de apertura bucal por dolor localizado en articulación temporomandibular, campos pulmonares con presencia de estertores crepitantes en base pulmonar izquierda. Se realizan diferentes laboratorios y estudios de imagen teniendo solo alterado la tomografía simple de cráneo con resultado preliminar de zonas de hemorragia puntiforme en región frontoparietal derecha. Se decide hospitalización bajo el diagnóstico de hemorragia intracraneal en estudio y se inicia atorvastatina 80 mg cada 24 horas.

En su primer día de hospitalización con dificultad para apertura de cavidad oral, por trismus, presentó hipoglucemias por lo que se decide colocación de sonda nasogástrica, posterior a la cual presenta reflejo vasovagal y cae en paro cardiaco, iniciando reanimación cardiopulmonar con retorno de la circulación después

de 1 ciclo, intubación orotraqueal con dificultad por trismus, ventilación mecánica en asisto control con parámetros mínimos, debido a choque por inducción se inicia apoyo de aminas vasoactivas (norepinefrina) y se pasa a unidad de cuidados intermedios.

Durante su estancia en unidad de cuidados intermedios se mantiene con sedación a base de dexmedetomidina y propofol; analgesia con buprenorfina. En apoyo de ventilación mecánica en asisto controlado (parámetros mínimos), con norepinefrina la cual se logra suspender a las 48 horas. El día sexto, al retirar la sedación, el paciente presentó crisis espásticas, detonadas por pequeños estímulos, por lo cual se reinicia infusión de propofol a 0.025 mg/kg/min, y ante la sospecha de tétanos se decide iniciar con relajante muscular (al no contar con baclofeno) se inicia diazepam 10 mg cada 4 horas, con disminución de eventos de espasticidad. Se agrega metronidazol por 15 días. Al día séptimo se añade rocuronio y fenobarbital por el mantenimiento de los opistótonos. Para el día noveno, se agregan disautonomías por lo que se inicia infusión de sulfato de magnesio (20 gramos en 500 ml solución glucosada 5% a 50 ml/hr). Se realiza traqueostomía y gastrostomía al día 11 de intubación orotraqueal. El día 13 de estancia hospitalaria se aplicó vacuna Tdap. Y para el día 15 de hospitalización se presentan dos picos febriles, con aumento de leucocitos, motivo por el cual se toma hemocultivo central y periférico, así como radiografía de tórax en la que se observa presencia de consolidaciones en ambos campos pulmonares, sugestivo de neumonía asociada a ventilación por lo que se inicia antibioticoterapia con imipenem por 10 días. Al día 34 se logra progresar en lo respiratorio, con retiro exitoso de ventilación mecánica, continuando con oxígeno suplementario a 5 litros por minuto por traqueostomía. El día 3 de mayo (día 38 de estancia intrahospitalaria), paciente reactivo, responde órdenes simples, aun con leve espasticidad en extremidades, ya sin necesidad de oxígeno suplementario, alimentación por gastrostomía, se decide su egreso a domicilio para continuar control y seguimiento.

Caso clínico 2

Hombre de 27 años perteneciente a la etnia rarámuri es traído al departamento de urgencias por antecedente de caída desde su propia altura dos semanas antes de la atención, mientras se encontraba en estado de ebriedad, recibiendo un golpe contuso en la región occipital. Se considera pérdida cuestionable del estado de consciencia en ese momento. Había sufrido una laceración en el cuero cabelludo, la cual no había sido aseada ni tratada. El paciente estaba convaleciente en su domicilio y se encontraba bien, hasta la madrugada cuando comenzó con sensación de rigidez mandibular y dificultad para abrir la boca. Con antecedente de rigi-

dez muscular generalizada y posición en arqueamiento espástico posterior de cabeza, cuello y columna vertebral, también experimento dificultad para tragar, y lumbalgia 10/10 en escala visual análoga.

Cabe aclarar que existía una barrera de lenguaje al interrogatorio, por lo que fue necesario obtener antecedentes del historial de atenciones y de la nota de referencia. El paciente es analfabeto, además, presenta etilismo crónico positivo, sin conocer tipo de alcohol, cantidad, frecuencia y duración de este. Se desconoce la mayoría de los antecedentes de importancia.

Durante la exploración física se encuentra paciente de edad aparente mayor a la cronológica, alerta, ansioso y notablemente angustiado, con los siguientes signos vitales: tensión arterial de 128/94 mmHg, frecuencia cardiaca de 111 latidos por minuto y frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto. Presentaba una laceración de aproximadamente 5 cm con abundante sangre seca y tejido necrótico en región occipi-

tal. Tenía contractura espástica de los músculos faciales, que le otorgaban a su rostro la apariencia de estar sonriendo, presentaba además una limitación para la apertura completa de la boca, faringe sin evidencia de abscesos o placas. El examen de cuello reveló rigidez con limitación en los arcos de movimiento. Los reflejos osteotendinosos se encontraban incrementados y presentaba signo de Babinski positivo, predominantemente en el lado izquierdo. Recibe tratamiento a base de metronidazol 500 mg cada 8 horas y medidas de soporte. Al día 10 recibe vacuna Tdap. Continúa con mejoría clínica los días subsiguientes y es egresado al día 15 de su estancia hospitalaria.

En los dos casos anteriores se desconocía el esquema de vacunación, por lo que no se puede confirmar o descartar la presencia de esta. En las Tablas II y III se resumen los laboratorios de ambos casos al ingreso y al egreso de ambos pacientes.

Discusión

El tétanos suele ser un diagnóstico secundario por su poca frecuencia. En los dos casos anteriores se demuestra lo mencionado, ya que el diagnóstico inicial fue relacionado a una lesión cerebral, sin embargo,

Tabla 2. Exámenes de laboratorio al ingreso.

Tabla 3. Exámenes del laboratorio al egreso.

tras la poca respuesta al tratamiento se pensó en tétanos, y posterior al ajuste en el tratamiento hubo mejoría en la sintomatología, resultando en egresó por mejoría en ambos casos, a pesar de que se trataba de dos individuos con bastante diferencia de edad. Notándose que el principal factor terapéutico efectivo es la intervención oportuna.

Conclusión

El diagnóstico oportuno de tétanos es crucial para la sobrevida de los pacientes, ya que sigue siendo una enfermedad altamente mortal, y gracias a su estudio y campañas de inmunización se la logrado disminuir considerablemente. Sin embargo, la incidencia en los últimos años se ha relacionado a poblaciones marginadas, así como en personas de edad avanzada que tuvieron refuerzos de vacunación de hace más de 10 años.

Conflictos de intereses

Los autores declararon no tener ningún conflicto de intereses.

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Robles Cisneros L.A. et al.

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Dr. César Enrique Tinoco Ronquillo Medicina Interna

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