¿casualidad

o causalidad? (diabetes tipo 3)

Diabetes and alzheimer: ¿causality or coincidence? (diabetes type 3)

Resumen

Introducción: la diabetes tipo 2 (DM2) y la enfermedad de Alzheimer (EA) son enfermedades con alta prevalencia e incidencia en el mundo causando altas tasas de morbilidad y mortalidad. La enfermedad de Alzheimer (EA) se define como una demencia caracterizada por cambios histológicos e inmunohistoquímicos, con pérdida de memoria y otras capacidades cognitivas. La diabetes se define como una enfermedad metabólica crónica caracterizada por niveles elevados de glucosa en sangre. La DM2 y la EA son condiciones en la actualidad prevalentes e interrelacionadas, proponiendo el término diabetes tipo 3. Desarrollo: la insulina es una hormona que sirve como modulador de la plasticidad sináptica del hipocampo que subyace en el aprendizaje y la memoria. Diversas investigaciones muestran una relación entre los niveles de glucosa sérica, resistencia a la insulina y producción inadecuada de acetilcolina (Ach), mecanismos que producen apoptosis y oligodendroglia que disminuye la plasticidad neuronal y el mantenimiento de la mielina, provocando un déficit en el metabolismo de la acetilcolina y glucosa. Discusión: existen diferentes mecanismos fisiopatológicos involucrados que favorecen el desarrollo de la EA. Conclusiones: esto demuestra una causalidad y no una casualidad entre la resistencia a la insulina y la EA (diabetes tipo 3).

Palabras clave: diabetes tipo 3, Alzheimer, insulina, resistencia a la insulina demencia.

Abstract

Introduction: Type 2 diabetes (DM2) and Alzheimer's disease (AD) are diseases with high prevalence and incidence in the world, causing high rates of morbidity and mortality. Alzheimer's disease (AD) is defined as a dementia

1 Médico residente de segundo año; medicina interna, 2 Médico interno de pregrado

3 Jefe de la división de medicina interna, Hospital Central del Estado, Chihuahua, Chihuahua.

* Autor responsable: Contacto: s_lopez4@live.com Dirección: Cantera Marrón #7389, Residencial La Cantera II, C.P. 31216, Chihuahua, Chihuahua, México. Teléfono celular: 614-184-2419 characterized by histological and immunohistochemical changes, with loss of memory and other cognitive abilities. diabetes is defined as a chronic metabolic disease characterized by elevated blood glucose levels. DM2 and AD are currently prevalent and interrelated conditions, proposing the term Type 3 diabetes. Development: Insulin is a hormone that serves as a modulator of hippocampal synaptic plasticity that underlies learning and memory. Various investigations show a relationship between serum glucose levels, insulin resistance and inadequate production of acetylcholine (Ach), mechanisms that produce apoptosis and oligodendroglia that decrease neuronal plasticity and myelin maintenance, causing a deficit in the metabolism of acetylcholine and glucose. Discussion: There are different pathophysiological mechanisms involved that favor the development of AD. Conclusions: This demonstrates a causality and not a coincidence between insulin resistance and AD (Type 3 diabetes).

Keywords: type 3 diabetes, Alzheimer's disease, insulin, insulin resistance dementia.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) se define como una demencia caracterizada por cambios histológicos e inmunohistoquímicos que la diferencian del envejecimiento fisiológico. Es una enfermedad que solo puede ser diagnosticada con certeza post mortem, esto debido a que se necesita de una biopsia anatomopatológica, en la cual se observan ovillos neurofibrilares intraneuronales, los cuales están formados por proteínas Tau fosforiladas, también se encuentran placas neuríticas extracelulares formadas con proteína amiloide, se observan depósitos amiloides en los vasos sanguíneos, pérdida sináptica y degeneración neuronal. (28) Se caracteriza por la pérdida de memoria y otras capacidades cognitivas lo suficientemente importantes para interferir con la vida diaria, siendo actualmente la quinta razón de muerte en personas mayores de 65 años. No tiene cura. Es considerada una demencia progresiva y la causa número uno en frecuencia de demencia. (19)

La diabetes mellitus se define como una enfermedad metabólica crónica caracterizada por niveles elevados de glucosa en sangre, con una etiopatogenia multifactorial, aparece cuando el páncreas es incapaz de sintetizar insulina o puede encontrarse una hiperinsulinemia con incapacidad de la glucosa para entrar a la célula por medio de la insulina.

La DM-2 y la EA son condiciones prevalentes, interrrelacionadas y con altas tasas de morbo mortalidad que se empieza a reconocer en la actualidad como DM-3.

Se estima que casi el 8% (24 millones) de la población estadounidense padece diabetes, y 57 millones o más tienen prediabetes. La diabetes mellitus tipo 2 representa alrededor del 90-95% de los casos diagnosticados de diabetes.

El control inadecuado de la glucosa conduce a complicaciones médicas y, posiblemente a través de una señalización defectuosa de la leptina, incluyendo efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) (1), condicionando esto a su vez mayor incidencia de demencia de tipo vascular y Alzheimer. (27)

La enfermedad de Alzheimer representa el 60-80% de los casos de demencia, el inicio de los síntomas progresa hacia el deterioro cognitivo que afecta el funcionamiento social que eventualmente conduce a la muerte. (1)

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la demencia son condiciones actualmente prevalentes y probablemente interrelacionadas. De esta manera, se ha propuesto el término diabetes tipo 3 para integrar los mecanismos patogénicos comunes entre la DM2 y la enfermedad de Alzheimer (EA). (6) La evidencia actual incluso ha descrito a la EA como una forma de diabetes específica del cerebro. (19)

Se habla de que el riesgo relativo de padecer EA en los pacientes con DM2 es de 1.464, se ha visto además que el impacto que tiene la diabetes sobre la demencia es mayor en las personas que tienen predisposición genética y su DM se diagnostica a edades más tempranas de la vida, siendo menor el impacto en personas a las que se diagnostica su DM a edades más tardías, aunque sigue siendo un factor de riesgo, incluso en personas de 85 años o más. (5)

Se ha visto que la DM2 aumenta el riesgo de progresión del deterioro cognitivo de leve a demencia incluso en estado prediabético. Alrededor del 80% de las personas con EA pueden tener diabetes o alteración de la glucosa en ayunas. Además, existe un deterioro más rápido de la cognición en pacientes diabéticos que en ancianos no diabéticos.

La diabetes por sí sola genera daño microvascular, se asocia a un riesgo 1.5 a 2 veces mayor de accidentes cerebrovasculares, y el riesgo relativo de accidente cerebrovascular aumenta 1.15 (IC 95%: 1.08-1.23) por cada 1% de aumento en la HbA1C, condicionando demencia de tipo vascular. (10) (27)

Desarrollo del tema

Mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos de DM y EA

Insulina

La insulina es una hormona producida en los islotes de Langerhans en el páncreas (2 cadenas peptídicas unidas por 2 enlaces disulfuro), que se libera a través de la vena porta en respuesta a un aumento de los niveles séricos de glucosa, la enzima degradadora de la insulina cataliza el catabolismo de la insulina en el hígado, riñones y músculo, la insulina ubicada en el cerebro es de origen pancreático, atravesando la barrera hematoencefálica, aunque existe un debate sobre la cantidad que se produce de novo dentro del SNC. La insulina tiene una función significativa a nivel de hipotálamo y otras regiones cerebrales. Las acciones de la insulina en el SNC son el control del apetito a través de los receptores de insulina el tubo olfatorio y el tálamo, y también tiene efectos para las funciones cognitivas, incluyendo la memoria.

Dentro del cerebro, la insulina se une a la subunidad α del receptor de insulina, activa la fosforilación de la tirosina quinasa de la subunidad β del receptor y conduce a la activación de vías de transducción de segundos mensajeros. La vía de la quinasa neural Shu/MAP (proteína activada por mitógeno de colágeno de homología Src) activa la expresión génica necesaria para los procesos de crecimiento, mantenimiento y reparación de células neuronales y sinapsis. También sirve como modulador de la plasticidad sináptica del hipocampo que subyace en el aprendizaje y la memoria, otra vía implicada es la unión de los sustratos 1 y 2 del receptor de insulina (IRS1- IRS2) a la fosfatidilinositol 3 quinasa (P13K) que es necesaria para la plasticidad sináptica y la consolidación de la memoria, la recuperación y extinción de la memoria contextual, También induce la síntesis de óxido nítrico que juega un papel en los procesos de aprendizaje y memoria. (1)

La insulina también activa el glucógeno sintasa quinasa 3 B, que provoca la fosforilación de tau, que participa en la formación de ovillos neurofibrilares. (27)

El procesamiento anormal de la insulina o defectos del receptor de insulina pueden conducir a problemas del SNC como son: demencia de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esquizofrenia, migrañas y tumores malignos. (1)

Acetilcolina

Diversas investigaciones muestran una relación entre los niveles de glucosa sérica, resistencia a la insulina y producción inadecuada de acetilcolina (Ach), la síntesis de acetilcolina involucra a la enzima acetilcolina transferasa (chAT), esta enzima se expresa con la insulina y en el receptor cortical positivo neuronal asociado al factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), esta enzima se incrementa con la estimulación de la insulina y del IGF-1, y en la enfermedad de Alzheimer este mecanismo se encuentra reducido, por lo tanto, los niveles bajos de insulina o resistencia a la acción de la insulina contribuyen a niveles bajos de acetilcolina, lo que representa un posible vínculo bioquímico entre diabetes y enfermedad de Alzheimer (EA).

Amiloidosis

En la diabetes tipo 3 existe un incremento en la expresión de proteína precursora de amiloide beta (AβPP) con depósitos y fibrilación de Beta amiloide 42 (Aβ42), incrementando la lesión neuroinflamatoria a través de la activación de citocinas proinflamatorias, con liberación de quimiocinas y activación del complemento en los astrocitos reactivos y microgliales, generando liberación de IL- 1B, IL-6, interferón- gamma y el factor inhibidor de la migración de macrófagos alrededor de las placas Aβ, generando un deterioro en la eliminación del AB42, propiciando que se depositen las placas β-amiloide, todo esto favoreciendo el desarrollo de EA.

Inflamación

La resistencia a la insulina se asocia a un estado inflamatorio persistente, específicamente con niveles altos de Interleucina 6(IL6), Proteína C. Reactiva (PCR) y alfa 1 antiquimiotripsina. Existe evidencia de que la EA se asocia a procesos inflamatorios, como que la IL-6 está presente en las placas seniles de la EA, además de estar presente en líquido cefalorraquídeo (LCR) lumbar y ventricular, se ha visto una reducción de IL-6 en EA en personas que toman antiinflamatorios no esteroideos (AINES), curiosamente, se ha observado que los fármacos que son agonista receptor ppar-gamma (PPARγ) (Tiazolidinedionas) tiene efecto antiinflamatorio, pudiendo reducir a la IL-6 y a otros marcadores inflamatorios, y podrían ser beneficiosos para tratar o prevenir la EA. (1)

Obesidad y síndrome metabólico

Un estudio longitudinal de Baltimore (the Baltimore Longitudinal Study), encontró que los hombres que subieron de peso en las edades de 30 y 45 años y las mujeres con IMC mayor a 30 a los 30, 40 y 45 años, tuvieron una mayor incidencia de EA. Otro estudio sueco encontró que el riesgo de EA aumenta un 36% por cada aumento de 1.0 de IMC a los 70 años. (1)

Discusión

La resistencia a la insulina es una condición que generalmente precede a la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), y es un factor de riesgo para que se desarrolle la EA. Se encuentran distintas anormalidades en esta patología. La hiperglucemia afecta a la señalización de la insulina en el hipocampo, afectando la memoria y otras funciones ejecutivas. Esto se encuentra dado por una cascada alterada, comenzando por la disminución de la captación neuronal de glucosa, la cual nos da como resultado una neuroplasticidad alterada, provocando un déficit de neurotransmisores, esto a su vez provoca un colapso del mecanismo bioenergético, activando la cascada inflamatoria.

Se encuentran diferentes mecanismos que causan consecuencias y como resultado, favorecen al desarrollo de la EA (Figura 1):

1. Se da un deterioro de la función del transportador de glucosa 1 (GLUT 1), esto produce un déficit de energía que lleva a un deterioro de la memoria y la cognición, con una interrupción de la conexión sináptica.

2. El déficit energético e hipometabolismo dan como resultado un aumento del estrés oxidativo y una consecuente disfunción mitocondrial.

3. El aumento del estrés oxidativo y la generación de especies reactivas de oxígeno producen un daño en el ARN y ADN de las células, interfiriendo en la síntesis de proteínas y peroxidación de lípidos, favoreciendo al déficit de energía, que aumentan la muerte celular, además, hay un incremento en la expresión de proteína precursora de amiloide beta (AβPP) con depósitos y la fibrilación del Beta amiloide 42 (Aβ42). También se produce un aumento en la lesión neuroinflamatoria a través de la activación de las citocinas proinflamatorias, la liberación de quimiocinas y activación del complemento en los astrocitos reactivos y microgliales, liberándose IL1B, IL-6, INF-γ y el factor inhibidor de la migración de macrófagos alrededor de las placas Aβ. Además, los astrocitos reactivos causan daño neuronal y disfunción colinérgica, al aumentar la ciclooxigenasa inducible, la óxido nítrico sintasa inducible. (15)

4. La hiperglucemia genera una enfermedad microvascular con respuestas inflamatorias por hipoperfusión cerebral, produciendo un deterioro en la eliminación del Aβ42 que conduce a los depósitos de placas β-amiloide (Aβ). (18)

5. Los cambios en las funciones del receptor de insulina y el aumento en la secreción y niveles de la insulina producen la hiperfosforilación de tau mediante la disminución de la acción de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3B) al activar la vía de la señalización de la cinasa PI3, produciendo una hiperfosforilación de tau (26), por otro lado, se produce un estrés oxidativo y neuroinflamación, esto activa la apoptosis, y como consecuencia se da una reducción de la supervivencia neuronal, se produce una oligodendroglia, disminuyendo la plasticidad neuronal y el mantenimiento de la mielina, además hay un déficit en el metabolismo de la acetilcolina y glucosa, causando una hiperfosforilación del plegamiento incorrecto de tau y esto produce los ovillos neurofibrilares intraneuronales anormales. (19)

Otros mecanismos fisiopatológicos que podrían ayudar a explicar la relación entre la hiperinsulinemia con la EA es el nivel reducido de IGF-1, lo que produce una acumulación de Aβ, el aumento de los depósitos de Aβ antagoniza la unión de la insulina con el receptor IGF1, esto produce la secreción de agentes inflamatorios y el consecuente aumento de la resistencia a la insulina, produciendo un aumento del estrés oxidativo debido a falta de glucosa, que aumenta la toxicidad y concentración de Aβ en una retroalimentación patológica.

Además, se produce un aumento en los productos finales de la glicosilación avanzada (AGE), que juegan un papel importante en el desarrollo de la EA. Estos productos son moléculas de proteína o de péptidos que se formaron como un resultado de la reacción de Maillard, estos se glican a la exposición de azúcares y se da un acúmulo de AGE en varias células como productos normales del envejecimiento. Sin embargo, esta tasa de acumulación se encuentra anormalmente aumentada en pacientes con diabetes mellitus (DM). Estos AGE interactúan con distintos receptores, y activan varios mecanismos de señalización que producen una activación y un aumento del estrés oxidativo, produciendo daño orgánico. Los AGE también promueven la agregación de oligómeros de Aβ, lo que produce los efectos neurotóxicos ya mencionados anteriormente. También aparece la glicación de la proteína tau, promoviendo la formación de fibras helicoidales emparejadas y produciendo la hiperfosforilación. Se ha encontrado una correlación entre los productos finales de la glicosilación avanzada (AGE), que son producidos y acumulados en distintos tejidos a gran escala en personas con resistencia a la insulina, y el gen APOE4 que se encuentra en las placas Aβ de pacientes con EA, esto sugiere una fuerte relación entre diabetes y EA (Figura 2). (26)

Un estudio de casos y controles en el Registro Nacional Danes de diabetes, entre 1995 y 2012, con una cohorte de 176,250 pacientes, donde se siguió a esta población para el diagnóstico de demencia o el uso de medicamentos contra la demencia hasta mayo del 2018, demostró que el uso de metformina, inhibidores de la DPP4, análogos de GLP1 e inhibidores de SGLT2 se asoció con menor probabilidad de demencia, por lo que esto podría ser una causa más para llevar al paciente a metas de control, para así disminuir la progresión a demencia. (27)

Conclusiones

Lo anterior demuestra una causalidad y no una casualidad entre resistencia a la insulina y la EA, favoreciendo fuertemente el desarrollo de la EA la resistencia a la insulina. Distintos mecanismos fisiopatológicos son los que se encuentran favoreciendo el desarrollo de la EA, tal es el caso de: el deterioro en la función de los GLUT 1, el déficit energético e hipometabolismo, dando como resultado el estrés oxidativo y la consecuente disfunción mitocondrial, finalizando con un aumento del estrés oxidativo e incremento en la liberación de las especies reactivas de oxígeno, produciendo daño celular. La hiperglucemia produce una enfermedad microvascular y favorece las reacciones proinflamatorias por hipoperfusión cerebral que dan como resultado el deterioro en la eliminación del AB42. La hiperfosforilación de tau que se produce por una disminución en la actividad de la GSK-3B, activando la apoptosis, todo lo anterior dando como resultado una oligodendroglia y disminuyendo la plasticidad neuronal y el mantenimiento de la mielina, además de un déficit en el metabolismo de la acetilcolina y glucosa. Por otro lado, también se encuentra una relación estrecha entre los productos finales de la glicosilación avanzada que son producidos y acumulados en los tejidos de personas con resistencia a la insulina y el gen APOE4 que encontramos en las placas AB, reforzando así la idea de la relación estrecha que encontramos entre la resistencia a la insulina y la EA. Es por esto, por lo que creemos firmemente que existe una diabetes Tipo 3, siendo caracterizada por la relación descrita previamente entre la resistencia a la insulina, la diabetes y la EA. Así también, la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, cada una diagnosticada como entes separados, están aumentando en incidencia y prevalencia cada año que pasa, reiterando la importancia de nuevas terapias y el control glucémico adecuado para prevenir esta complicación, lo que ahora conocemos como diabetes mellitus tipo 3. Aunque todavía faltan muchos estudios y mucha información por recabar, dilucidar las interacciones moleculares entre la diabetes y la EA tiene una importancia fundamental, porque así se pueden identificar los mecanismos que pueden modular el inicio y la progresión del Alzheimer, así también, actualmente, los conocimientos de estudios clínicos, epidemiológicos y moleculares, justifican el uso de dicho término, diabetes mellitus tipo 3, para la enfermedad de Alzheimer, y así fomentar el estudio de este nuevo tipo de diabetes para conocer mejor cómo tratarla y, más importantemente, cómo prevenirla.

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