Afectación renal secundaria a enfermedad de Fabry en un paciente masculino de 44 años de edad: reporte de un caso

(Parte I)

Renal involvement secondary to Fabry disease in a 44-year-old male patient: a case report (Part I)

Resumen

Antecedentes: La enfermedad de Fabry tiene una incidencia que oscila entre un varón de cada 40,00060,000 nacidos vivos. Es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X, se deriva de mutaciones en el gen que codifica la enzima alfa-galactosidasa. Implica la incapacidad de catabolizar glicoesfingolípidos lo que conlleva el depósito intralisosomal de sustrato Gb-3. Sus manifestaciones clínicas se derivan de la disfunción del órgano afectado, generalmente riñón, corazón, sistema nervioso, tracto gastrointestinal y piel. Para el tratamiento se dispone de la terapia de reemplazo enzimática, terapia de sustitución renal y trasplante renal. Caso clínico: Masculino de 44 años de edad con antecedente de enfermedad renal crónica de origen incierto. Tras su evaluación multidisciplinaria se evidencia hipertrofia ventricular izquierda y córnea verticillata, característicos de enfermedad de Fabry. Se confirmó el diagnóstico mediante biopsia renal y ligado al pronóstico se decidió como estrategia terapéutica el trasplante renal. Conclusión: La enfermedad de Fabry es una patología hereditaria cuyo desenlace por nefropatía es una causa importante de morbilidad. Un diagnóstico precoz permite un tratamiento oportuno que retrase la progresión y logre prevenir complicaciones extrarrenales. El trasplante renal representa una opción terapéutica, sin embargo, no detiene la progresión de la enfermedad en otros órganos.

Palabras clave: Enfermedad de Fabry, insuficiencia renal crónica, trasplante renal.

Abstract

Background: Fabry disease has an incidence ranging from one male in every 40,000-60,000 live births. It is an

1 Departamento de Terapia Intensiva, Hospital Ángeles Chihuahua, Chihuahua, México.

2 MIP, Hospital Ángeles, Chihuahua, Chihuahua, México.

*Autor responsable: Haciendas del Valle 7120-510, Plaza las Haciendas, Chihuahua, Chihuahua, México. Teléfono: 614-439-2895. Correo: atamariz@angeleschihuahua.com

X-linked hereditary disease, it is derived from mutations in the gene that encodes the enzyme alpha-galactosidase. It implies the inability to catabolize glycosphingolipids, which leads to the intralysosomal deposition of Gb-3 substrate. Its clinical manifestations derive from the dysfunction of the affected organ, generally the kidney, heart, nervous system, gastrointestinal tract, and skin. Enzyme replacement therapy, renal replacement therapy, and kidney transplantation are available for treatment. Clinical case: A 44-year-old male with a history of chronic kidney disease of uncertain origin. After its multidisciplinary evaluation, left ventricular hypertrophy and verticillata cornea were evident, characteristic of Fabry disease. The diagnosis was confirmed by kidney biopsy and, linked to the prognosis, kidney transplantation was decided as a therapeutic strategy. Conclusion: Fabry disease is a hereditary pathology whose outcome due to nephropathy is an important cause of morbidity. An early diagnosis allows timely treatment, which delays the progression and manages to prevent extrarenal complications. Kidney transplantation represents a therapeutic option; however, it does not stop the progression of the disease in other organs.

Keywords: Fabry disease, chronic renal failure, kidney transplantation.

Introducción

La enfermedad de Fabry es una enfermedad hereditaria y progresiva de almacenamiento lisosómico ligada al cromosoma X. Es causada por mutaciones en el gen GLA. Estas originan una deficiencia de la enzima lisosomal alfa galactosidasa-A y se manifiesta en la dificultad para metabolizar globotriaosilceramida o trihexosidogalactosilglucosil ceramido (Gb3 o GL-3) en los lisosomas, produciéndose la acumulación generalizada de este metabolito en las paredes de pequeños vasos, túbulos renales, células glomerulares, nervios y ganglios dorsales, razón de la afectación sistémica de distintos órganos. (1, 2)

Debido a su herencia, en las mujeres la inactivación aleatoria del cromosoma X origina diversos fenotipos que varían desde asintomáticos a severos por lo que se desconoce su prevalencia. Todos los varones desarrollan la enfermedad con una prevalencia de 1 de cada 40,000 a 60,000 nacidos vivos. Ocupa el segundo lugar en frecuencia de las enfermedades de depósito, después de la Enfermedad de Gaucher. (1, 2, 3)

Se considera que el depósito de Gb3 o GL-3 es responsable de la lesión inicial. Sin embargo, se ha evidenciado que participan otros mecanismos debido a la falta de correlación entre la magnitud de los depósitos tisulares de Gb3 y la severidad clínica. La disfunción celular es causada por la activación de vías de inflamación, así como la interacción entre glucoesfingolípidos y canales de transporte localizados en el retículo endoplásmico. En estos pacientes suele existir un estado protrombótico dado por niveles elevados de especies reactivas de oxígeno secundarios al exceso de Gb3 que se encarga directamente de su liberación. A su vez, aumenta la expresión de moléculas de adhesión endoteliales y la reducción de los niveles de óxido nítrico lo que favorece la actividad procoagulante y el daño endotelial.

La molécula Gb3 estimula la expresión del Factor de Crecimiento Transformante β condicionando la proliferación celular en las capas media e íntima de las arterias, así como en cardiomiocitos, responsables de la hipertrofia ventricular izquierda.

Los depósitos renales y el daño endotelial eventualmente conllevan a esclerosis glomerular, lesión vascular y fibrosis intersticial. (1,4)

Existen formas clásicas de aparición donde hay un retraso importante desde la aparición de los síntomas hasta un diagnóstico definitivo. Se estima que en hombres, el inicio de los síntomas ocurre a los 9 años y se diagnostica alrededor de los 24 años. En las mujeres inicia a los 13 años y suele diagnosticarse a los 31 años.

La presentación atípica se refiere a la clínica de afectación de solo uno o dos órganos con un déficit enzimático parcial y que se presenta en edades avanzadas.

En los varones, con la forma de aparición clásica, la enfermedad se presenta con un déficit enzimático severo con manifestaciones clínicas desde la infancia que incluyen angioqueratomas, acroparestesias, episodios de dolor neuropático en extremidades, anhidrosis, intolerancia al calor, frío y ejercicio; síntomas gastrointestinales, hipoacusia y opacidades corneales. Según la evolución de la enfermedad hacia la tercera década de la vida se ven afectados riñón y sistema nervioso central en forma de eventos isquémicos o hemorrágicos. (1,2,4,5)

En la presentación cardiaca se incluyen hipertrofia ventricular izquierda con cardiomegalia secundaria a partir de los 40 años, arritmias, infarto agudo al miocardio, insuficiencia cardiaca y afectación valvular con fibrosis principalmente en válvulas aórtica, tricúspide y mitral. (5,6)

En la variante renal los signos iniciales de isostenuria son causados por la excreción de uromodulina debido a la acumulación de metabolitos en células epiteliales del Asa de Henle. Otras manifestaciones incluyen signos de disfunción tubular y microalbuminuria. Según el curso clínico puede aparecer proteinuria, descenso de filtración glomerular e hipertensión arterial sistémica. (1,6)

La nefropatía es una causa importante de morbilidad y de muerte prematura en los varones con la afectación clásica ya que, presentan un riesgo elevado de padecer eventos cardiovasculares o cerebrales lo que empeora su pronóstico. (6)

Diagnóstico

La enfermedad de Fabry tiene manifestaciones multisistémicas que pueden presentarse desde la infancia. Sin embargo, es común que el diagnóstico se realice de forma tardía. (7)

Para realizar un diagnóstico definitivo se requiere de la demostración de la deficiencia parcial o total de la actividad enzimática de la enzima α-galactosidasa A en fibroblastos, leucocitos o plasma.

En varones si la actividad de la α-galactosidasa A es menor al 5% del intervalo normal, se considera diagnóstica. Posteriormente, se realiza secuenciación del gen GLA para confirmar el diagnóstico si la prueba anterior no es concluyente y para descartar polimorfismos que reduzcan la actividad de la enzima. En las mujeres se debe realizar la secuenciación del gen GLA ya que la actividad enzimática puede encontrarse en parámetros normales.

En aquellos pacientes en los que se encuentre una variante GLA de significado incierto (VSI) requerirá de estudios complementarios para determinar la etiología de la mutación. Cuando se dificulte la interpretación será necesario la demostración por biopsia cutánea, renal o cardiaca. (6) (Figura 1)

La afectación cardiaca está caracterizada por hipertrofia ventricular izquierda. Puede ser detectada mediante electrocardiograma mediante un intervalo PR corto, alteraciones en la repolarización y signos de hipertrofia ventricular izquierda. En pacientes de edad avanzada es frecuente encontrar bradicardia sinusal y trastornos de la conducción. Puede haber presen- cia de fibrosis evidenciada por depresión del segmento ST e inversión de la onda T. Las palpitaciones y las arritmias son síntomas frecuentes. Pueden observarse taquicardias supraventriculares, fibrilación auricular y flutter auricular.

Las afecciones valvulares casi siempre se encuentran del lado izquierdo por el estrés hemodinámico causando lesiones que incluyen la deformación de la válvula.

Pueden usarse técnicas de imagen (ecocardiografía y cardiorresonancia magnética). La hipertrofia se caracteriza histológicamente por inclusiones lisosomales en las miofibrillas, así como en estructuras vasculares. (6,7)

Tabla 1. Pruebas cardiacas utilizadas en la evaluación de la miocardiopatía por Enfermedad de Fabry. (6)

Método Hallazgos

Ecocardiografía

Hipertrofia VI (Tabique IV > 12 mm) y aspecto “binario septal” (capa endocárdica brillante e hiperecogenicidad adyacente del tabique IV). Elevación de las presiones de llenado del VI.

Troponina Concentraciones plasmáticas elevadas en estadios intermedios o avanzados.

NT-proBNP Concentraciones plasmáticas elevadas en estadios avanzados.

EKG Intervalo PR corto (temprano). Signos de HVI. Depresión del segmento ST. Inversión de la onda T.

En la afectación renal temprana se usa la albuminuria como marcador. Según la progresión aumenta el deterioro de la función renal y por consiguiente la proteinuria. (1)

Para la evaluación de la función renal y estimar la tasa de filtrado glomerular se utilizan métodos como la fórmula CKD-EPI creatinina (2009). (8)

En el ultrasonido renal destaca la presencia de quistes parapiélicos, a considerar enfermedad de Fabry como diagnóstico en aquellos casos con antecedentes familiares de nefropatía y cuando haya otros signos evidentes de la enfermedad.

En procedimientos invasivos como la biopsia renal se evidencian depósitos de Gb3 en las células renales, sus indicaciones son: confirmación de diagnóstico de enfermedad, en pacientes ya diagnosticados para descartar otras etiologías, evaluación de la respuesta al tratamiento o identificar comorbilidades que lo limiten.

Para las manifestaciones en sistema nervioso central es de gran utilidad el uso de Tomografía computari- zada, así como de resonancia magnética donde se visualizan lesiones en sustancia blanca, ictus o microhemorragias. De manera frecuente se pueden encontrar microangiopatía de pequeño vaso manifestada en forma de ictus subcortical o de hiperintensidades cerebrales de la sustancia blanca. (6)

La presencia de depósitos en la córnea del ojo es conocida como córnea verticillata, es la queratopatía pa- tognomónica de la enfermedad de fabry de variante clásica. (9)

Tratamiento

Actualmente se dispone de agalsidasa α y agalsidasa β como tratamiento de sustitución enzimática y de migalastat como terapia de chaperonas. (10)

Órgano/sistema Evaluaciones

General Anamnesis y exploración física completa: en todas las revisiones médicas.

Riñón Filtración glomerular, albuminuria o proteinuria: si se trata de bajo riesgo anualmente, moderado cada 6 meses y alto cada 3 meses.

• Presión arterial y frecuencia cardiaca, NT-proBNP, Troponinas: en todas las revisiones médicas.

Corazón

• ECG, monitorización Holter de 24 horas, Ecocardiografía: anualmente.

• RM: cada tres años.

Cerebrovascular RM cerebral, Angiografía: solo en indicación especial o periódicamente.

Se revisará anualmente:

• Evaluación y antecedentes del dolor: como Neuropathic Pain Symptom Inventory o Brief Pain Inventory.

SNP

• Síntomas digestivos.

• Evaluación de síntomas vegetativos en función de la presión arterial ortostática.

• Audiometría y exploración oftalmológica.

• Intolerancia al frío y calor (pruebas sensitivas cuantitativas).

Calidad de vida Cuestionarios de salud general (SF-36, EQ-5D).

La agalsidasa es una forma recombinante de la alfagalactosidasa A humana obtenida que sustituye la actividad de la galactosidasa endógena.

La agalsidasa α se usa con una dosis de 0.2 mg/kg IV 40 min en semanas alternas.

La agalsidasa β puede usarse en adultos, adolescentes y niños de 8 años o mayores. La dosis es de 1 mg/kg IV cada dos semanas.

Se incluyen como reacciones adversas muy frecuentes escalofríos, pirexia, sensación de frío, náuseas, vómitos, cefalea y parestesias. (10,11)

Un tratamiento alternativo son las chaperonas farmacológicas como Migalastat, su mecanismo de acción consiste en la unión selectiva y reversible a los sitios activos de formas mutantes de la α-Gal A. De esta forma estabiliza estas formas mutantes en el retículo endoplásmico, lo que permite que circule hacia los lisosomas, donde migalastat se disocia y restablece la actividad enzimática de α-Gal A, conduciendo a la degradación de la GL-3 y los metabolitos relacionados.

La dosis recomendada es de 123 mg de migalastat en días alternos. La reacción adversa más común fue la cefalea. No se recomienda en pacientes con una tasa de filtración glomerular menor a 30 ml/min/1,73 m2.(10)

En la nefropatía de Fabry se recomiendan medidas como dieta, control de hipertensión arterial y terapia reductora de proteinuria con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas del receptor de angiotensina II.

El trasplante renal se reserva para casos de enfermedad renal crónica terminal. Se ha demostrado que la nefropatía no recurre después del trasplante. Sin embargo, no muestra mejoría funcional en los distintos órganos afectados por la enfermedad. (1,12)

Al tratarse de una enfermedad multisistémica, el paciente debe ser evaluado por un equipo multidisciplinario al momento del diagnóstico. Se deben realizar valoraciones cada 12 meses para estimar la progresión de la enfermedad. Se excluyen pacientes con formas graves de la enfermedad en quienes el seguimiento se distingue por ser más frecuente entre cada 3 a 6 meses. (6) (Tabla 2)

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