3.2 Verstoring van het celdelingsproces

Het ontstaan van kanker

2 Een ander voorbeeld is een dertigjarige patiënt die zich aanbiedt op een oncologische afdeling met een slokdarmkanker. Normaal komt dit type van kanker niet vaak voor op deze jonge leeftijd. Bij het nagaan van de (medische) voorgeschiedenis van deze patiënt blijkt dat hij op twaalfjarige leeftijd per ongeluk een chemisch reinigingsproduct ingeslikt heeft. Wellicht heeft die chemische stof op twaalfjarige leeftijd een aantal mutaties veroorzaakt bij de slokdarmcellen die deze mutaties opgestapeld hebben. Een bijkomende mutatie op dertigjarige leeftijd zal de finale mutatie geweest zijn om uiteindelijk slokdarmkanker te veroorzaken. Voor eenzelfde persoon die vroeger geen chemische stoffen in de nabijheid van de slokdarmcellen gehad heeft, zou deze mutatie op dertigjarige leeftijd wellicht nog maar de eerste, tweede of derde mutatie zijn, die helemaal nog geen aanleiding tot slokdarmkanker gegeven zou hebben. Precies om deze gang van zaken waarschuwt men altijd om kleine kinderen goed te beschermen tegen schadelijke kankerverwekkende invloeden, bv. tegen zonnestraling of sigarettenrook. Een goede bescherming vanaf een jonge leeftijd zorgt ervoor dat er zo weinig mogelijk mutaties opgestapeld kunnen worden, zodat er op latere leeftijd dan ook een veel lager risico is om kanker te ontwikkelen.

3.2 Verstoring van het celdelingsproces

De vraag is of dergelijke mutaties vaak optreden. Wetenschappelijke studies geven aan dat er wel degelijk regelmatig mutaties plaatsvinden, maar dat ze lang niet altijd aanleiding geven tot defecte dochtercellen. Bovendien zijn er controlemechanismen ingebouwd in de cel die eventuele mutaties nog kunnen herstellen. Het blijft wel zo dat het celdelingsproces een zeer ingewikkeld proces is (zie hoger) en dat dit proces het best zo weinig mogelijk verstoord wordt. In normale omstandigheden gebeurt dat ook niet, maar toch zijn er gemakkelijke manieren om het celdelingsproces te hinderen.

VOORBEELD

Een duidelijk voorbeeld vinden we bij de deling van longweefselcellen. Ook de longen zijn in constante ontwikkeling en longweefselcellen moeten regelmatig vervangen worden, waardoor er veel celdelingen plaatsvinden in de longen. Het delingsproces kan gemakkelijk verstoord worden door slechte chemische stoffen in te ademen en die in de onmiddellijke nabijheid te brengen van delende longweefselcellen.

Bepaalde chemische stoffen kunnen ervoor zorgen dat er veel meer fouten optreden bij het overschrijven van het DNA en bij het celdelingsproces, waardoor er later veel sneller ontspoorde longkankercellen ontstaan. Nochtans zijn er mensen die dit dagelijks of zelfs meerdere keren per dag doen. Dat zijn de rokers. Bij het inhaleren van sigarettenrook komen er duizenden schadelijke chemische stoffen tot bij de delen

33

34

Hoofdstuk 2

de longweefselcellen, die het ingewikkelde maar prachtige celdelingsproces ernstig verstoren. Het gevolg is dat er fouten ontstaan in het DNA van de dochtercellen van het longweefsel. Als dergelijke fouten zich enkele jaren opstapelen, is de kans dat er ontspoorde longkankercellen ontstaan ontzettend veel groter dan bij niet-rokers die dergelijke chemische stoffen niet tot bij hun delende longweefselcellen brengen. Ook hier is het weer enorm belangrijk dat jongeren (met volop ontwikkelende longen) zo weinig mogelijk mutaties opstapelen. Het is daarom zeer betreurenswaardig dat veel jongeren al op vrij jonge leeftijd beginnen met roken. De schadelijke stoffen in sigarettenrook zijn al een belangrijk voorbeeld van hoe externe invloeden een oorzakelijk verband hebben met het ontstaan van kanker. Dat werken we verder uit in het hoofdstuk over oorzaken en preventie, waar we de oorzaken van kanker bespreken.

De ‘dubbele hit’ hypothese van Knudson

Het is voornamelijk dankzij het wetenschappelijk onderzoek van de Amerikaanse geneticus Alfred Knudson (1922-2016) dat de basis gelegd kon worden voor het concept van het meerstappenproces bij kankerontwikkeling. Knudson deed veel onderzoek naar retinoblastoom, in het bijzonder naar de familiale en niet-familiale (sporadische) vorm ervan. De familiale vorm trad bij kinderen op zeer jonge leeftijd op, terwijl de sporadische vorm meestal pas op latere leeftijd ontstond.

Hij vond hiervoor de verklaring dankzij de ontdekking dat voor het ontwikkelen van retinoblastoom twee genetische ‘hits’ vereist waren. Bij de familiale vormen was één ‘hit’ al aanwezig van bij de geboorte (door overerving), en was nadien dus maar één bijkomende ‘hit’ nodig. Daarentegen leken twee mutagene ‘hits’ tijdens het leven noodzakelijk om de sporadische (en dus later optredende) retinoblastomen te kunnen verklaren. In 1971 publiceerde hij deze gegevens in het toonaangevende tijdschrift PNAS (USA) en legde daarmee de basis van zijn befaamde ‘dubbele hit’ hypothese of tweestappenproces bij kankerontwikkeling. Intussen werd deze theorie via verschillende andere (moleculair-genetische) onderzoeken bevestigd, maar wees onderzoek ook uit dat er geen twee, maar meerdere ‘hits’ nodig zijn voor de ontwikkeling van een kankercel. Het concept werd daarom geherdefinieerd tot het meerstappenproces van kanker.

Het ontstaan van kanker

35

✓ Kanker is een ziekte van de cel. Als er tijdens de celdeling (celcyclus) fouten gebeuren, kan een dochtercel ontstaan die zeer snel en ongecontroleerd begint te delen en uitgroeit tot een ophoping van kwaadaardige cellen. Die ophoping vormt een gezwel of tumor.

✓ De ontsporing gebeurt door een mutatie in de ‘oncogenen’ en/of ‘tumorsuppressorgenen’, wat betekent dat er een wijziging of fout gebeurt in die genen. Oncogenen zijn normale genen die instaan voor de start of voortgang van de celcyclus, tumorsuppressorgenen zijn normale genen die de celcyclus kunnen afremmen of stoppen. Gemuteerde oncogenen of tumorsuppressorgenen zorgen er dus voor dat de cel ongecontroleerd en ongeremd blijft delen.

✓ Het ontstaan van kanker is een meerstappenproces. Eén enkele mutatie is meestal niet genoeg om een cel te laten ontsporen in een kwaadaardige kankercel. Daarvoor zijn er meerdere, opeenvolgende mutaties nodig.

KERNPUNTEN

38

Hoofdstuk 3

1 Een ontspoorde kankercel groeit uit tot een tumor

In het hoofdstuk over het ontstaan van kanker zagen we hoe een ontspoorde kankercel in het lichaam ontstaat. Zodra die kankercel ontstaan is, deelt en groeit ze ongecontroleerd en snel, waardoor heel veel kankercellen zich ophopen op de plaats waar de eerste kankercel ontstaan is en zo een gezwel of tumor vormen. Aanvankelijk, als die tumor nog maar enkele millimeter groot is, veroorzaakt hij meestal nog geen symptomen. De patiënt merkt normaal gezien ook nog niets van de aanwezige tumor. Doorgaans zal een tumor vanaf ongeveer 1 centimeter in diameter (wat overeenkomt met ongeveer 1 gram in gewicht en ongeveer 1 miljoen cellen) de eerste merkbare symptomen veroorzaken. Een eenvoudig voorbeeld maakt dit duidelijk.

VOORBEELD

Stel dat er op een bepaalde dag een tumor ontstaat in de dikke darm. Zolang die tumor nog klein is, zal de patiënt hiervan meestal geen symptomen of klachten ondervinden. Pas als de tumor een bepaalde omvang heeft, kunnen er klachten ontstaan, zoals stoelgangproblemen, pijn of bloedingen.

Het moment van optreden van deze symptomen of het moment van detectie van de tumor heet de tumordetectiegrens. Pas vanaf dan wordt de tumor voelbaar, zichtbaar en detecteerbaar door de patiënt. De duur van het ontstaan van de tumor tot deze tumordetectiegrens is de preklinische periode (de periode waarbij de patiënt nog niets merkt). Ze is afhankelijk van de groeisnelheid van de tumor en kan variëren van een aantal weken tot enkele jaren. Na de preklinische periode wordt de tumor ontdekt door optredende symptomen en spreken we van een symptomatische tumor. Op figuur 1 geven we een groeiende tumor weer, met daarop de tumordetectiegrens en de preklinische periode.

1 cm

preklinische periode

tumordetectiegrens: 1 g 1 cm diameter 1 000 000 cellen

Figuur 1 Groeiende tumor met detectiegrens

Tumorgroei

De tumordetectiegrens kan op een verschillend tijdstip vallen voor verschillende tumortypes, wat ervoor zorgt dat ook de preklinische periode kan variëren. Uitwendig zichtbare tumorcellen, zoals die van huidkanker, worden uiteraard sneller gedetecteerd dan tumoren in dieper gelegen organen, zoals in de baarmoeder. De tumordetectiegrens kan ook verlaagd worden door vroege opsporing of beeldvorming. Dat komt in het hoofdstuk over symptomen, diagnose en prognose aan bod.

2 Goedaardige en kwaadaardige tumorgroei

Het voorbeeld en de figuur hierboven laten een tumor zien die mooi omlijnd en rond verder groeit. Dat is echter lang niet altijd zo. Een groot aantal tumoren krijgt tijdens het groeiproces een meer grillige vorm met een slechte begrenzing waardoor er delen van de tumor verder groeien en binnendringen of invaderen in de omliggende normale weefsels of organen (zoals ook in de omliggende klierweefsels). Deze eigenschap noemen we invasie van de tumor. Bovendien groeien deze tumoren nog sneller en kunnen er tijdens het groeiproces cellen of stukjes tumor loskomen. Die losgekomen cellen kunnen zich dan via de lymfe- en bloedvaten verspreiden over grote delen van het lichaam. Ze kunnen op een heel andere plaats in het lichaam vast komen te zitten en daar nieuwe tumoren vormen. Dat zijn uitzaaiingen of metastasen. Deze eigenschap noemen we metastasering. De oorspronkelijke tumor noemen we de primaire tumor; tumoren die elders in het lichaam ontstaan door uitzaaiingen noemen we secundaire tumoren. In een zeer vroeg stadium, waarin ze nagenoeg niet opgespoord kunnen worden noemt men ze micrometastasen.

Tumoren die mooi omlijnd groeien zonder te invaderen en te metastaseren noemen we goedaardige of benigne tumoren. Tumoren die snel groeien, onregelmatig begrensd zijn, in omliggende weefsels of organen invaderen en voor uitzaaiingen of metastasen zorgen, noemen we kwaadaardige of maligne tumoren of kanker. Figuur 2 geeft de twee groeiwijzen weer.

goedaardige groei

kwaadaardige groei

Figuur 2 Goedaardige en kwaadaardige tumorgroei

goede begrenzing

onregelmatige begrenzing

uitzaaiingen metastasen

39

40

Hoofdstuk 3

Er zijn nog een aantal andere typische eigenschappen die goedaardige van kwaadaardige tumoren onderscheiden. In de onderstaande tabel geven we een overzicht van de belangrijkste eigenschappen.

kenmerk begrenzing omringend kapsel groeiwijze groeisnelheid mitotische activiteit (aantal celdelingen) differentiatie necrose goedaardige tumor

goed, mooi omlijnd meestal wel geen invasie laag laag

kwaadaardige tumor

slecht, onregelmatig zelden invasie hoog hoog

goed (ontspoorde adulte cellen) slecht (ontspoorde jonge cellen) zelden frequent metastasering nee ja

Tabel 1 Overzicht eigenschappen goedaardige en kwaadaardige tumorgroei

Macroscopisch en microscopisch onderzoek van maligniteit

De meeste van de hierboven beschreven verschillen zijn relatief, afhankelijk van het weefseltype, en soms is het moeilijk te differentiëren tussen benigne en maligne groei. Een maligne tumor laat zijn aard vaak al vermoeden bij macroscopisch onderzoek. Deze tumor is met de omgeving vergroeid, zijn begrenzing ten opzichte van het omgevende weefsel is onscherp en soms slechts bij benadering aan te geven. De maligne cellen groeien infiltrerend tussen de aangrenzende gezonde cellen, langs en in bloed- en lymfevaten en verspreiden zich zo in het omgevende weefsel. Bij histologisch onderzoek komt behalve invasieve groei nog een aantal andere kenmerken naar voren van maligniteit, zoals onregelmatige weefselopbouw, verschillen in cel- en kerngrootte, cel- en kernpolymorfie, een veranderde kleurbaarheid van het cytoplasma of de kern, een verhoogd aantal mitosen, necrose van tumorcellen en vaak een begeleidende stromareactie. Deze stromareactie bestaat uit een soort granulatieweefsel, rijk aan capillairen en een wisselend dicht ontstekingsinfiltraat (zie verder). Zijn deze kenmerken in hoge mate aanwezig dan is het gedrag van de tumor, in het algemeen, kwaadaardiger dan wanneer deze criteria weinig uitgesproken zijn.

De groeisnelheid, maar vooral de invasie en de metastasering zijn de belangrijkste eigenschappen die een tumor kwaadaardig maken en wel om de volgende redenen.

1 De invasie van de tumor in omliggende normale weefsels en organen berokkent veel schade en is een probleem als de tumor heelkundig behandeld moet worden.

Het spreekt voor zich dat bij een chirurgische ingreep het best alle tumorcellen verwijderd worden. Dat is net een probleem als delen van de tumor geïnvadeerd zijn in de omliggende weefsels en organen. Een mooi omlijnde, goedaardige tumor is veel gemakkelijker volledig chirurgisch te verwijderen (uiteraard op voorwaarde dat de tumor chirurgisch bereikbaar is en dat de omstandigheden een heelkundige ingreep toelaten).

Tumorgroei

2 De andere belangrijke eigenschap van kwaadaardige tumoren, metastasering, heeft een impact op het hele lichaam en op de hele behandeling van kanker. Als er op het moment van de diagnosestelling al tumorcellen afgesplitst zijn van de primaire tumor en ergens in het lichaam circuleren of zich ergens elders in het lichaam gevestigd hebben, dan is er uiteraard een heel andere of bijkomende behandeling nodig. Niet alleen de primaire tumor, maar ook circulerende tumorcellen en secundaire tumoren ergens anders in het lichaam moeten mee behandeld worden. Daarom moet bij kwaadaardige tumoren vaak een meer ingrijpende behandeling of een combinatiebehandeling toegepast worden, bv. chirurgie gevolgd door systemische therapie. De verschillende behandelingsmogelijkheden bespreken we in detail in het hoofdstuk over behandeling.

Als we het principe van de tumordetectiegrens op de goedaardige en kwaadaardige tumorgroei toepassen, dan merken we een bijzonder probleem op binnen de oncologie. Het is namelijk zo dat de metastasering van tumorcellen vaak al kan beginnen vóór de tumordetectiegrens, m.a.w. vóór de tumor bij de patiënt ontdekt is, tijdens de preklinische periode. Dat houdt in dat er al metastasering kan zijn als een patiënt zich met een kwaadaardige tumor voor het eerst aanbiedt op een oncologische ziekenhuisafdeling. Bijgevolg bestaat de kans dat er zich ergens anders in het lichaam ook al kankercellen bevinden. In het hoofdstuk over symptomen, diagnose en prognose en het hoofdstuk over behandeling zien we hoe dat het meest optimaal opgespoord en behandeld zal worden. In figuur 3 hebben we de metastasen die optreden vóór de detectie van de tumor geel omcirkeld.

Het goedaardige of kwaadaardige karakter van een tumor kan niet zonder meer door de patiënt of bij een eerste raadpleging bij een arts vastgesteld worden. Er is daarvoor bijzonder onderzoek nodig, van beeldvorming tot microscopisch onderzoek van de tumorcellen. De bespreking van die onderzoeken vind je in het hoofdstuk over symptomen, diagnose en prognose.

tumordetectiegrens Figuur 3 Metastasering vóór tumordetectiegrens

3 Angiogenese: de tumor voorziet zichzelf van bloedvaten

Tijdens de groei van een tumor doet zich nog een opmerkelijk fenomeen voor: de tumor voorziet zichzelf van bloedvaten. Om dat toe te lichten keren we het best even terug naar normale cellen, weefsels en organen.

41