4.2 Intravasatie, lymfogene en hematogene metastasering

Tumorgroei

endotheelcellen. Hiervoor maken zowel leukocyten als kankercellen gebruik van ‘matrix-metalloproteïnasen’. Dit verklaart mede de mogelijkheid van kankercellen om zich via de lymfe- en bloedbanen te verplaatsen.

Losgekomen tumorcellen kunnen ook binnendringen in de omliggende lymfe- en bloedvaten, waardoor ze a.h.w. een ontsnappingsroute hebben waarlangs ze zich kunnen verplaatsen naar verderop gelegen delen van het lichaam. We bespraken al dat een tumor goed van bloedvaten voorzien wordt door angiogenese, dus er is voldoende mogelijkheid voor de losgekomen tumorcellen om via deze weg de primaire tumor te verlaten.

4.2 Intravasatie, lymfogene en hematogene metastasering

Het binnendringen in lymfe- of bloedvaten wordt intravasatie genoemd. Men spreekt over lymfogene metastasering als een losgekomen tumorcel via de lymfevaten naar andere regio’s (meestal lymfeklieren) getransporteerd wordt en over hematogene metastasering als dit via de bloedvaten verloopt. Via hematogene metastasering kunnen tumorcellen veel meer op afstand uitzaaien.

Zodra de tumorcellen in het afvoerende lymfe- of bloedvat terechtgekomen zijn, kunnen ze mee circuleren met het bloed en zullen ze zo verspreid raken over het lichaam. Waar deze tumorcellen dan precies naartoe gaan, hangt samen met het anatomische verloop van het lymfe- en bloedvatennetwerk. Dit wil zeggen dat de weg waarnaar het lymfe- of bloedvat eerst gaat (nadat de tumor gepasseerd is), ook de weg is waarnaar de tumorcellen vervoerd worden. Als de lymfe- en bloedvaten vervolgens verkleinen tot een heel dun netwerk van capillairen in een volgend weefsel of orgaan, komen de grotere tumorcellen vaak vast te zitten. Precies daar kunnen deze tumorcellen dan aanleiding geven tot secundaire tumoren of metastasen.

Enkele voorbeelden maken dit duidelijk.

VOORBEELDEN

– Losgekomen cellen van een primair borstkankergezwel komen in het lymfe- of bloedvatennetwerk in eerste instantie terecht in de nabijgelegen okselklieren.

Men spreekt hier wel eens van het eerste ‘lymfeklierstation’, waar zich dan eventueel secundaire tumoren kunnen vormen. Over het algemeen noemt met de eerst aangedane klier de ‘schildwachtklier’ of in het Engels de ‘sentinel node’. – Losgekomen tumorcellen van de buikorganen, zoals darmkankercellen, kunnen via het bloedvatennetwerk (leverpoortader) rechtstreeks naar de lever geleid worden, waardoor de lever een van de veelvoorkomende organen is waar metastasen ontstaan.

49

50

Hoofdstuk 3

– Veel tumoren, waaronder die van de huid, de nieren en de voortbewegingsorganen, zullen via het bloedvatennetwerk (holle ader) voornamelijk longmetastasen vormen. – Primaire longtumoren zijn dan weer vaak de oorzaak van metastasen in organen, zoals de hersenen, de lever, de botten en de bijnieren.

Dit anatomische verloop van het vatennetwerk zorgt voor metastaseringspatronen. Die patronen maken het mogelijk om na de diagnosestelling van de primaire tumor een voorspelling te maken van mogelijke metastaseringsplaatsen. Bij de diagnose van borstkanker wordt bijvoorbeeld altijd onderzocht of het eerste lymfeklierstation, de okselklieren, al dan niet aangetast is door metastaserende kankercellen. Omdat de metastaserende kankercellen vast komen te zitten in het eerstvolgend capillairbed, spreekt men ook weleens van de ‘filter-theorie’.

Deze metastaseringspatronen hebben echter niet altijd dezelfde voorspellende waarde. Er zijn immers nog andere factoren die meebepalen waar een losgekomen kankercel verder kan groeien. Een voorbeeld hiervan doet zich voor bij prostaatkanker. Deze kanker vormt metastasen op het bot, wat niet meteen verklaard kan worden door het bloedvatenpatroon. Waarschijnlijk spelen hier bepaalde factoren een rol, die prostaatkankercellen bij voorkeur doen binden aan bepaalde cellen en structuren in het beenweefsel. Ook de aard en het milieu van het weefsel of orgaan waar de tumorcellen in vastraken, kan belangrijk zijn: sommige organen produceren minder, meer of andere groeifactoren, die bepalend kunnen zijn voor het al dan niet uitgroeien van een vastgeraakte tumorcel. In dat geval spreekt men over de ‘zaad-akker-theorie’. Zo worden

Tumorgroei Angiogenese Intravasatie Circulatie

Transport

Extravasatie

Metastasegroei

Figuur 5 Proces van angiogenese en metastasering

Tumorgroei

bijvoorbeeld in hart- en skeletspieren en in de milt zeer weinig metastasen gevonden. Wellicht zijn er ook nog heel wat onopgehelderde (genetische) mechanismen waarmee kankercellen bij voorkeur een bepaald orgaan aandoen voor metastasering – dit is het onderwerp van veel wetenschappelijk onderzoek.

In een ongunstige situatie en meestal in een vergevorderd stadium van de ziekte kunnen secundaire tumoren op hun beurt de bron worden van nieuwe metastasen. Deze vorming van metastasen uit metastasen heet de metastatische cascade en is therapeutisch moeilijk te stoppen.

Tot slot stellen we vast dat niet alle kwaadaardige tumoren metastaseren. Het moment waarop en de mate waarin het metastaseringsproces plaatsvindt, kan sterk variëren.

Vroegtijdige en laattijdige metastasering

Het ligt in de lijn van de verwachtingen dat gemetastaseerde kankercellen dezelfde karakteristieken en dezelfde therapiegevoeligheid vertonen als de primaire tumorcellen. Dat is echter slechts tot op zekere hoogte waar. De basiskarakteristieken, zoals het fenotype van de kankercellen is gelijk, maar men merkt toch een verschil in bepaalde gedragingen van de primaire tegenover de secundaire kankercellen. Die verschillen weerspiegelen zich ook in een variërende therapiegevoeligheid. Dat laatste kan ertoe leiden dat de behandeling de primaire tumor vernietigt, maar dat de metastasen soms verder kunnen blijven groeien. De oorzaak van dit verschil is deels te wijten aan het tijdstip waarop de cellen beginnen te metastaseren. Vroeger dacht men dat enkel kankercellen in een gevorderd stadium loskwamen uit tumorverband, maar recent heeft men aangetoond dat ook kankercellen in een vroeg stadium, of zelfs premalinge cellen (voorlopers van kankercellen) kunnen loskomen en beginnen te metastaseren. Dat betekent dat die vroegtijdig metastaserende cellen een langdurigere en andere weg afleggen in het lichaam, waardoor verschillen in karakteristieken t.o.v. de cellen in de primaire tumor kunnen optreden. Bij de behandeling moet de oncoloog hier rekening mee houden, door bijvoorbeeld verschillende geneesmiddelen gecombineerd toe te dienen (zie het hoofdstuk over behandeling).

Het huidige wetenschappelijke onderzoek bestudeert onder meer ‘genexpressieprofielen’ van primaire en secundaire kankercellen. Zo probeert men een ‘genetische handtekening’ van verschillende kankercellen te identificeren om het gedrag en de therapiegevoeligheid te kunnen voorspellen.

5 Tumorimmunologie: de afweer tegen tumoren

Ons lichaam heeft een zeer efficiënt afweer- of immuunsysteem, dat vreemde stoffen of cellen (zoals bacteriën) die in ons lichaam binnendringen, zo snel mogelijk afweert en vernietigt. Er staan verschillende types witte bloedcellen in voor deze afweer. Die

51

52

Hoofdstuk 3

cellen zijn in staat om enerzijds lichaamsvreemde structuren en cellen te herkennen, om ze rechtstreeks aan te vallen of om anderzijds stoffen te produceren die de vreemde indringers kunnen vernietigen. Het immuunsysteem herkent deze vreemde cellen voornamelijk door bepaalde structuren op de wanden van de cellen, antigenen genoemd. Alle cellen, zowel lichaamseigen als lichaamsvreemde, hebben deze antigenen, maar omdat ze verschillend zijn, kunnen de witte bloedcellen een onderscheid maken tussen een lichaamseigen of een lichaamsvreemde structuur of cel.

VOORBEELD

Een vreemde cel bijvoorbeeld, zoals een bacterie of een cel (van een orgaan of van het bloed) van een ander individu, heeft andere antigenen dan een eigen cel, waardoor het immuunsysteem die bacterie of andere cel als vreemd herkent en aanvalt. De lichaamseigen normale cel heeft bekende (vertrouwde, lichaamseigen) antigenen, waardoor de witte bloedcellen haar met rust laten.

De cellen van ons afweersysteem vallen vreemde cellen dus rechtstreeks aan of produceren stoffen om de vreemde cellen te vernietigen. De stoffen die de witte bloedcellen kunnen produceren, worden antistoffen, antilichamen of immuunglobulinen genoemd. Die antilichamen kunnen met de (vreemde) antigenen binden en zo het vernietigingsproces van de vreemde cel aanvatten (vaak beschadigen de antilichamen de aangevallen cel zodat ze a.h.w. openbarst). We kunnen de aanvallende witte bloedcellen in ons lichaam vergelijken met soldaten en de antilichamen met wapens om de indringers mee te vernietigen. Figuur 6 toont een (lichaamsvreemde) cel met een antigeen aan de oppervlakte. Het antilichaam dat geproduceerd wordt door ons afweersysteem kan binden op het vreemde antigeen en zo de vreemde cel vernietigen.

De vraag rijst nu of ons immuunsysteem ook kankercellen herkent en aanvalt. Die vraag kunnen we herleiden tot de vraag of een kankercel een lichaamseigen of lichaamsvreemde cel is, of tot de vraag of kankercellen andere antigenen hebben dan normale, gezonde cellen.

antilichaam antigeen lichaamsvreemde cel celdood

Figuur 6 Antigeen en antilichaam

Tumorgroei

We nemen aan dat ons afweersysteem een (kanker)cel niet vernietigt als het die cel als lichaamseigen (zonder vreemde antigenen) herkent. Als de cel lichaamsvreemd (met vreemde antigenen) is volgens het afweersysteem, ruimt het die cel op. De ervaring leert echter dat het immuunsysteem niet zomaar kankercellen vernietigt, want anders zou kanker niet zo’n vaak voorkomende aandoening zijn bij de mens. Bovendien is een kankercel eigenlijk een ontspoorde cel die ontstaat vanuit normaal, lichaamseigen weefsel, waardoor er geen vreemde antigenen op de kankercellen verwacht worden. Nochtans is tumorafweer veel complexer dan dat. In de praktijk vertonen veel tumoren immers actieve afweersysteemcellen in de nabijheid van de kankercellen, wat dus op een afweer duidt. Zo treden er bij o.a. borst- en darmkanker ontstekingsreacties op. Dat betekent dat, op zijn minst bij een aantal kankertypes, ons afweersysteem wel degelijk probeert ontspoorde kankercellen af te weren, maar dat de afweerreactie blijkbaar onvoldoende sterk is om kanker te vermijden of te vernietigen. Er bestaat zelfs een (onbewezen) theorie die stelt dat kankercellen heel regelmatig ontstaan in ons lichaam, maar dat ons afweersysteem bijna al deze cellen onmiddellijk opruimt. In een zeer zeldzaam geval zou er toch een kankercel aan ons afweersysteem ontsnappen en verder kunnen doorgroeien, wat dan tot kanker leidt.

De afweer van kanker impliceert dat er antigenen bestaan die ons immuunsysteem herkent als antigenen waartegen het moet reageren. Hiernaar is al heel wat wetenschappelijk onderzoek verricht, en er zijn intussen een aantal antigenen beschreven die specifiek zijn voor bepaalde tumorcellen; men noemt ze tumorspecifieke antigenen. Dit zijn bijvoorbeeld antigenen die ontstaan door een mutatie of die afkomstig zijn van een virus dat die specifieke kanker veroorzaakt. Daarnaast zijn er antigenen die zowel bij normale cellen als bij tumorcellen te vinden zijn, maar in hogere mate aanwezig zijn bij de tumorcellen. Dit noemt men de tumorgeassocieerde antigenen. Deze twee soorten antigenen, de tumorspecifieke antigenen en de tumorgeassocieerde antigenen, worden samen kortweg tumorantigenen genoemd. De tumorantigenen zijn het aangrijpingspunt voor het afweersysteem om kankercellen te herkennen en aan te vallen. Het volledige proces van herkenning van de tumorantigenen tot de uiteindelijke vernietiging van de kankercellen door het immuunsysteem wordt verklaard volgens de theorie van de ‘Cancer Immunity Cycle’, de kankerimmuniteitscyclus.

53

54

Hoofdstuk 3

De ‘Cancer Immunity Cycle’ / De kankerimmuniteitscyclus

Figuur 7 toont de verschillende stappen in de ontwikkeling van een afweerrespons tegen kanker.

Figuur 7 Ontwikkeling van een afweerrespons tegen kanker

Stap 1: vrijkomen van tumorantigenen

In deze stap komen tumorantigenen vrij wanneer een kankercel sterft. Voorbeelden van tumorantigenen die door T-cellen herkend kunnen worden, zijn: – producten van oncogenen en van gemuteerde tumorsuppressorgenen; – producten van genen die wel aanwezig zijn, maar niet tot expressie komen in normaal weefsel.

Stap 2: verwerking en presentatie van tumorantigenen

Na het vrijkomen van de tumorantigenen, worden deze opgenomen en verwerkt door antigeenpresenterende cellen, met de dendritische cellen als de belangrijkste. Vervolgens zullen deze cellen de tumorantigenen op hun celmembraan presenteren aan de T-lymfocyten. De dendritische cellen zijn dus als het ware de generaals van ons immuunsysteem: zij geven orders aan andere immuuncellen, zoals T-lymfocyten, om in actie te schieten en specifiek de tumorcellen te vernietigen.

Stap 3: voorbereiden en activeren van de immuunrespons

Na het opnemen van de tumorantigenen in een omgeving met gevarensignalen, zullen de dendritische cellen zich verplaatsen naar de lymfeknopen in de buurt van de tumor. Hier zullen zij die specifieke antigenen presenteren aan de T-lymfocyten. Deze lymfocyten kunnen we vergelijken met de soldaten van ons afweersysteem: zij zullen de tumorcellen aanvallen en vernietigen. Meer specifiek worden de tumorantigenen

Tumorgroei

via klasse I- of klasse II- ‘majeure histocompatibiliteitscomplex-moleculen’ (MHC) aan respectievelijk cytotoxische of helper-T-lymfocyten getoond. De T-celreceptor die de T-lymfocyt draagt, bepaalt of een T-lymfocyt het antigeen al dan niet kan herkennen. Op deze manier worden ‘cytotoxische T-lymfocyten’ (CTL’s) geactiveerd om specifiek de tumorcellen te herkennen en te vernietigen.

Stappen 4 en 5: transport van de Tlymfocyten tot bij de tumor

Eens de T-lymfocyten de juiste instructies gekregen hebben en geactiveerd zijn, zullen ze de lymfeknopen verlaten en via de bloedbaan naar de tumor reizen. De T-lymfocyten worden naar de tumor geleid door chemokines, stoffen die door andere immuuncellen aanwezig in de tumor worden afgescheiden. Zodra de T-lymfocyten ter plaatse zijn, zullen ze door de bloedvatwand migreren naar de tumor.

Stap 6: herkenning van de tumorcellen

Aangekomen in de tumor zullen de CTL’s de tumorcellen herkennen via hun specifieke T-celreceptor. Deze zal binden met de specifieke tumorantigenen, waarna de CTL’s verschillende stoffen, zoals granzymes en perforines, zullen secreteren.

Stap 7: vernietiging van de tumorcel

De door de CTL’s geproduceerde perforines en granzymes zullen respectievelijk de celmembraan van de tumor perforeren en celdoodmechanismes induceren, waardoor de tumorcel sterft. Wanneer dit gebeurt, zullen opnieuw extra tumorantigenen vrijkomen, wat ons opnieuw bij stap 1 van de kankerimmuniteitscyclus brengt.

Ten slotte is er naast de T-lymfocyten en de dendritische cellen nog een derde soort afweercel die een belangrijke rol speelt bij onze afweer tegen kanker: de ‘natural killer’-cellen (NK). Deze cellen maken deel uit van ons aangeboren immuunsysteem en vormen de eerstelijnsbarrière tegen viraal geïnfecteerde en kankercellen. Deze cellen beschikken over een set activerende en inhiberende receptoren. Afhankelijk van welk type receptoren het meest gestimuleerd wordt, zullen de NK-cellen al dan niet geactiveerd worden om tumorcellen te vernietigen. We kunnen deze cellen vergelijken met een soort ‘speciale eenheden’ van ons afweersysteem, want in tegenstelling tot de CTL’s moeten NK-cellen geen instructies ontvangen van dendritische cellen om een tumorcel te kunnen herkennen en te vernietigen.

Het concept van ‘immuunsurveillantie’

De functie van het afweersysteem t.a.v. kankercellen lijkt duidelijk: de blokkering van de ontwikkeling van een getransformeerde cel naar tumoraal weefsel. Dit concept noemen we ook ‘immuunsurveillantie’. Volgens dat concept ontstaan er continu tumorcellen, maar het afweersysteem ruimt deze meteen op.

55

56

Hoofdstuk 3

Het concept van het immuunsysteem als beschermingsmechanisme van de gastheer tegen kanker is een aantrekkelijke hypothese. De hypothese berust op het fundamentele principe dat tumoren met een gelijkaardige frequentie ontstaan als het optreden van infecties met pathogenen en dat het immuunsysteem transformerende cellen voortdurend herkent en elimineert. Uit de immuunsurveillantiehypothese volgt dat tumorprogressie zowel bij proefdieren als bij patiënten te wijten is aan actieve ontsnappingsmechanismen aan of resistentie tegen de immuunrespons. Ook voorspelt deze hypothese dat bij immuundeficiënte individuen een drastisch verhoogde tumorfrequentie zou optreden. Toen in de jaren zeventig van de vorige eeuw vastgesteld werd dat bij zogenaamde ‘nude’ muizen, die geen T-cellen bezitten (zie het hoofdstuk over wetenschappelijk onderzoek), tumoren niet sneller ontwikkelen dan bij normale muizen, werd het concept grotendeels verlaten. Hierbij merken we op dat ‘nude’ muizen nog verminderde aantallen functionele T-cellen produceren. Daarnaast bezitten ze ook nog NK-cellen die een compensatie zouden kunnen vormen voor het verminderde T-celaantal. Het was pas in de jaren negentig, toen aangetoond werd dat muizen met een aantal welbepaalde immuundeficiënties meer risico op spontane tumorontwikkeling vertonen, dat het concept opnieuw op de voorgrond trad. Bovendien is het duidelijk dat patiënten met een onderdrukt immuunsysteem (bijvoorbeeld transplantpatiënten) een verhoogd risico hebben om tumoren te ontwikkelen. De immuunsurveillantiehypothese werd verfijnd tot de ‘kankerimmuuneditinghypothese’.

Dat concept is onder te verdelen in drie fasen:

1 eliminatie; 2 evenwicht; 3 ontsnapping.

Figuur 8 Kankerimmuuneditinghypothese

De eliminatiefase komt in feite overeen met de originele tumorimmuunsurveillantiehypothese waarbij het immuunsysteem tumorcellen detecteert en elimineert. Als alle tumorcellen verwijderd zijn, is de eliminatiefase compleet. Als slechts een deel van de tumorcellen verwijderd is, is de eliminatiefase onvolledig en treedt er volgens de theorie van immuunediting een tijdelijke fase van evenwicht op tussen het immuunsysteem en de zich ontwikkelende tumor. Tumorcellen blijven dan ofwel

Tumorgroei

dormant ofwel evolueren ze verder door veranderingen te accumuleren die aanleiding kunnen geven tot wijzigingen aan tumorspecifieke antigenen en stressantigenen die ze tot expressie brengen. Terwijl dit proces voortgaat, oefent het immuunsysteem een selectieve druk uit door – waar mogelijk – herkende tumorklonen te verwijderen. Die door het immuunsysteem uitgeoefende druk is in deze fase voldoende om tumorprogressie tegen te gaan. Maar als het immuunsysteem er niet in slaagt de tumor volledig te verwijderen zal dit proces aanleiding geven tot de selectie van tumorcelvarianten die in staat zijn de antitumorrespons te weerstaan, te ontwijken of te onderdrukken. Dit geeft aanleiding tot de ontsnappingsfase waarin het immuun- systeem niet langer in staat is de tumorgroei te controleren zodat er een progressief groeiende tumor ontstaat.1

De vraag blijft waarom ons afweersysteem kanker niet altijd afweert en waarom er toch kankercellen ontsnappen aan de afweer en verder doorgroeien. Er zijn daarvoor verschillende redenen geopperd. Het is mogelijk dat de tumorantigenen onvoldoende zichtbaar of herkenbaar zijn voor de cellen van ons afweersysteem. Het kan ook zijn dat de kankercellen te snel delen en groeien en dat het afweersysteem de aanval niet kan volgen. Of het is ook mogelijk dat de kankercellen stoffen produceren die de afweersysteemcellen verzwakken en zo zijn er nog enkele andere mogelijke redenen.

In ieder geval is dit nog altijd het onderwerp van veel wetenschappelijk onderzoek. In het hoofdstuk over behandeling lees je hoe deze kankerafweer heeft geleid tot de ontwikkeling van een nieuwe therapievorm, de immunotherapie. Deze therapievorm probeert het afweersysteem te versterken om op die manier de kankercellen meer gericht en efficiënter aan te vallen.

Tumorcellen ontsnappen aan het afweersysteem

Er zijn ondanks de ‘immune surveillance’ verschillende ontsnappingsroutes die tumorcellen – al dan niet gelijktijdig – gebruiken om te ontsnappen aan het immuunsysteem:

1 Niet alle tumoren zijn immunogeen

Tumoren die door spontane mutaties ontstaan zijn meestal niet immunogeen maar blijken wel tumorantigenen te dragen. Waarschijnlijk brengen ze de tumorantigenen onvoldoende tot expressie of presenteren ze het antigeen onvoldoende via

MHC-moleculen om de ‘immune surveillance’ te activeren. Het immuunsysteem herkent de tumorcellen dan niet als lichaamsvreemd en valt de tumorcellen dus ook niet aan.

57

1 Bracke, M., Lardon, F., Vandenberghe, P. & Vanderkerken, K. (2015). ‘Tumorimmunologie’ (J. Aerts, et al.) in: Kanker biomedisch bekeken. Antwerpen: Uitgeverij De Boeck.

58

Hoofdstuk 3

2 Te trage immuunrespons

Het is mogelijk dat de immuunrespons niet snel genoeg opgewekt wordt tegenover de zeer snelle kinetiek van groei en metastasering van bepaalde immunogene tumoren.

3 Immuunsuppressorcellen onderdrukken de specifieke immuunrespons

Het immuunsysteem wordt in een te geringe mate gestimuleerd waardoor uiteindelijk tolerantie optreedt.

4 Immuunmodulatie van tumorantigenen

Hierdoor kunnen de tumorantigenen veranderen of verdwijnen. Veel celmembraanantigenen hebben de eigenschap dat ze na binding met het specifieke antilichaam gemoduleerd kunnen worden, wat wil zeggen dat ze als antigeen-antilichaamcomplex verdwijnen van de cel (door endocytose of shedding). Zo verliest de tumor zijn tumorantigenen en kan niet meer door het immuunsysteem herkend worden.

5 Er kan ook een downregulatie optreden van MHC klasse I-moleculen

Daardoor kunnen er geen complexen van tumorantigenpeptiden aan de CTL’s aangeboden worden.Bijgevolg zullen de CTL’s de tumorcel niet meer herkennen en dus ook niet meer vernietigen. Interessant om weten is dat dit mechanisme – althans gedeeltelijk – kan worden gecompenseerd door de NK-cellen. Deze zijn namelijk zeer goed in staat om cellen met minder MHC klasse I-moleculen te vinden en te vernietigen.

6 Bepaalde tumorgenproducten onderdrukken de immuunafweer

Een bekend voorbeeld hiervan is cytokine TGF-ß. Veel tumoren produceren dat en het inhibeert bepaalde lymfocyt- en macrofaagfuncties. Daarnaast is er momenteel veel aandacht voor eiwitten van tumorcellen die ‘immuuncheckpointreceptoren’ binden (zie ook de paragraaf over immunotherapie in het hoofdstuk over behandeling). Deze binding van eiwitten tussen de tumorcel en de immuuncel leidt tot inhibitie van de activiteit van de immuuncel.

7 ‘Antigeen maskering’

Sommige tumorantigenen kunnen ‘afgeschermd’ worden voor herkenning door het immuunsysteem door ‘glycocalyx’ moleculen en ‘mucopolysacchariden’. Op die manier vormt er zich een soort cocon rond de tumor.

6 Kanker en de micro-omgeving

Zoals duidelijk blijkt uit dit hoofdstuk, bestaat een tumor uit talloze individuele kankercellen, al dan niet met verschillende karakteristieken. Maar net zoals een normaal weefsel deel uitmaakt en interageert met de omgevende andere weefsels en organen,

Tumorgroei

staat ook de tumor in interactie met het omgevend milieu. Zowel binnenin de tumor, als in de directe omgeving rond de tumor, bevinden zich zeer veel andere soorten cellen, die constant in wisselwerking staan met de kankercellen. Men spreekt in dit verband over de tumorale ‘microomgeving’ of ‘tumorstroma’, die heel specifiek kan zijn in en rond de tumor. Die speciale micro-omgeving heeft ook een grote impact op het gedrag van de tumor en moet in rekening gebracht worden bij bijvoorbeeld de studie naar nieuwe behandelingsmethoden. Onderzoek heeft uitgewezen dat de tumorale micro-omgeving vaak verantwoordelijk is voor het falen van conventionele therapieën.

De micro-omgeving van de tumor bestaat onder andere uit verschillende soorten afweercellen (ten gevolge van tumorimmunologische reacties), endotheelcellen (ten gevolge van angiogenese), fibroblastachtige cellen en extracellulaire matrixproteïnen.

CAFs

Heel bijzonder zijn de ‘tumor-geassocieerde fibroblasten’ (in het Engels ‘cancer associated fibroblasts’, afgekort CAFs). CAFs vormen zich vanuit normale fibroblasten, onder invloed van speciale cytokines die de tumorcellen uitscheiden. De tumor dirigeert deze CAFs en zo vervullen ze verschillende functies die de tumorgroei ondersteunen. Het proces is te vergelijken met de secretie van VEGF en andere signalen om angiogenese te induceren. CAFs kunnen ook het proces van metastasering versterken en kunnen de tumorimmuunafweer onderdrukken.

Het tumorstroma vormt als het ware een schild rond de tumor, waardoor afweercellen en bepaalde therapieën moeilijk tot bij de tumorcellen geraken, met alle gevolgen van dien. Dit wordt bijvoorbeeld gezien bij pancreaskanker.

Metabole veranderingen in kankercellen

De tumorale micro-omgeving is vaak zuur en hypoxisch. Als antwoord daarop zullen de kankercellen hun metabolisme veranderen om in deze omgeving beter te kunnen overleven. Deze metabole transformatie is een unieke eigenschap van kankercellen. Een van de meest typische metabole veranderingen in kankercellen is een verhoogde opname en een veranderd gebruik van glucose. Ook het zuurstofmetabolisme van kankercellen wijzigt, ten gevolge van de verlaagde zuurstofspanning in de micro-omgeving.

Recente wetenschappelijke studies over metabole veranderingen in kankercellen hebben belangrijke nieuwe aspecten van de kankerbiologie aan het licht gebracht. Zo blijkt de opmerkelijke verschuiving in het glucosemetabolisme maar een onderdeel te zijn van een veel verder strekkende metabole verandering in kankercellen die ook verschuivingen omvat in de opname en het gebruik van glutamine, acetaat en choline. Deze metabole verandering veronderstelt ook wijzigingen in tal van meta-

59