TEMANUMMER – DSTHForum 3. udgave 2022

DSTH

FORUM TEMA: TRANEXAMSYRE – TEORI OG PRAKSIS

SIDE 10

Håndtering af kraftig menstruation under AK-behandling Af Maja Hellfritzsch Poulsen, Erik Lerkevang Grove, Anne-Mette Hvas & Morten Würtz

SIDE 12

Brug af tranexamsyre til øvre gastrointestinal blødning Af Thomas Damgaard Jessing

SIDE 16

Tranexamsyre og spontan intrakraniel blødning Af Christian Fenger-Eriksen

SIDE 18

Tranexamsyre ved urologisk blødning Af Stefan Vind-Kezunovic & Stine Lohman

SIDE 20

Tranexamsyre ved hæmofili Af Eva Funding

SIDE 23

ISTH kongres 2022 – fra en hæmatologisk synsvinkel Af Anne Louise Tølbøll Sørensen

SIDE 26

Fibrinolyse – hvad er det og hvordan undersøger vi det?

Af Julie Brogaard Larsen

SIDE 31

Tranexamsyre reducerer dødeligheden ved traumer Af Sara Hveding Bergseth

#3 2022 Medlemsblad Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

DNK-HMT-0018

Indberetning af formodede bivirkninger er vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via: www.meldenbivirkning.dk Haemate® (human koagulationsfaktor VIII og human von Willebrand-faktor), pulver og solvens til injektions- og infusionsvæske, opløsning Terapeutiske indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med von Willebrands sygdom (VWD), hvor behandling med desmopressin (DDAVP) er utilstrækkeligt eller kontraindiceret. Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII mangel og ved erhvervet faktor VIII-mangel.). Behandling og profylakse af blødning hos patienter med antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII. Dosering*: Dosering og indgivelsesmåde: Behandlingen af von Willebrands sygdom eller hæmofili A bør indledes under overvågning af en læge med erfaring i hæmofilibehandling. Von Willebrands sygdom (VWD): Det er vigtigt at beregne dosis med brug af det specificerede antal IE VWF:RCo. Administration af 1 IE VWF:RCo pr. kg legemsvægt forventes at øge aktiviteten af VWF:RCo i blodcirkulationen med ca. 2 % (0,02 IE/ml) af den normale aktivitet. Målet er at opnå et niveau på >0,6 IE/ml (60 %) VWF:RCo og >0,4 IE/ml (40 % FVIII:C). For at opnå hæmostase anbefales normalt 40-80 IE/kg von Willebrand-faktor (VWF:RCo) og 20-40 IE FVIII:C pr. kg legemsvægt. En initial dosis von Willebrand-faktor på 80 IE/kg kan være nødvendigt, specielt hos patienter med von Willebrands sygdom type 3. Blødningsprofylakse ved kirurgi eller alvorlige skader: For at hindre omfattende blødninger under eller efter et kirurgisk indgreb bør administrationen indledes 1-2 timer før indgrebet. Infusionen gentages med passende doser hver 12.-24. time. Dosis og behandlingsvarighed afhænger af patientens kliniske tilstand, blødningens art og sværhedsgrad samt niveauet af såvel VWF:RCo og FVIII:C. Langtidsbehandling med et von Willebrand-præparat, som indeholder FVIII, kan give en for stor øgning af FVIII:C. Efter 24-48 timers behandling bør det overvejes at reducere dosis og/eller forlænge dosisintervallet for at undgå en ukontrollabel stigning i FVIII:C. Pædiatrisk population: Hos børn baseres doseringen på legemsvægt og kan generelt følge samme retningslinjer som hos voksne. Dosisintervallet skal tilpasses den kliniske virkning i det enkelte tilfælde.

Hæmofili A: Monitorering af behandling: Det anbefales at måle faktor VIII-niveauet under behandlingen med henblik på justering af dosis og interval mellem infusionerne. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter.

Særligt ved større kirurgiske indgreb er præcis monitorering af substitutionsterapien vha. koagulationsanalyse (faktor VIII- aktivitet i plasma) uundværlig. Patienter bør monitoreres for udvikling af inhibitorer mod faktor VIII. Dosering og varighed af substitutionsterapi afhænger af sværhedsgraden af Faktor VIII-mangel og af blødningens lokalisation og omfang samt patientens kliniske tilstand. Det er vigtigt at beregne dosis med brug af det specificerede antal IE FVIII:C. P.N.-behandling: Beregningen af den rette dosering af faktor VIII baseres på det empiriske fund, at 1 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt øger faktor VIII-aktiviteten i plasma med ca. 2 % (2 IE/dl) i forhold til den normale aktivitet. Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Antal enheder = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII:C-stigning (%) x 0,5. Den mængde, som skal gives og dosisintervallet bør tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Profylakse: Til langtidsprofylakse mod blødninger hos patienter med svær hæmofili A er den normale dosis 20-40 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt, som gives i intervaller på 2-3 døgn. Kortere intervaller eller højere doser kan være nødvendige i enkelte tilfælde, især hos yngre patienter. Pædiatrisk population: Der foreligger ingen data fra kliniske forsøg vedrørende dosering af Haemate til børn. Administration*: Til intravenøs anvendelse. Den brugsklare opløsning skal opvarmes til stue- eller legemstemperatur før administration. Opløsningen skal anvendes umiddelbart efter, at den er overført til sprøjten. Den gives som langsom intravenøs injektion med en hastighed, som passer patienten. Administration af større mængder kan ske som en infusion. I så fald skal den brugsklare opløsning fra flere hætteglas overføres til en egnet infusionspose eller -pumpe. Injektions-/infusionshastigheden må ikke overstige 4 ml/minut. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for hjælpestoffet natrium. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts handelsnavn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed: Allergiske overfølsomhedsreaktioner kan forekomme. Patienterne skal instrueres om omgående at seponere lægemidlet og kontakte lægen i tilfælde af symptomer på overfølsomhed. Shock skal behandles i henhold til gældende retningslinjer. Haemate 500 IE FVIII / 1200 IE VWF indeholder 1,3 % af den WHO-anbefalede maksimale daglige indtagelse af 2 g natrium for en voksen. Haemate 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF indeholder tilsvarende 2,6 %. Von Willebrands sygdom (VWD): Der foreligger en risiko for dannelse af tromboser inklusive lungeemboli, især hos patienter med kendte kliniske eller laboratoriemæssige risikofaktorer. Patienter i risikogruppen bør derfor overvåges for tidlige tegn på trombose. Profylakse af venøs tromboemboli bør iværksættes i henhold til gældende rekommandationer. Ved anvendelse af et VWF-præparat skal den behandlende læge være opmærksom på, at langtidsbehandling kan give en for stor øgning af FVIII:C, og antitrombotiske forholdsregler bør overvejes. Patienter med VWD, specielt type 3, kan udvikle inhibitorer mod VWF. Hvis de forventede koncentrationer af VWF:RCo i plasma ikke opnås, eller hvis blødningen ikke kan kontrolleres med normale doser, skal der udføres en analyse for at fastslå, om der udvikles VWF-inhibitorer. Hos patienter med høje niveauer af inhibitorer er VWF-behandlingen muligvis ikke effektiv, og andre behandlingsformer må overvejes. Hæmofili A: Inhibitorer: Dannelsen af inhibitorer til faktor VIII er en kendt komplikation i behandlingen af individer med hæmofili A. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage men varer ved hele livet, selvom risikoen er ’ikke almindelig’. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsterapi med FVIII øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelatede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge centralt venekateter (CVK), skal der tages hensyn til risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet. Virussikkerhed: Trods standardforholdsregler kan risikoen for overførsel af infektiøse agens ikke helt udelukkes ved administration af lægemidler, der er fremstillet af humant blod eller plasma. Dette gælder også nye, hidtil ukendte vira samt andre patogener. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke identificeret interaktioner mellem VWF/FVIII og andre lægemidler. Graviditet og amning*: Reproduktionsforsøg hos dyr er ikke udført med FVIII/VWF. Von Willebrands sygdom: Ud fra den erfaring, som er indhøstet efter markedsføringen, kan substitution med VWF ved behandling og profylakse af akutte blødninger anbefales. Der foreligger ikke data fra kliniske undersøgelser af substitutionsterapi med VWF hos gravide eller ammende kvinder. Haemate bør således kun anvendes under graviditet og amning ved tvingende indikation. Bivirkninger*: Hyppigheden af bivirkninger er vurderet i henhold til MedDRAs klassifikation: Meget almindelig (≥1/10): Inhibering af faktor VIII hos tidligere ubehandlede patienter. Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100): Inhibering af faktor VIII hos tidligere behandlede patienter. Meget sjælden (<1/10.000): Inhibering af faktor VWF. Feber. Overfølsomhed (allergiske reaktioner). Trombose. Tromboemboliske hændelser. Ikke kendt: Hypervolæmi. Hæmolyse. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger: Hæmofili A. Blod og lymfesystem: Der kan udvikles inhibitorer hos patienter med hæmofili A, som behandles med faktor VIII, herunder med Haemate. Hvis disse inhibitorer opstår, kan tilstanden komme til udtryk som utilstrækkeligt klinisk respons. Pædiatrisk population: Hos børn forventes bivirkningers hyppighed, art og sværhedsgrad at være som hos voksne.

Overdosering*. Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med VWF og FVIII. Indehaver af markedsføringstilladelse: CSL Behring GmbH, Marburg, Tyskland.

Udlevering: BEGR. Tilskud: Ikke tilskud. Pakninger og priser: Haemate® 500 IE FVIII / 1200 IE VWF 1× (pulver og 10 ml solvens) og Haemate® 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF 1× (pulver og 15 ml solvens). Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk.

De med * markerede afsnit er omskrevet/forkortede i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 07-07-2022. Fuldt produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres hos: CSL Behring AB, Box 712, SE-182 17 Danderyd, Sverige.

Telefon: +46 8 544 966 70.

Tiltro til fremtiden baseret på mange års erfaring Haemate til VWD: 40 års erfaring med blødningskontrol1 og sikkerhed dokumenteret med 25.000 patient-år2 Alle typer af VWD uden aldersrestriktioner 3 Dokumenteret effekt ved behov, kirurgi og langtidsprofylakse4

Haemate er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med von Willebrands sygdom (VWD), hvor behandling med desmopressin (DDAVP) er utilstrækkeligt eller kontraindiceret3 Referencer: 1. Miesbach W, Krekeler S, Wolf Z, Seifried E. Clinical use of Haemate® P in von Willebrand disease: a 25-year retrospective observational study. Thromb Res. 2015;135:479-484. 2. Kouides P, Wawra-Hehenberger K, Sajan A, Mead H, Simon T. Safety of a pasteurized plasma-derived Factor VIII and von Willebrand factor concentrate: analysis of 33 years of pharmacovigilance data. Transfusion.

2017;57:2390-2403. 3. Lægemiddelstyrelsens godkendte Produktresumé for Haemate, pulver og solvens til injektions- og infusionsvæske, opløsning, 07-07-2022. 4. Lillicrap D, Poon M-C, Walker I, Xie F, Schwartz BA, and members of the Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada. Efficacy and safety of the factor VIII/von Willebrand factor concentrate, Haemate-P/Humate-P: ristocetin cofactor unit dosing in patients with von Willebrand disease. Thromb Haemost. 2002;87:224-230.

CSL Behring Aps, Lyngby Hovedgade 70A, 1 t.v. DK-2800 KGS. LYNGBY, Danmark.

Telefon: +45 4520 1420. Fax: +45 4520 1425. denmark@cslbehring.com, www.cslbehring.dk

Kære læsere ...

DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTHs interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg fremsendes elektronisk i Word-format. For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt.

Dvs. ingen tabuleringer og manuel orddeling. Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m.

Brug ens markering for det samme gennem hele materialet.

Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer (fotos, tabeller, figurer eller lign.), bedes disse vedhæftet som PDF- eller JPEG-filer i høj opløsning (300 ppi/dpi).

Indlæg fremsendes pr. mail til redaktør Eva Funding: Eva.funding@regionh.dk

E DEADLEVIENRING

Indhold

L FOR IND TERIALE A M F A TE NR.: TIL NÆS 022 15/10 2

Leder .................................................................................................. 5 DSTH Forårsmøde 2022 ..................................................................... 6 Håndtering af kraftig menstruation under AK-behandling ........... 10 Brug af tranexamsyre til øvre gastrointestinal blødning .............. 12 Tranexamsyre og spontan intrakraniel blødning .......................... 16 Tranexamsyre ved urologisk blødning ........................................... 18 Tranexamsyre ved hæmofili ........................................................... 20 ISTH kongres 2022 – fra en hæmatologisk synsvinkel.................... 23 Fibrinolyse – hvad er det og hvordan undersøger vi det? ............ 26 Tranexamsyre reducerer dødeligheden ved traumer ................... 31 En dag i en obstetrikers arbejdsliv .................................................. 34 Notifikationer og lidt til kalenderen .............................................. 38 Bestyrelse, udvalg og kontaktpersoner ......................................... 38

DSTHForum Nr.: 3, 2022 Trykt: September 2022 ISSN: 1602-6918 Årlige udgaver: 4 Oplag: 400 stk. pr. udgave Online-version Online-version af DSTHForum kan læses på www.dsth.dk Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Redaktør Eva Funding Overlæge, Klinisk lektor Afdeling for Blodsygdomme Rigshospitalet Mail: Eva.funding@regionh.dk Annonceinformation Kim Lindelof Afdelingslæge, ph.d., EDIAC Anæstesi og operationsklinikken, JMC, Rigshospitalet Mail: sponsor@dsth.dk Grafisk design og layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions Mail: solomet@gmail.com Tlf.: 26110444 Billeder og grafik Privat, Istock & Freepik Tryk VIBLA, Skive

3

Sysmex CN-3000 and CN-6000 Systems Where size, speed, intelligence, and flexibility combine to accelerate hemostasis workflows The Sysmex® CN-3000 and CN-6000 Hemostasis Systems offer industry-leading throughput in the smallest footprint on the market*. With intelligent technology and AI-driven predictive analytics, they streamline workflow through improved sample and error management. They can even calculate the day’s testing reagent requirements to reduce workflow interruptions. And for labs seeking to automate testing, they offer multiple automation options ranging from automated hemostasis workcells‡ to integration with track-based automation. siemens-healthineers.com/sysmex-cn-systems

For more information, explore the Sysmex CN-3000 and CN-6000 Systems website.

*Throughput evaluated against systems in the same volume class; footprint compared to competitor systems as listed on https://www.captodayonline.com/.

LEDER | DSTHFORUM 3 | 2022

Intrakranielle, obstetriske, urologiske og gastrointestinale blødninger Af: Erik Lerkevang Grove, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase & Lektor, overlæge, ph.d., FESC, Kardiolog & Fagområdeekspert i Trombose & Hæmostase, Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

… ja, og overskriften angiver endda blot nogle af de situationer, hvor tranexamsyre ofte anvendes.

Dette nummer af DSTH Forum handler om BLØDNING og sætter særligt fokus på anvendelsen af tranexamsyre til både spontane, traumatiske og kirurgiske blødninger – men du kan også læse om en spændende dag i klinikken med en obstetriker, tranexamsyrebehandling til hh medfødt blødersygdom og elektiv kirurgi, menorragi under antikoagulerende behandling og kliniske laboratorieanalyser til vurdering af fibrinolyse, så der er rig mulighed at blive klogere! Synes du, at blødning er svært og/eller spændende, så skynd dig at melde dig til DSTH´s blødningskursus, som afholdes d. 5.-7. oktober.

Jeg kunne i seneste nummer af Forum med glæde konstatere, at vi nu endelig havde kunnet afholde et succesrigt fysisk forårsmøde og kan nu gennem de samme coronafri briller se tilbage på, at rigtig mange kolleger ila sommeren med fornøjelse og stort udbytte har været til fysiske møder og kongresser, herunder bl.a. European Society of Cardiology´s store årlige kongres i Barcelona, NordCoag i Reykjavík og ISTH-kongressen i London, som er omtalt på de næste sider. Jeg var selv afsted til ESC-kongressen, hvor jeg nød samværet med venner, forskningskolleger og samarbejdspartnere fra mange lande – og selvfølgelig sugede til mig under de faglige sessioner. Blandt mange spændende foredrag noterede jeg mig bl.a. data på de nye Faktor11-hæmmere, der – måske – bliver 'det nye sort' inden for AK-behandling. En lang række studier har dokumenteret, at Faktor-11 har markant større betydning for trombedannelsen end for hæmostasen, så i teorien kan inhibering af Faktor-11 reducere risikoen for tromber med ingen eller beskeden blødningsrisiko. Flere præparater er på vej og har vist gunstige resultater i Fase-II studier. I Danmark initieres primo 2023 bl.a. det multinationale, dobbelt-blindede OCEANIC-AF fase-III studie, hvor patienter med atrieflimren randomiseres til behandling med enten en Faktor-11 hæmmer eller Eliquis, og det bliver spændende at se, om AK-behandling kan gøres endnu mere effektiv eller sikker end behandling med DOAK.

og senest Medicinrådets ’behandlingsvejledning vedrørende lægemidler til behandling af venøs tromboembolisme hos patienter med kræft’ har vi i DSTH fortsat stor succes med vores Fagområdeuddannelse, hvor kurserne som minimum er fuldtegnede og oftest også overtegnede. Da kurserne i sin tid blev etableret som en del af den LVS-godkendte fagområdeudannelse i Trombose & Hæmostase var det oplagt at kurserne ville blive attraktive, men det er dejligt at konstatere, at interessen for kurserne i dén grad varer ved. Vi har desuden initieret revision af vores egne retningslinier, aktuelt 'CAT-rapporten' og rapporten 'Tromboembolisk sygdom under graviditet og post partum – risikovurdering, profylakse og behandling'. Bestyrelsen er forankret i mange forskellige specialer og har et fortrinligt samarbejde, så det er med fornøjelse, at jeg ser tilbage på mit første år som DSTH formand. Har du idéer til nye initiativer, hører vi altid gerne nærmere, enten på mail eller ved generalforsamlingen, der afholdes i forbindelse med det kommende efterårsmøde d.

8. november i København, hvor jeg håber, at vi ses!

Efteråret har meldt sin ankomst, og 2022 går langsomt på hæld. Foruden vores fysiske møder, rådgivningsfunktion for Sundhedsstyrelsen og bidrag til kliniske retningslinier for bl.a. farmakologisk behandling af patienter med COVID-19

Sæt kryds i kalenderen d. 8. november, hvor vi ses til DSTHs efterårsmøde!

På vegne af bestyrelsen

5

PÅ TIL W ME W LD W .D D I ST G H. DK

PROGRAM FOR DSTH EFTERÅRSMØDE

8. NOVEMBER 2022 PÅ SCANDIC COPENHAGEN 11.00-12.00

GENERALFORSAMLING OG LET FROKOST 1. Valg af dirigent. Bestyrelsen foreslår Mads Nybo, overlæge, ph.d., Blodprøver og Biokemi, Odense Universitetshospital 2. Formandsberetning 3. Beretning fra udvalg 4. Fremlægning af revideret regnskab 5. Valg til bestyrelsen 6. Fastlæggelse af kontingentsatser 7. Eventuelt

12.00-12.10

VELKOMST Formand Erik Grove, overlæge, ph.d., Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

I: TROMBOSE Chair: Christina H. Ruhlmann, afdelingslæge, ph.d., Onkologisk afdeling, Odense Universitetshospital 12.10-13.05

CANCER-ASSOCIERET TROMBOSE Ny behandlingsvejledning fra Medicinrådet: Maja Hellfritzsch Poulsen, speciallæge, ph.d.,

Hjertesygdomme, Regionshospitalet Gødstrup Optimering af safety ved behandling af CAT med DOAK, Morten Schnack Rasmussen, overlæge, Gastroenheden, Bispebjerg Hospital Paneldebat: Christina Ruhlmann, Morten Schnack Rasmussen & Maja Hellfritzsch Poulsen

13.05-13.25

PAUSE MED BESØG PÅ UDSTILLINGSSTANDE

13.25-14.00

SPLANKNISK TROMBOSE Lise Hobolth, overlæge, ph.d., Gastromedicinsk afdeling, Hvidovre Hospital

14.00-14.20

PAUSE MED BESØG PÅ UDSTILLINGSSTANDE

II: BLØDNING Chair: Christine Lodberg Hvas, afdelingslæge, ph.d., Intensiv, Aarhus Universitetshospital 14.20-15.00

REVERSERING AF DOAC PRÆPARATER Mads Nybo, overlæge, ph.d., Blodprøver og Biokemi, Odense Universitetshospital

15.00-15.35

MEDICINSK HÅNDTERING AF POST-PARTUM BLØDNING Lars Broksø Holst, afdelingslæge, ph.d., Juliane-Marie centeret, Rigshospitalet

15.35-16.00

PAUSE MED BESØG PÅ UDSTILLINGSSTANDE

16.00-16.40

CRASH COURSE I TEG/ROTEM Christian Fenger-Eriksen, overlæge, ph.d., Bedøvelse og Operation, Aarhus Universitetshospital

16.40-16.45

AFRUNDING Formand Erik Grove, overlæge, ph.d., Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

17.00-

BESTYRELSESMØDE

Kort bestyrelsesmøde for alle nye og gamle bestyrelsesmedlemmer samt suppleanter

TILMELD DIG PÅ WWW.DSTH.DK

En daglig oral tabletbehandling til ITP Kan indtages sammen med alle former for madvarer. Ingen levertoxicitet i de kliniske studier 1,2,6

Doptelet® (avatrombopag) er indiceret til behandling af voksne patienter med primær kronisk ITP, som er refraktære over for andre behandlinger.1 • Doptelet® patienter opnåede gennemsnitligt 12 sammenhængende uger med trombocytværdier på eller over målet for trombocyt niveauet (≥ 50 × 109/L) uden brug af anden medicin.2 • Sammenlignelig tolerance holdt overfor placebo og ingen påvist leverpåvirkning i studierne.1-5 • En enkelt oral behandling uden fødevareinteraktioner.1,2 • På dag 8 opnåede patienterne der modtog Doptelet et højere blodpladetal respons rate (65.6%) vs.

Placebo (0.0%).2

PP-14933 MARTS 2022

• TEAE: 4.3% per patient uge med doptelet behandling vs. 6.6% med placebo.2 * TPO-RA, thrombopoietin receptor agonist.

Referencer: 1. Doptelet EMA Summary of Product Characteristics. Available at: www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/doptelet Last accessed: 03/2021.

2. Jurczak W, et al. Phase 3 randomised study of avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2018; 183(3):479-90. 3. Bussel JB, et al. A randomized trial of avatrombopag, an investigational thrombopoietin-receptor agonist, in persistent and chronic immune thrombocytopenia. Blood. 2014; 123(25):3887-94. 4. Terrault N, et al. Avatrombopag before procedures reduces need for platelet transfusion in patients with chronic liver disease and thrombocytopenia. Gastroenterology. 2018; 155(3):705-18. 5. Terrault N, et al. Phase II study of avatrombopag in thrombocytopenic patients with cirrhosis undergoing an elective procedure. J Hepatol. 2014; 61(6):1253-9. 6. Cheloff AZ and Al-Samkari H. Avatrombopag for the treatment of immune thrombocytopenia and thrombocytopenia of chronic liver disease. J Blood Med. 2019; 10:313-21.

Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69 www.sobi.dk.

Forkortet produktinformation for Doptelet (avatrombopag) 20 mg, filmovertrukne tabletter. ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.

Indikationer: Doptelet er indiceret til behandling af svær trombocytopeni hos voksne patienter (ptt) med kronisk leversygdom (CLD), for hvem et invasivt indgreb er planlagt, samt til behandling af kronisk primær immun trombocytopeni (ITP) hos voksne ptt, som er refraktære over for andre behandlinger (fx kortikosteroider, immunglobuliner). Dosering og indgivelsesmåde: Behandling skal indledes af og forblive under tilsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmatologiske sygdomme. Doptelet skal tages på samme tidspunkt på dagen sammen med mad, også når dosis tages mindre hyppigt end en gang dagligt. Hvis en dosis glemmes, skal den glemte dosis tages, så snart det opdages. Ptt bør ikke tage to doser samtidigt som erstatning for en glemt dosis. Den næste dosis skal tages ifølge det aktuelle regime. Dosering CLD: Der skal indhentes trombocyttal inden administration af Doptelet samt på dagen for indgrebet for at sikre en tilstrækkelig stigning i trombocyttallet og fravær af en uventet høj stigning i trombocyttallet hos ptt med kendte risikofaktorer for tromboemboli eller ptt med svært nedsat leverfunktion. Interferonpræparater kan reducere trombocyttallet, hvilket der skal tages højde for ved samtidig administration af Doptelet. Den anbefalede daglige dosis er baseret på patientens trombocyttal. Doseringen skal påbegyndes 10 –13 dage inden det planlagte indgreb. Ptt skal have indgrebet foretaget 5-8 dage efter den sidste dosis. Ved trombocyttal < 40 x 10 9/l: 60 mg (3 tbl) 1 gang dagligt i 5 dage. Ved trombocyttal ≥ 40 til < 50 x 10 9/l: 40 mg (2 tbl) 1 gang dagligt i 5 dage. Doptelet bør ikke tages i mere end 5 dage. Dosering ITP: Brug den lavest nødvendige dosis Doptelet til at opnå og bevare et trombocyttal ≥ 50 x 10 9/l som påkrævet til at reducere blødningsrisikoen. Brug ikke Doptelet til at normalisere trombocyttallet. I kliniske studier steg trombocyttallet generelt inden for 1 uge efter start af Doptelet, og faldt inden for 1 til 2 uger efter seponering. Ind ledende dosisprogram: Den anbefalede startdosis af Doptelet er 20 mg (1 tbl) en gang dagligt. Overvågning og dosisjustering: Trombocyttallet skal vurderes mindst en gang ugentligt efter påbegyndt behandling, indtil der opnås et stabilt trombocyttal ≥ 50 x 10 9/l og ≤ 150 x 10 9/l. Overvågning af trombocyttallet to gange ugentligt skal udføres i løbet af de første behandlingsuger hos ptt, der får Doptelet alene en eller to gange ugentligt. Overvågning to gange ugentligt skal også udføres efter dosisjustering i løbet af behandlingen. Da der er en mulig risiko for trombocyttal over 400 x 10 9/l i løbet af de første behandlingsuger, skal ptt nøje overvåges for tegn eller symptomer på trombocytose. Når et stabilt trombocyttal er opnået, skal der måles trombocyttal mindst månedligt. Efter seponering af Doptelet skal der måles trombocyttal ugentligt i mindst 4 uger. Dosisjusteringer baseres på trombocyttalresponset, og Doptelet skal tages fra 1 gang dagligt til 1, 2 eller 3 gange ugentlig (se tabel 2 og 3 i produktresumeets pkt. 4.2). En daglig dosis på 40 mg (2 tbl) må ikke overstiges. Doptelet kan administreres i tillæg til andre ITP-læge midler. Trombocyttallet skal overvåges, når Doptelet kombineres med andre lægemidler til behandling af primær ITP for en vurdering af, om dosis af det ene eller begge lægemidler skal nedsættes.

Startdosis af Doptelet skal reduceres/øges, når det bruges samtidigt med en moderat eller stærk dobbelt CYP2C9 og CYP3A4/5 hæmmer/induktor, og reduktion/øgning bør overvejes for ptt, der får en moderat eller stærk CYP2C9-hæmmer/ induktor. Startdosis for hæmmere: 20 mg (1 tbl) 3 gange ugentlig og for induktorer: 40 mg (2 tbl) en gang dagligt. Trombocyttallet skal overvåges, og Doptelet dosis skal justeres efter behov hos ptt, som starter på de ovennævnte hæmmere/ induktorer, mens de får Doptelet. Seponering: Doptelet skal seponeres, hvis trombocyttallet ikke stiger til ≥ 50 x 109/l efter 4 uger ved den maksimale dosis på 40 mg (2 tbl) en gang dagligt eller, hvis trombocyttallet er over 250 x 109/l efter 2 uger ved 20 mg (1 tbl) en gang ugentligt. Særlige populationer: Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ptt ≥ 65 år, hos ptt med nedsat nyrefunktion eller hos ptt med let eller moderat nedsat leverfunktion. Der forventes ikke dosisjustering hos ptt med svært nedsat leverfunktion, men behandling bør kun indledes hos denne ptt-gruppe, hvis den forventede fordel opvejer de forventede risici. Avatrombopag-eksponering kan stige hos ptt med CYP2C9*2- og CYP2C9*3-polymorfismer, der medfører tab af funktion. Børn under 18 år: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for avatrombopag eller et eller flere hjælpestoffer. Bivirkninger CLD: Alm. bivirkninger: Træthed.

Ingen kendte allergiske reaktioner. Bivirkninger ITP: Meget alm. bivirkninger: Hovedpine, træthed. Alm. bivirkninger: Trombocytopeni, anæmi, splenomegali, hyperlipidæmi, nedsat appetit, svimmelhed, ubehag i hovedet, migræne, paræstesi, hypertension, epistaksis, dyspnø, kvalme, diarré, opkastning, smerter i øverste del af maven, flatulens, udslæt, akne, petekkier, kløe, artralgi, rygsmerter, ekstremitetssmerter, myalgi, muskuloskeletale smerter, asteni, forhøjet blodsukker, forhøjet trombocyttal, nedsat blodsukker, forhøjet antal triglycerider i blodet, forhøjet lactadehydrogenase i blodet, nedsat trombocyttal, forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet gastrin i blodet. Ingen kendte allergiske reaktioner.

For information om ikke almindelige bivirkninger henvises til det fulde produktresumé*. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Trombotiske/tromboemboliske hændelser: Ptt med CLD vides at have øget risiko for tromboemboliske hændelser. Der er rapporteret portvenetrombose med øget hyppighed hos ptt med CLD, som havde trombocyttal > 200 x 10 9/l, og som fik en trombopoietinreceptoragonist. Hos ptt med ITP opstod der tromboemboliske hændelser hos 9 ud af 128 Doptelet-behandlede ptt (7%). Doptelet er ikke undersøgt hos ptt med tidligere tromboemboliske hændelser. Den potentielt øgede risiko for trombose skal overvejes ved administration til ptt med kendte risikofaktorer for tromboemboli, herunder men ikke begrænset til genetiske protrombotiske tilstande. Bør ikke administreres til ptt med CLD eller ITP som forsøg på at normalisere trombocyttallet. Svært nedsat lever funktion: Der foreligger begrænsede oplysninger for ptt med svært nedsat leverfunktion (Child Pugh klasse C, MELD score > 24). Doptelet bør kun bruges til disse ptt, hvis den forventede fordel opvejer de forventede risici. Ptt med svært nedsat leverfunktion skal have understøttende behandling i overensstemmelse med klinisk praksis i form af nøje overvågning for tidlige tegn på forværret eller nyt udbrud af hepatisk encefalopati, ascites og tendens til trombose eller blødning ved hjælp af overvågning af leverfunktionstests, tests anvendt til vurdering af koagulationsstatus samt billeddannelse af portvaskulatur efter behov. Ptt med Child Pugh klasse C leversygdom skal evalueres for en uventet høj stigning i trombocyttallet på dagen for indgrebet. Anvendelse til ptt med CLD, som skal have foretaget invasive indgreb: Formålet med behandling med Doptelet er at øge trombocyttallet. Benefit risk profilen for indgreb, som ikke specifikt var medtaget i de kliniske studier, er sandsynligvis sammenlignelig, men virkning og sikkerhed er ikke blevet fastlagt ved større operationer som for eksempel laparotomi, torakotomi, åben hjertekirurgi, kraniotomi eller ekscision af organer. Doptelet forlænger ikke QT-intervallet i nogen klinisk relevant grad ved dosis på hhv. 40 og 60 mg. Forsigtighed skal dog udvises, når Doptelet administreres samtidigt med moderate eller stærke dobbelte CYP3A4/5 og CYP2C9 hæmmere, eller med moderate eller stærke CYPs2C9-hæmmere.

Der skal også udvises forsigtighed hos ptt med polymorfismer af CYP2C9, som medfører tab af funktion. Recidiv af trombocytopeni vil sandsynligvis forekomme hos ITP ptt ved seponering af Doptelet med øget blødningsrisiko inden for 2 uger hos de fleste ptt og i nogle tilfælde resulterende i øget blødning. Der er øget blødningsrisiko, hvis behandling med Doptelet seponeres ved tilstedeværelse af antikoagulantia eller antitrombotiske midler. Ptt skal nøje overvåges for et fald i trombocyttal og behandles medicinsk for at undgå blødning ved seponering. I så tilfælde anbefales det, at ITP behandling genoptages i overensstemmelse med aktuelle behandlingsretningslinjer. Øget retikulin i knoglemarv kan formodes ved morfologiske ændringer i de perifere blodlegemer, og kan påvises ved en knoglemarvsbiopsi. Det anbefales at foretage undersøgelser for morfologiske celleforandringer ved hjælp af perifer blodudstrygning og komplet blodtælling (CBC) inden og under behandlingen med Doptelet. Ved tab af virkning og unormale udstrygninger bør Doptelet seponeres og yderligere undersøgelser igangsættes. Doptelet må ikke bruges uden for kliniske studier til behandling af trombocytopeni, der skyldes myelodysplastisk syndrom (MDS). Der er en teoretisk bekymring for, at trombopoietinreceptoragonister kan stimulere progression af eksisterende hæmatologiske maligniteter som f.eks. MDS. En ITP diagnose hos voksne og ældre ptt bør bekræftes ved udelukkelse af andre kliniske tilstande med forekomst af trombocytopeni, især skal diagnosen MDS udelukkes. Det bør overvejes at udføre knoglemarvsaspiration og -biopsi i løbet af sygdommen og behandlingen, især hos særlige ptt-grupper. Samtidig administration med interferonpræparater: Interferonpræparater kan reducere trombocyttallet, og der skal tages højde for dette ved samtidig administration af Doptelet. Lactose: Dette lægemiddel bør ikke anvendes til ptt med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption. Allergi: Ingen kendte allergiske reaktioner. Interaktioner*: Samtidig brug af Doptelet og P-gp-hæmmere medfører ikke anbefaling om dosisjustering. Trombocyttallet skal overvåges, når Doptelet kombineres med andre lægemidler til behandling af ITP for at undgå trombocyttal, der er uden for det anbefalede interval. Graviditet*: Doptelet bør ikke anvendes under graviditeten og til fertile kvinder, som ikke anvender sikker kontraception. Amning*: Det er ukendt, om avatrombopag/metabolitter udskilles i modermælk. En risiko for det ammede barn kan ikke udelukkes.

Overdosering*: Der er ingen specifik antidot. I tilfælde af overdosering eller mistanke om overdosering skal Doptelet seponeres, og trombocyttallet overvåges nøje. Pakninger og priser: Doptelet 20 mg, filmovertrukne tabletter: 10 og 15 stk. Dagsaktuel pris kan findes på www.medicinpriser.dk. Tilskud: Ej tilskud. Udlevering: BEGR. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ), SE-112 76 Stockholm, Sverige. * Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det godkendte produktresumé, dateret 31.03.2021. Fuldt produktresume kan rekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69 eller ses på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69 www.sobi.dk.

PP-14074 March 2022

Referencer: 1. ALPROLIX produktresumé, Det Europæiske Lægemiddelagentur, 10/2020. 2. Peters R, Harris T. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(7):493-508. 3. Powell JS, et al. N Engl J Med. 2013;369(24) 2313-23. 4. Powell J, et al. Br J Haematol. 2015;168(1):124-34. 5. Fischer K, et al. Lancet Haematol. 2017;4(2):e75-82.

Alprolix® (eftrenonacog alfa). Forkortet produktinformation Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationsområde: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel). Kan anvendes til alle aldersgrupper. Dosering og administration: Behandling bør ske under supervision af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Dosering: Dosis og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af faktor IX-mangel, blødningsstedet og omfanget af blødningen og af patientens kliniske tilstand. Generelt øger 1 IU/kg af faktor IX (FIX) plasmaniveauet af FIX med 1% af den normale aktivitet (IU/dl). Behandling ved behov: Den mængde, som skal administreres, og administrationshyppigheden bør altid tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Tiden til maksimal aktivitet forventes ikke at være forsinket. Ved tidlig hæmartrose, blødning i muskel eller mund stiles efter plasma FIX-niveauer på 20-40% (IU/dl). Gentag injektionen hver 48. t, indtil blødningsepisoden er ophørt eller helet. Ved mere omfattende hæmartrose, muskelblødning eller hæmatom stiles efter FIX-niveauer på 30-60%. Gentag injektionen hver 24.–48. t, indtil smerter eller akut invaliditet er ophørt. Ved livstruende blødninger stiles efter FIX-niveauer på 60-100%. Injektionen gentages hver 8.-24. t indtil faren er ovre. Kirurgi: Ved mindre kirurgi og tandudtrækninger stiles efter plasma FIX-niveauer på 30-60% (IU/dl). Injektionen gentages efter 24 t efter behov, indtil der er opnået heling (hos nogle patienter og under visse omstændigheder kan doseringsintervallet forlænges op til 48 t). Ved større kirurgi stiles efter FIX-niveauer på 80-100% præ- og postoperativt. Injektionen gentages hver 8. til 24. time efter behov indtil tilstrækkelig sårheling, og derefter fortsættes behandling i mindst 7 dage for at opretholde en FIX-aktivitet på 30-60%. Profylakse: Til langtidsprofylakse er den anbefalede startdosis enten 50 IU/kg ugentligt, justér dosis på basis af individuelt respons, eller 100 IU/kg hver 10. dag, justér intervallet på basis af individuelt respons. Nogle patienter, der er velkontrollerede på et behandlingsprogram med dosering hver 10. dag kan behandles med et interval på 14 dage eller længere. Den højeste anbefalede profylaktiske dosis er 100 IU/kg. Overvågning af behandlingen: Under behandlingen tilrådes passende bestemmelse af FIX-niveauet som guide for den dosis, der skal administreres, og hyppigheden af gentagne injektioner. Ældre population: Begrænset erfaring hos patienter ≥65 år. Pædiatrisk population: Det kan være nødvendigt med hyppigere eller højere doser til børn < 12 år og anbefalet startdosis er 50-60 IU/kg hver 7. dag. Administration: Intravenøs anvendelse. Bør injiceres intravenøst i løbet af flere minutter. Administrationshastigheden bør ikke overstige 10 ml/min Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed: Patienterne skal instrueres om omgående at afbryde anvendelsen af lægemidlet og kontakte lægen, hvis der opstår symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Patienterne bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder urticaria, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af anafylaktisk shock skal standard medicinsk behandling for shock iværksættes. Inhibitorer: Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IX-præparater bør patienten overvåges for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), som skal kvantificeres i Bethesda-enheder (BE). En korrelation mellem fremkomsten af FIX-inhibitor og allergiske reaktioner er påvist og patienter, der oplever allergiske reaktioner, skal evalueres for tilstedeværelse af en inhibitor. Patienter med FIX-inhibitorer kan have en øget risiko for anafylaksi ved en efterfølgende provokation med FIX. Da der er en risiko for allergiske reaktioner med FIX-præparater, skal de indledende administrationer af faktor IX, i henhold til den behandlende læges bedømmelse, udføres under overvågning af en læge. Tromboemboli: Pga. en potentiel risiko for tromboemboliske komplikationer ved FIX-behandling, iværksættes klinisk overvågning af tidlige tegn på trombotisk og komsumptiv koagulopati, når ALPROLIX® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til spædbørn eller til patienter med risiko for trombotiske fænomener eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). Fordelen ved behandling med ALPROLIX® i disse situationer bør vejes op imod risikoen for disse komplikationer.

Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan erstatningsbehandling med FIX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet, overvejes. Pædiatrisk population: De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Overvejelser angående hjælpestoffer: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige natrium-frit. I tilfælde af behandling med flere hætteglas, skal det totale natriumindhold tages i betragtning. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem ALPROLIX® og andre lægemidler. Der er ikke udført interaktionsstudier. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af sjælden forekomst af hæmofili B hos kvinder foreligger der ikke data angående erfaringen med anvendelse af FIX under graviditet og amning. Derfor bør FIX kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er absolut nødvendigt. Bivirkninger og risici: Blod og lymfesystem: Faktor IX-hæmning.1 Immunsystemet: Overfølsomhed1, Anafylaktisk reaktion. Metabolisme og ernæring: Appetitløshed. Nervesystemet: Hovedpine, svimmelhed, dysgeusi. Hjerte: Palpitationer. Vaskulære sygdomme: Hypotension. Mave-tarm-kanalen: Oral paræstesi, dårlig ånde. Nyrer og urinveje: Obstruktiv uropati, hæmaturi, nyrekolik. Almene symptomer og reaktioner på adm. stedet: erytem på injektionsstedet, træthed, smerter på injektionsstedet. 1Hyppighederne er baseret på forekomsten i studier med PUP’er (Previously Untreated Patients). Begge hændelser af factor IX-hæmning og overfølsomhed forekom hos en enkelt PUP i studie IV. Overdosering: Virkningen af en højere end anbefalet dosering af ALPROLIX® er ikke blevet karakteriseret.

Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 4 år. Opbevares i køleskab (2°C-8°C). Må ikke fryses. I løbet af opbevaringstiden kan præparatet opbevares ved stuetemperatur (op til 30 °C) i en enkelt periode, der ikke overstiger 6 måneder. Efter opbevaring ved stuetemperatur må præparatet ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes umiddelbart efter rekonstitution.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ). SE-112 76 Stockholm, Sverige.

Pakningsstørrelser og priser: 1 pakning indeholder: pulver i et type I hætteglas, 5 ml solvens i en fyldt injektionssprøjte, en stempelstang, en steril hætteglasadapter til rekonstitution, et sterilt infusionssæt, to spritservietter, to plastre, et stk. gazebind.

ALPROLIX® findes i følgende styrker: 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU. For dagsaktuelle priser, se venligst www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: BEGR. Tilskudsstatus: Ej tilskud.

Datoen hvor reklamematerialet sidst er skrevet/revideret: 22.02.2021.

Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det af Sundhedsstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 11.02.2021.

Fuldt produktresume kan rekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69.

Swedish Orphan Biovitrum A/S , Sorgenfrivej 17, DK-2800 Kongens Lyngby, +45 3296 6869, www.sobi.dk 02/2022 PP-14386

ALPROLIX® produktresumé er opdateret med data på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)

ALPROLIX

®

eftrenonacog alfa

Beskyttelse* for fremtiden begynder i dag

ALPROLIX® rFIXFc er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel).1 ALPROLIX® kan anvendes til alle aldersgrupper.1

rFIX, rekombinant faktor IX *Data fra B-LONG og Kids B-LONG fase III kliniske forsøg og B-YOND forlængelsesstudie.

ALPROLIX® har vist sig at forebygge blødningsepisoder via en profylaktisk behandlingsplan.3–5

Sobi og Alprolix er varemærker tilhørende Swedish Orphan Biovitrum AB (publ).

Alle tredjepartsvaremærker tilhører deres respektive ejere. © 2022 Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) – Alle rettigheder forbeholdes.

02/2022 PP-14386

• Første EHL FIX med effekt- og bivirkningsdata på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)1 • Baseret på veletableret Fc-fusionsteknologi1,2 • Forlænget halveringstid og individuelt tilpasset dosering1

HÅNDTERING AF KRAFTIG MENSTRUATION UNDER AK-BEHANDLING | DSTHFORUM 3 | 2022

Håndtering af kraftig menstruation under AK-behandling Af: Maja Hellfritzsch Poulsen, læge, ph.d., Hjertesygdomme, Regionshospitalet Gødstrup Erik Lerkevang Grove, overlæge, ph.d., Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital Anne-Mette Hvas, professor, ph.d., Health, Aarhus Universitet Morten Würtz, 1. reservelæge, ph.d., Hjertesygdomme, Regionshospitalet Gødstrup

Den hyppigste komplikation til antikoagulerende (AK) behandling af præmenopausale kvinder er menoragi, dvs. kraftige og eventuelt langvarige menstruationsblødninger.

Den kliniske håndtering af AK-associeret menoragi er udfordret af den samtidigt tilstedeværende tromboserisiko. Dette indlæg beskriver mulighederne for håndtering af AK-associeret menoragi, herunder antifibrinolytisk behandling. En mere omfattende statusartikel om AK-associeret menoragi blev publiceret af forfatterne i Ugeskrift for Læger i 2020 (1).

AK-associeret menoragi kan forebygges Allerede ved opstart af AK-behandling hos præmenopausale kvinder bør risikoen for udvikling af AK-associeret menoragi overvejes. Da risikoen for menoragi synes størst under behandling med rivaroxaban (1), foretrækkes andre AK-præparater til kvinder, som i forvejen har kraftig blødning under menstruation. Hormonel antikonception reducerer risikoen for AK-associeret menoragi (2,3), hvorfor kvinden kan opfordres til at fortsætte eller opstarte hormonel antikonception. Dette gælder særligt kvinder med kendt menoragi. På grund af tromboserisikoen anbefales som udgangspunkt rene gestagenpræparater (fx hormonspiral). Flere studier har dog vist, at p-pille brug ikke øger risikoen for (recidiv af) venøs tromboeemboli (VTE), så længe der gives AK-behandling (3,4). Hos kvinder, der oplever menoragi efter opstart af AK-behandling, kan det ligeledes overvejes at skifte til et AK-præparat med bedre blødningsprofil og opstarte hormonel antikonception med henblik på at forebygge blødningsepisoder.

10

Allerede ved opstart af AK-behandling hos præmenopausale kvinder bør risikoen for udvikling af AK-associeret menoragi overvejes.

Behandlingskrævende AK-associeret menoragi AK-associeret menoragi med betydelig blødning og ledsagende fald i hæmoglobin kan kræve intervention for at opnå blødningskontrol. Akut kirurgisk intervention er sjældent nødvendigt, men gynækologer kan med fordel involveres i håndteringen af kvinder med udtalt AK-associeret menoragi; akut eller ambulant alt efter alvorlighedsgraden. Herunder opridses kort mulighederne ved behandlingskrævende AK-associeret menoragi.

HÅNDTERING AF KRAFTIG MENSTRUATION UNDER AK-BEHANDLING | DSTHFORUM 3 | 2022

Tranexamsyre (TXA) AK-associeret menoragi vil ofte debutere inden for de første måneder efter opstart af AK-behandlingen, der blandt præmenopausale kvinder hyppigst gives på indikation VTE. Aktiv tromboembolisk sygdom, oftest defineret som trombose inden for de seneste tre måneder, er angivet som en kontraindikation for TXA. Flere internationale eksperter i såvel trombose som i gynækologi anbefaler på trods heraf TXA som førstevalg ved behandlingskrævende AK-associeret menoragi, da dette vurderes sikkert, såfremt der samtidig gives terapeutisk AK-behandling (1,5). Observationelle studier har ikke vist en øget risiko for VTE ved behandling af menoragi (dog ikke AK-associeret) med TXA (6). Specifikt anbefales oral TXA 1 g x 3-4 dagligt på dage med kraftig menstruation.

Flere internationale eksperter i såvel trombose som i gynækologi anbefaler på trods heraf TXA som førstevalg ved behandlingskrævende AK-associeret menoragi, da dette vurderes sikkert, såfremt der samtidig gives terapeutisk AK-behandling.

Take home messages AK-associeret menoragi er en hyppig komplikation ved AK-behandling af yngre kvinder, hvilket er vigtigt at tage højde for ved opstart og opfølgning.

Rivaroxaban er associeret med den højeste risiko for AK-associeret menoragi, hvorfor andre AK-præparater med fordel kan overvejes som førstevalg til yngre kvinder.

Hormonel antikonception er den mest effektive måde til at forebygge AKassocieret menoragi.

TXA kan anvendes ved behandlingskrævende AK-associeret menoragi, uanset tid siden trombotisk event, så længe den terapeutiske AK-behandling opretholdes.

Referencer 1. Hellfritzsch M, Hvas AM, Dueholm M, Grove EL, Würtz M. [Menorrhagia during oral anticoagulant therapy]. Ugeskr Laeger. 30. november 2020;182(49):V08200614.

2. Kilic S, Yuksel B, Doganay M, Bardakci H, Akinsu F, Uzunlar O, m.fl. The effect of levonorgestrel-releasing intrauterine device on menorrhagia in women taking anticoagulant medication after cardiac valve replacement. Contraception. august 2009;80(2):152–7.

Ændringer i AK-behandlingen Hos kvinder med nyligt trombotisk event (<3 måneder) skal opretholdelse af terapeutisk AK-behandling prioriteres trods udvikling af betydende menoragi. Dette kan gennemføres ved tillæg af TXA i en periode, og behandlingsskift til et AK-præparat med en bedre blødningsprofil (dabigatran, apixaban og evt. lav-molekylært heparin) kan overvejes.

Hos kvinder, der er på længere afstand af deres trombotiske event, eller hvor AK-indikationen er forebyggende (fx atrieflimren/-flagren), er kortvarig dosisreduktion af AK-behandlingen med 30-50% i menstruationsperioden en acceptabel løsning. For kvinder i vitamin K-antagonist-behandling er dosisreduktion dog ikke en mulighed.

3. Martinelli I, Lensing AWA, Middeldorp S, Levi M, Beyer-Westendorf J, van Bellen B, m.fl. Recurrent venous thromboembolism and abnormal uterine bleeding with anticoagulant and hormone therapy use. Blood. 17. marts 2016;127(11):1417–25.

4. Brekelmans MPA, Scheres LJJ, Bleker SM, Hutten BA, Timmermans A, Büller HR, m.fl. Abnormal vaginal bleeding in women with venous thromboembolism treated with apixaban or warfarin. Thromb Haemost. 3. april 2017;117(4):809–15.

5. Boonyawat K, O’Brien SH, Bates SM. How I treat heavy menstrual bleeding associated with anticoagulants. Blood.

14. december 2017;130(24):2603–9.

6. Berntorp E, Follrud C, Lethagen S. No increased risk of venous thrombosis in women taking tranexamic acid. Thromb Haemost. august 2001;86(2):714–5.

11

BRUG AF TRANEXAMSYRE TIL ØVRE GASTROINTESTINAL BLØDNING | DSTHFORUM 3 | 2022

Brug af tranexamsyre til øvre gastrointestinal blødning Af: Thomas Damgaard Jessing, Overlæge, Operation og Intensiv, Regionshospitalet Randers

Baggrund Øvre gastrointestinal (GI) blødning er en hyppig årsag til akut indlæggelse og alvorligt for allerede indlagte patienter. Blødende GI ulcera er årligt årsag til ca. 2.000 indlæggelser og hertil skal lægges andre årsager til øvre GI blødning som fx varicer. Behandling og prognose kompliceres ofte af høj alder, komorbiditet og bestående eller nyopstået koagulopati. En del af patienterne er ligeledes i antitrombotisk behandling. Vigtigt er: Hurtig endoskopisk undersøgelse og behandling, optimering af truet kredsløb samt medicinsk behandling med bl.a. protonpumpehæmmer og eventuelt eradikationsbehandling ved fund af H.Pylori. Oftest er en sådan episode efterfulgt af en pause i eventuel antitrombotisk behandling.

12

TXA og øvre GI blødning – tidligere kliniske studier Ugeskrift for læger bragte i 2016 en oversigtsartikel vedrørende netop dette emne(1). Den eksisterende litteratur på det tidspunkt bestod dog af relativt få kliniske studier.

Disse studier var ældre, meget heterogene og flere af dem foretaget, før man anvendte endoskopi diagnostisk og terapeutisk samt protonpumpehæmmer og antibiotika.

Det er nogle af hjørnestenene indenfor behandlingen i dag. Studierne var præget af meget forskellig doseringer, behandlingsvarighed og administrationsveje af TXA. Som et nok så vigtigt fund i disse studier fandt man en reduktion i transfusionsbehov, færre operationer og i enkelte studier reduceret mortalitet. Der var en del metodiske svagheder og der manglede en systematisk registrering af komplikationer. Kun nogle af studierne registrerede fx tromboemboliske komplikationer. I en senere Cochranemetaanalyse fandt man samlet set en signifikant reduceret mortalitet, færre transfusioner og reoperationer efter TXA-behandling (2).

BRUG AF TRANEXAMSYRE TIL ØVRE GASTROINTESTINAL BLØDNING | DSTHFORUM 3 | 2022

Særlige forhold Behandling af øvre GI blødning kan være en særlig koagulationsmæssig udfordring, da patienterne ofte er ældre og ofte plaget af betydelig komorbiditet. En betydelig del af patienterne har iskæmisk hjertesygdom eller tidligere stroke og er i antitrombotisk behandling for dette. Undersøgelser af andre patientkategorier som fx. traumepatienter kan ikke ukritisk overføres til denne gruppe patienter. I tillæg er tiden fra blødningsdebut ved GI blødning til eventuel behandling med tranexamsyre svær at bestemme. Der er i studier på andre patientgrupper vist en øget overlevelse ved hurtig administration imens senere administration i nogle studier har øget mortaliteten (3).

Der er i studier på andre patientgrupper vist en øget overlevelse ved hurtig administration.

Der var i studiet en meget stor andel af patienter med formodet varice-blødning og formentlig ikke repræsentativt for danske patienter.

GI-blødning. Næsten halvdelen af patienterne havde en formodet varice-blødning som følge af underliggende lever-sygdom. Disse patienter har ofte ikke fibrinolyse og de udgjorde samtidig næsten 75% af dødsfaldene.

Der var i studiet en meget stor andel af patienter med formodet varice-blødning og formentlig ikke repræsentativt for danske patienter. Endvidere var næsten halvdelen af de inkluderede patienter fra Pakistan, Nigeria og Egypten, hvis sundhedssystem er noget forskelligt fra det danske.

Konklusion HALT-IT - det endegyldige kliniske studie?

HALT-IT-studiet fra 2020 er et randomiseret, dobbeltblindet, multicenter-studie, hvori 12.009 patienter blev randomiseret til tranexamsyre (1g. tranexamsyre iv. fulgt af 3g./ 24 timer) vs. Placebo (4). Patienter blev inkluderet på mistanke om betydende GI blødning og en samtidig tvivl på om patienten kunne have gavn af behandlingen. På inklusionstidspunktet kendte man ikke lokalisation eller typen af blødning.

Primære endemål var død indenfor 5 døgn. Sekundære endemål var bl.a: Reblødning, transfusionsbehov og tromboemboliske komplikationer.

Der var ingen forskel på overlevelsen imellem de to grupper. Der var heller ingen forskel på øvrige sekundære endepunkter fraset en øget forekomst af venøse tromboser og kramper i TXA gruppen.

Forfatterne giver mulige forklaringer på den manglende effekt af behandlingen. Debut-tidspunkt var i mange tilfælde ukendt og 80% af patienterne havde haft blødning i mindst 3 timer inden behandlingen. Hvor der ved svære traumer og post partum blødning er set en effekt af stoffet er der ofte eksisterende fibrinolyse, hvis betydning måske er mindre udtalt hos patienter med

Med den viden vi har til rådighed er der formentlig ikke evidens for at anvende tranexamsyre til hele denne patientgruppe og yderligere forskning kunne fokusere på specifikke populationer og udvalgte blødningskilder.

Referencer 1. Jessing TD, Fenger-Eriksen C. Tranexamic acid for upper gastrointestinal bleeding]. Ugeskr Laeger. 2016 Apr 11;178 (15):V09150773.Tranexamsyre ved øvre gastrointestinal blødning. Ugeskr Læger 2016;178:V09150773 2. Bennett C, Klingenberg SL, Langholz E et al. Tranexamic acid for upper gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2014;11:CD006640.

3. Shakur H, Roberts I, Bautista R et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma pa - tients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, pla - cebo-controlled trial. Lancet 2010;376:23-32.

4. HALT-IT Trial Collaborators. Effects of a high-dose 24-h infusion of tranexamic acid on death and thromboembolic events in patients with acute gastrointestinal bleeding (HALT-IT): an international randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2020 Jun 20;395(10241):1927-1936. doi: 10.1016/ S0140-6736(20)30848-5.

13

Produktinformation for ELIQUIS® (APIXABAN) 2,5 mg og 5 mg filmovertrukne tabletter. De med *markerede afsnit er omskrevet/forkortet i forhold til Det Europæiske Lægemiddelagenturs godkendte produktresumé. Produktinformationen er i overensstemmelse med det seneste opdaterede produktresumé.

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg).

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker). Dosering og administration*: Forebyggelse af VTE (VTEp): elektiv hofte- eller knæalloplastik: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt initieret 12-24 timer efter indgrebet. Behandlingsvarighed: 32-38 dage (hofteoperation) og 10-14 dage (knæoperation). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF: 5 mg oralt 2 gange dagligt. Dosisreduktion: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt hos patienter med NVAF og med mindst to af følgende karakteristika: alder ≥ 80 år, kropsvægt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). Patienter, der udelukkende opfylder kriteriet for svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15 29 ml/min), bør også få den lave dosis af ELIQUIS på 2,5 mg 2 gange dagligt. Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt): Akut DVT og LE: 10 mg oralt 2 gange dagligt i de første 7 dage efterfulgt af 5 mg oralt 2 gange dagligt. Kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør baseres på forbigående risikofaktorer (f.eks. nyligt operativt indgreb, traume, immobilisering). Forebyggelse af recidiverende DVT og LE: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt, initieret efter afsluttet 6 måneders behandling med Eliquis 5 mg 2 gange dagligt eller med andet antikoagulantium. Risiko for blødning skal overvejes. Ved skift fra Vitamin K antagonist (VKA) til ELIQUIS skal VKA seponeres og ELIQUIS initieres, når INR < 2. Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion gælder følgende anbefalinger: Til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (VTEp), til behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt er dosisjustering ikke nødvendig. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) og alder ≥ 80 år eller kropsvægt ≤ 60 kg er dosisreduktion nødvendig. Ved manglende dosisreduktionskriterier (alder, kropsvægt) er dosisjustering ikke nødvendig. Anbefales ikke til patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller patienter som er i dialyse. Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): ELIQUIS bør anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved VTEp og af recidiverende DVT og LE (VTEt) samt til behandling af DVT og LE. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF skal dosis reduceres til 2,5 mg 2 gange dagligt. Nedsat leverfunktion: Kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion. Kan anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, samt patienter med forhøjede leverenzymer og forhøjet total bilirubin.

Patienter, der får foretaget kateterablation (NVAF): Patienterne kan fortsætte med at bruge apixaban. Patienter der gennemgår kardiovertering: Behandling kan påbegyndes eller startes hos patienter med NVAF. For patienter der ikke tidligere er behandlet med antikoagulantia skal udelukkelse af trombe i venstre atrium før kardiovertering overvejes. For patienter, der påbegynder behandling med apixaban, skal der gives 5 mg to gange dagligt i mindst 2,5 dage før kardiovertering. Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Administration: Oral anvendelse. Skal synkes med vand, med eller uden føde. Kan knuses og røres ud i vand, glucose i vand eller æblejuice/mos. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne, aktiv klinisk signifikant blødning. Leversygdom, forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Læsion eller tilstand med signifikant risikofaktor for større blødning. Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen i særlige tilfælde af skift af antikoagulansbehandling eller, når UFH administreres i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter, eller under kateterablation for atrieflimren. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Blødningsrisiko: Patienter skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning. Forsigtighed udvises hos patienter med generelt øget risiko for blødning. Apixaban skal seponeres, hvis der forekommer alvorlig blødning. Et middel til at reversere apixabans aktivitet er tilgængelig. Patienter med hjerteklapproteser, med eller uden atrieflimren: Apixaban frarådes. Patienter med antifosfolipidsyndrom: Apixaban anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticeret med antifosfolipidsyndrom. Kirurgi og invasive indgreb: Apixaban seponeres mindst 48 timer inden elektiv kirurgi eller invasive indgreb med moderat eller høj blødningsrisiko og mindst 24 timer inden ved lav risiko for blødning. Behandlingen med apixaban bør genoptages så hurtigt som muligt efter indgrebet.

Midlertidig seponering: Ændringer i behandlingen bør undgås. Ved midlertidig seponering, bør behandlingen genoptages hurtigst muligt. Spinal-/epiduralanæstesi eller –punktur: Et epiduralt eller intratekalt kateter skal fjernes mindst 5 timer inden den første dosis apixaban gives. Patienten skal overvåges hyppigt for tegn eller symptomer på neurologiske udfald. Der bør være et interval på mindst 20 30 timer fra den sidste apixaban-dosis til kateteret bliver fjernet, og mindst en dosis bør udelades, før kateteret bliver fjernet. Den næste apixaban-dosis kan gives mindst 5 timer efter kateteret er blevet fjernet. Apixaban bør anvendes med yderste forsigtighed ved brug af neuroaksial blokade. Hæmodynamisk ustabile LE patienter eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi: Apixaban bør ikke anvendes som alternativ til ufraktioneret heparin hos patienter med lungeemboli som er hæmodynamisk ustabile, eller som måske får behov for trombolyse eller lungeembolektomi. Patienter med aktiv cancer: Når apixaban overvejes til DVT- eller PE-behandling hos kræftpatienter, skal der foretages en omhyggelig vurdering af fordelene mod risiciene. Ældre patienter: Forsigtighed udvises ved samtidig administration af acetylsalicylsyre. Legemsvægt: Lav legemsvægt (< 60 kg) kan medføre øget blødningsrisiko. Hoftefraktur-kirurgi: apixaban anbefales ikke til patienter, der har fået foretaget kirurgisk indgreb på grund af hoftefraktur. Laboratorieparametre: Koagulationstests påvirkes af apixaban. Lactose: Apixaban bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactose-malabsorption. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det væsentlige natriumfrit.

Interaktioner*: Frarådes hos patienter, der samtidig får systemisk behandling med kraftige CYP3A4- og P gp-hæmmere. Ved samtidig systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp bør apixaban anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik, til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og til forebyggelse af recidiverende DVT og LE. Til behandling af DVT og behandling af LE bør apixaban ikke anvendes samtidig med systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp, da virkningen kan være kompromitteret. Bør anvendes med forsigtighed ved samtidig behandling med SSRI’er/SNRI’er, NSAID, ASA og/eller P2Y12-hæmmere. Lægemidler som øger risikoen for blødning bør ikke anvendes samtidig med apixaban. Administration af aktivt kul nedsætter apixaban-eksponering.

Fertilitet, graviditet og amning*: Apixaban bør undgås under graviditeten. Der bør træffes beslutning om hvorvidt amning skal ophøre eller at ophøre/fravælge apixabanbehandling. Forsøg på dyr viste ingen effekt på fertiliteten. Bivirkninger*: Sikkerheden ved apixaban er undersøgt i VTEp-studier1, i NVAF-studier2 og VTEt-studier3. Almindelig: Anæmi1,2,3. Trombocytopeni3. Blødning i øjet2. Hæmatom1,2,3. Hypotension2. Epistaxis2,3. Kvalme1,2,3. Gastrointestinal blødning2,3. Blødning i munden3. Rektal blødning, gingival blødning2,3. Forhøjet gamma-glutamyltransferase2,3. Forhøjet alaninaminotransferase3. Hududslæt3. Hæmaturi2,3. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning3. Blodudtrædning1,2,3.

Ikke almindelig: Trombocytopeni1,2. Pruritus1,2,3. Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi2,3. Hjerneblødning2. Blødning i øjet3. Hypotension1,3. Intra-abdominal blødning2.

Epistaxis1. Hæmoptyse2,3. Gastrointestinal blødning1. Blødning fra hæmorider2,3. Blødning i munden2. Hæmatokesi1,2,3. Abnorme leverfunktionsprøver, forhøjet aspartataminotransfarase, stigning i basisk phosphatase, forhøjet bilirubin i blodet1,2,3. Førhøjet gamma-glutamyltransferase1. Forhøjet alaninaminotransferase1,2. Hududslæt2. Alopeci2,3.

Muskelblødning3. Hæmaturi1. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning1,2. Blødning fra administrationsstedet2,3. Okkult positiv blodprøve2,3. Blødning efter operationen, sårsekretion, blødning fra operationsstedet, operativ blødning1,2,3. Traumatisk blødning2,3. Sjælden: Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi1. Hjerneblødning3. Blødning i øjet1.

Hæmoptyse1. Blødning fra respirationsveje2,3. Rektal blødning, gingival blødning1. Retroperitoneal blødning2. Alopeci1. Muskelblødning1,2. Meget sjælden: Erythema multiforme2. Ikke kendt: Erythema multiforme1,3. Kutan vaskulitis1,2,3. Angioødem1,2,3. Hjerneblødning1. Intra-abdominal blødning1,3. Blødning fra respirationsveje1. Blødning fra hæmorider1. Blødning i munden1. Retroperitoneal blødning3. Hududslæt1. Blødning fra administrationsstedet1. Okkult positiv blodprøve1. Traumatisk blødning1. Overdosering*: I tilfælde af hæmoragiske komplikationer skal behandlingen stoppes og kilden til blødningen findes. Påbegyndelse af passende behandling, f.eks. operativ hæmostase, transfusion med frisk frosset plasma eller administration af antidot, bør overvejes. Administration af aktivt kul kan være hensigtsmæssig. Indgivelse af protrombin kompleks koncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Pakninger: Filmovertrukne tabletter 2,5 mg: 10 stk, 20 stk, 60 stk, 168 stk. Filmovertrukne tabletter 5 mg: 14 stk, 28 stk, 100 stk, 168 stk. Pris: Se venligst den dagsaktuelle pris på http://medicinpriser.dk. Tilskud: Generelt tilskud. Udlevering: B Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irland. Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant: Bristol-Myers Squibb Danmark, Hummeltoftevej 49, 2830 Virum.

Version 6

2 x DOSERING GIVER

DEN BEDSTE BALANCE* FOR ELIQUIS1

EFFEKT

BLØDNINGER

*Eliquis viser superioritet både i reduktion af risikoen for apopleksi/systemisk emboli samt på færre større blødninger vs. Warfarin2

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker).

1. Eliquis SmPC. 2. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

PP-ELI-DNK-0470/432DK2012037 19. april 2022

DIT VALG AF BLODFORTYNDENDE BEHANDLING HAR BETYDNING FOR DINE PATIENTER.

TRANEXAMSYRE OG SPONTAN INTRAKRANIEL BLØDNING | DSTHFORUM 3 | 2022

Tranexamsyre og spontan intrakraniel blødning Af: Christian Fenger-Eriksen, Ovelæge, PhD, Klinisk lektor, Bedøvelse og Operation Nord, Aarhus Universitetshospital

Spontane blødninger i hjernen kan opstå i hjernevævet som intracerebral blødning (ICH) eller subaraknoidal blødning (SAH) Førstnævnte er associeret til hypertension med incidens på ca. 1500 pr år mens SAH hyppigst skyldes bristet intrakraniel aneurisme med ca. 500 tilfælde pr år. Mindre hyppige årsager til blødning skyldes ateriovenøse malformation og tumor cerebri.

Blødninger i hjernen udgør en særlig kategori af blødende patienter da selv en beskeden blødningsmængde på grund af den kritiske lokalisation kan være livstruende. Derudover vil medicinske behandling med for eksempelvis tranexamsyre (TXA) først bliver iværksat efter en blødningstilstand hvilket i sagens natur sætter grænser for effektiviteten.

ICH og Tranexamsyre Rationalet for TXA behandling ved spontan ICH vil være at bremse/hæmme yderligere blødning. Flere studier har undersøgt effekt af TXA på netop hæmatom vækst.

I TICH-2 studie blev 2325 patienter randomiseret til TXA 1g + infusion 1g versus placebo. Der fandtes ingen forskel i funktionel outcome (modified rankin score) efter 90 dage selvom hæmatom vækst var mindre i TXA gruppen sammenlignet med placebo. Subgruppe analyse viste at hos patienter med systolisk blodtryk under 170 mmHg eller med hæmatom størrelse 30 – 60 ml havde et bedre funktionelt outcome på dag 90 (1). To lignende studier med samme TXA dosis undersøgte hæmatom vækst (STOPAust, 100 patienter og TRIAGE studiet, 171 patienter), og fandt heller ingen forskel mellem TXA og placebo. Neurologisk outcome var ligeledes ens uagtet TXA behandling i begge studier (2,3).

16

Flere studier har undersøgt effekt af TXA på netop hæmatom vækst.

I TICH-2 studie blev 2325 patienter randomiseret til TXA 1g +infusion 1g versus placebo. Der fandtes ingen forskel i funktionel outcome efter 90 dage selvom hæmatom vækst var mindre i TXA gruppen sammenlignet med placebo.

TRANEXAMSYRE OG SPONTAN INTRAKRANIEL BLØDNING | DSTHFORUM 3 | 2022

Samlet viser flere af studierne at TXA reducerer hæmatom vækst ved spontan ICH, men overraskende nok uden at det medfører lavere mortalitet eller bedre neurologisk outcome. Subgruppe analyser viser dog at visse patient grupper har bedre neurologisk outcome efter TXA behandling.

Blandt andet patienter med systolisk blodtryk under 170 mmHg, hvilket hyppigt afspejler danske forhold hvor aggressiv blodtryks kontrol er en etableret del af den initiale behandling. Ingen studier har undersøgt den tidsmæssige aspekt af TXA behandling. Da blødningsprogression som oftest sker i de første timer kan der spekuleres i om tidlig (præhospital) administration vil være en fordel.

Samlet viser flere af studierne at TXA reducere hæmatom vækst ved spontan ICH, men overraskende nok uden at det medfører lavere mortalitet eller bedre neurologisk outcome.

SAH og Tranexamsyre TXA indgår de fleste steder i den medicinske behandling af verificeret SAH. Dette er primært baseret på et randomiseret, placebo kontrolleret klinisk studie fra 2002 hvor TXA behandling medførte en reduktion i re-blødning rate fra 11 % til 2,5 % og en trend mod bedre neurologisk outcome (4). I et nyere ligeledes klinisk, randomiseret og placebo kontrolleret studie modtog 955 SAH patienter TXA eller placebo kort efter CT verifikation af diagnose. Incidens af primær endepunkt (modified Rankin Score 0-3) var ens efter 6 måneder i de 2 grupper 60 % hhv 64% respektiv; odds ratio 0,87 95% CI 0,67-13). Derudover ingen forskel i mortalitet 30 dage/6 mdr., reblødnings frekvens eller thromboemboliske komplikationer (5).

Generelt har det vist sig vanskeligt at bekræfte en gunstig effekt af TXA behandling i den akutte fase af SAH. En metaanalyse som inkluderede 10 randomiserede kliniske studier, inklusive det ovenfor nævnte, påvist en signifikant reduceret risiko for reblødning blandt TXA behandlede SAH patenter. På trods af dette var der ingen

forskel i hverken mortalitet eller favorable neurologisk outcome blandt de TXA behandlede. Derimod var incidens af hydrocephalus højere blandt TXA behandlede SAH patienter. Hydrocephalus i denne patient kategori skyldes som oftest akkumulation af blod i ventrikel systemet hvilket hæmmer absorbtion af cerebrospinal væske.

Da TXA også reducere plasmin aktiviteten i cerebrospinalvæsken kan dette føre til nedsat absorbtion af blod og potentielt forklare den øgede hydrocephalus udvikling (6).

Samlet set tyder foreliggende evidens på at tidlig TXA behandling til SAH patienter reducere risiko for reblødning.

Men forskelle i in- og eksklusions kriterier, metodologi og især muligt forskelle i øvrige behandling af den akutte SAH patient (blodtryks og ICP kontrol, hurtig radiologisk/ kirurgisk lukning af aneurisme mv) gør det vanskeligt at konkludere entydigt. Den kliniske gevinst af TXA synes dog beskeden idet hverken mortalitet eller klinisk neurologisk outcome påvirkes i gunstig retning.

Referencer 1. Sprigg N, Flaherty K, Appleton JP, Al-Shahi Salman R, Bereczki D, Beridze M and the TICH-2 Investigators Tranexamic acid for hyperacute primary IntraCerebral Haemorrhage (TICH-2): an international randomised, placebo-controlled, phase 3 superiority trial. Lancet. 2018 May 26;391(10135):2107-2115.

2. Liu J, Nie X, Gu H, et al. Tranexamic acid for acute intrace– rebral haemorrhage growth based on imaging assessment (TRAIGE): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial.

Stroke Vasc Neurol. 2021;6:e000942.

3. Meretoja A, Yassi N, Wu TY, et al. Tranexamic acid in patients with intracerebral haemorrhage (STOP-AUST): a multicentre, randomized, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol.

2020;19:980-987.

4. Hillman, J., Fridriksson, S., Nilsson, O., Yu, Z., Säveland, H., Jakobsson, K. Immediate administration of tranexamic acid and reduced incidence of early rebleeding after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a prospective randomized study, Journal of Neurosurgery (2002), 97(4), 771-778.

5. (Ultra-early tranexamic acid after subarachnoid haemorrhage (ULTRA): a randomised controlled trial. Post R, Germans MR, Tjerkstra MA, Vergouwen MDI, Jellema K, et al; ULTRA Investigators. Lancet. 2021 Jan 9;397(10269):112-118.

6. Ren J, Qian D, Wu J, Ni L, Qian W, Zhao G, Huang C, Liu X, Zou Y, Xing W. Safety and Efficacy of Tranexamic Acid in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Front Neurol. 2022 Jan 24;12:710495. doi: 10.3389/fneur.2021.710495.

17

TRANEXAMSYRE VED UROLOGISK BLØDNING | DSTHFORUM 3 | 2022

Tranexamsyre ved urologisk blødning Af: Stefan Vind-Kezunovic, Læge & Stine Lohman, Læge, PhD, Urologisk afdeling, Aarhus Universitetshospital

Tranexamsyre (Cyklokapron) kan ved sin fibrinolysehæmmende virkning bidrage til stabilisering af dannede koagler. I et studie har behandling med tranexamsyre mindsket mortaliteten hos traumepatienter med blødning ledsaget af kredslobssvigt (1).

Det er ligeledes vist, at tranexamsyre har en transfusionsbesparende effekt ved hjertekirurgi, levertransplantationskirurgi og hofte- og karkirurgi (2). Blødning ved urologiske operationer i øvrigt behandles efter gældende retningslinjer og vil ikke blive berørt yderligt i dette skrifte.

Årsager til synligt blod i urinvejene, makroskopisk hæmaturi, kan bestå af flere benigne og maligne årsager.

Derimod er anvendelse af tranexamsyre ved blødning i urinvejene, isoleret makroskopisk hæmaturi, kontroversiel og har ikke fundet klinisk anvendelse. Årsager til synligt blod i urinvejene, makroskopisk hæmaturi, kan bestå af flere benigne og maligne årsager. Makroskopisk hæmaturi, kan medføre større koagelmasser, der stopper det naturlige afløb og evt. anlagt kateter ad demeure (KAD).

I værste fald kan blødningen udtamponere blæren eller det øvre system totalt – begge dele med smerte til følge og evt. akut nyresvigt. Den akutte konservative behandling af blødning vil bestå af pausering af evt. antithromboliske midler samt anlæggelse af KAD med charriere 18-24.

Sidstnævnte vil sikre afløb og såfremt koageldannelse gøres skylning af blæren med natriumklorid ved hjælp af 50-60 ml sprøjte med kateteransats (Janetsprøjte). Herved vil hovedparten af evt. koagler normalt kunne fjernes,

18

patientens smerter regredierer og blødningskilden behandles efterfølgende iht. ætiologi. I den akutte situation hvor manuel skylning ikke kan give acceptabelt afløb kan en subakut kikkertoperation med transuretral evakuation af koagler være nødvendig. Ved denne operation kan der skabes afløb og samtidig behandle evt. kirurgisk årsag til blødning, f.eks. blæretumor eller blødende prostatavæv.

Den konservative strategi med KAD-anlæggelse og manuel skylning bygger på klinisk erfaringer.

Den uønskede situation ved hæmaturi og brugen af tranexamsyre er en konsistensomdannelse af de bløde koagler til en bastant, gelatinøs knold i blæren, der kun meget besværligt kan fjernes endoskopisk og en åben fjernelse af koaglemasse kan her være nødvendig for at genetablere det normale afløb. For at undgå en sådan situation ønsker de færreste urologer tranexamsyre anvendt rutinemæssigt til behandling af blødning i urinvejene og en samtidig større blødningsrisiko med muligt transfusionsbehov accepteres typisk.

TRANEXAMSYRE VED UROLOGISK BLØDNING | DSTHFORUM 3 | 2022

Den konservative strategi med KAD-anlæggelse og manuel skylning bygger på klinisk erfaringer da litteraturen på området er meget svag. Et systematisk review fra 2022 gennemgår de meget få tilgængelige studier, der har anvendt tranexamsyre ved hæmaturi men sufficient angivelse af komplikationer ifa obstruktion og nyresvigt er vag og entydige konklusioner om brugen af tranexamsyre kan ikke drages (3). Der er kasuistiske beretninger af systemisk

tranexamsyre-anvendelse ved blødning i urinveje med succes men også flere patienter med behandlingskrævende, obstruerende koagler (4-7). Et par studier har administreret tranexamsyre intravesikalt med beskrevet reduktion af anvendt mængde skyllevæske uden uønskede udfald. Studierne har tvivlsom beskrivelse af hæmaturigraden og ikke påvist forskel i hæmoglobinfald mellem behandlede og placebo, hvorfor den kliniske relevans er ringe (8,9).

Referencer 1. Shakur H, Roberts I, Bautista R, et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2010;376(9734):23-32 http://dx.doi. org/doi:10.1016/s0140-6736(10)60835-5.

2. Pleym H. [Drugs to reduce transfusion needs during surgery]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2008;128(7):829-830. Published 2008/04/05.

3. Lee SG, Fralick J, Wallis CJD, et al. Systematic review of hematuria and acute renal failure with tranexamic acid. Eur J Haematol.

2022;108(6):510-517 http://dx.doi.org/doi:10.1111/ejh.13762.

4. Alameel T, West M. Tranexamic Acid treatment of life-threatening hematuria in polycystic kidney disease. Int J Nephrol.

2011;2011:203579 http://dx.doi.org/doi:10.4061/2011/203579.

5. Vujkovac B, Sabovic M. A successful treatment of life-threatening bleeding from polycystic kidneys with antifibrinolytic agent tranexamic acid. Blood Coagulation & Fibrinolysis. 2006;17(7):589591 http://dx.doi.org/doi:10.1097/01.mbc.0000245293.41774.c8.

6. Yao Q, Wu M, Zhou J, et al. Treatment of Persistent Gross Hematuria with Tranexamic Acid in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Kidney and Blood Pressure Research.

2017;42(1):156-164 http://dx.doi.org/doi:10.1159/000474961.

7. Peces R, Aguilar A, Vega C, et al. Medical therapy with tranexamic acid in autosomal dominant polycystic kidney disease patients with severe haematuria. Nefrologia.

2012;32(2):160-165 http://dx.doi.org/doi:10.3265/Nefrologia. pre2011.Dec.11210.

8. Kumsar S, Dirim A, Toksöz S, et al. Tranexamic acid decreases blood loss during transurethral resection of the prostate (TUR -P). Cent European J Urol. 2011;64(3):156-158 http://dx.doi.org/ doi:10.5173/ceju.2011.03.art13.

9. Moharamzadeh P, Ojaghihaghighi S, Amjadi M, et al. Effect of tranexamic acid on gross hematuria: A pilot randomized clinical trial study. Am J Emerg Med. 2017;35(12):1922-1925 http:// dx.doi.org/doi:10.1016/j.ajem.2017.09.012.

19

TRANEXAMSYRE VED HÆMOFILI | DSTHFORUM 3 | 2022

Tranexamsyre ved hæmofili Af: Eva Funding, Overlæge, klinisk lektor, Hæmofilicenter Rigshospitalet, Afdeling for Blodsygdomme, Rigshospitalet, og Institut for Klinisk medicin, Københavns Universitet.

Hæmofili Hæmofili A og B er medfødt mangel på henholdsvis koagulationsfaktor VIII (FVIII) og IX.Hvor svær hæmofili med total mangel er kendetegnet ved spontane blødninger i led og muskler, vil patienter med moderat eller mild hæmofili oftest kun bløde ved kirurgi eller traume.

Ved kraftig blødning eller sværere vWs anvendes tranexamsyre ligesom ved hæmofili som adjuvans til iv. von Willebrand faktor-substitution eller subkutan behandling med desmopressin.

Tranexamsyre er en del af standardbehandlingen ved medfødt hæmofili, og anvendes både ved behandling af spontane blødninger og ved kirurgiske indgreb, herunder tandindgreb, hvor brusetablet tranexamsyre nu anvendes som lokalbehandling, 1 g op til 4 gange døgnet. Tidligere knuste man tabletterne eller anvendte IV formuleringen (1).

Tranexamsyre virker adjuverende til behandling med faktormedicin, hvor den manglende koagulationsfaktor tilføres iv. Hvas (2) har vist at FVIII-substitution i kombination med tranexamsyre ved hæmofili A medfører signifikant større clot-stabilitet end FVIII substitution alene. Standarddoseringen er 20-25 mg/kg p.o. 4 gange i døgnet, hvor første dosis ofte gives iv. (1000 mg) før et planlagt kirurgisk indgreb.

Erhvervet hæmofili

Ved blødninger anvendes tranexamsyre især ved epistaxis, gastrointestinal blødning, og behandling af menoragi hos kvinder med hæmofili (bærere med nedsat faktorniveau eller symptomatiske bærere med faktorniveau lavt i normalområdet). Effekten af tranexamsyre til behandling ved ledblødninger ved hæmofili er ikke dokumenteret.

Von Willebrand sygdom I modsætning til hæmofili A og B, der er x-bundne, rammer von Willebrand sygdom (vWs) begge køn lige hyppigt, da sygdommen nedarves autosomalt. Der er imidlertid en overvægt at kvinder, der får stillet diagnosen, da selv mild vWs kan medføre betydelig gener fra menoragi. Hos mænd er epistaxis det dominerende symptom, og hos begge køn vil svær vWs ofte medføre led og muskelblødninger som ved hæmofili A og B. Ved mild vWs kan tranexamsyre alene ofte være nok til behandle og forebygge blødning, ved menoragi ofte i kombination med hormonspiral eller p-piller. Startdosis ved menoragi er 500 mg po. 3-4 gange døgnet, med dosisøgning op til 50 mg/kg 4 gange i døgnet, justeret i forhold til hvor tyndtflydende menstruationsblodet er (3).

20

Hæmofili kan også opstå på baggrund af autoantistoffer mod en koagulationsfaktor, typisk FVIII. Incidensen af erhvervet hæmofil er 5-10 tilfælde om året i Danmark, og sygdommen rammer ældre af begge køn eller kvinder i forbindelse med graviditet. Patienterne får blødning i hud, subkutis og muskler, og ved kirurgi. Blødning behandles enten med aktiveret protrombinkompleks koncentrat, (aPCC) eller aktiveret rekombinant aktiveret koagulationsfaktor VII. Adjuverende behandling med tranexamsyre blev længe betragtet som kontraindiceret på formodning om tromboserisiko, men Holmstrom og Tran (4) publicerede i 2012 et klinisk studie, hvor kombineret behandling med aPCC og tranexamsyre hverken medførte hyperkoagulabilitet eller tromboser, og kombinationsbehandling anvendes nu rutinemæssigt i Norden ved erhvervet hæmofili. Efterfølgende har Tran (5) dokumenteret at kombinationen medfører clotstabilitet på niveau med raske kontroller.

Konklusion Tranexamsyre er central i behandling af hæmofili og von Willebrand sygdom i alle sværhedsgrader, enten som monoterapi eller adjuverende behandling.

Referencer 1. Coetzee MJ . The use of topical crushed tranexamic acid tablets to control bleeding after dental surgery and from skin ulcers in haemophilia. Haemophilia. 2007;13(4):443-444 2. Hvas AM, Sorensen HT, Norengaard L, Christiansen K, Ingerslev J, Sorensen B. Tranexamic acid combined with recombinant factor VIII increases clot resistance to accelerated fibrinolysis in severe hemophilia A. J Thromb Haemost. 2007;5(12):2408-2414.

3. van Galen K, Lavin M, Skouw-Rasmussen N, Fischer K, Noone D, Pollard D, MauserBunschoten E, Khair K, Gomez K, van Loon E, Bagot CN, Elfvinge P, d'Oiron R, Abdul-Kadir R; European Haemophilia Consortium (EHC) and the European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD). European principles of care for women and girls with inherited bleeding disorders 4. Holmstrom M, Tran HT, Holme PA . Combined treatment with APCC (FEIBA®) and tranexamic acid in patients with haemophilia A with inhibitors and in patients with acquired haemophilia A—a two-¬centre experience. Haemophilia. 2012;18(4):544-549.

5. Tran HT, Sorensen B, Rea CJ, et al. Tranexamic acid as adjunct therapy to bypassing agents in haemophilia A patients with inhibitors. Haemophilia. 2014;20(3):369-375

Langtidsvirkende rFIX til behandling af dine hæmofili B patienter1

Refixia

BEHANDLING 1 X UGENTLIGT1 GIVER DINE HÆMOFILI B PATIENTER:

27%

Gennemsnitlig dalværdi hos unge og voksne (prædosering FIX-aktivitetsniveau)2

100% 0

Bedring i målled ved studieophør3

Indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter fra 12 år og derover med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel).

Median årlig spontan blødningsrate1

Novo Nordisk Scandinavia AB Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk. Kundeservice tlf.: 80 200 240

Refixia® er et registreret varemærke tilhørende Novo Nordisk A/S DK19RFX00001 7. januar 2019

®

Referencer 1. Det godkendte produktresumé for Refixia® 2. Tiede A et al. Haemophilia. 2017 Feb 24. doi: 10.1111/hae.13191. [Epub ahead of print] 3. Negrier C et al. Haemophilia 2016; 22 (4): 507-513. 4. Collins PW et al. Blood 2014; 214 (26): 3880-3886

Refixia® (nonacog betapegol).

Lægemiddelform: pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter fra 12 år og derover med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel). Dosering: Behandlingen skal foregå under supervision af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Sikkerhed og virkning hos patienter, der ikke tidligere er blevet behandlet, er endnu ikke klarlagt. Rutinemæssig monitorering af faktor IX-aktivitetsniveauet med henblik på dosisjustering er ikke nødvendig. Dosering: Antal administrerede enheder af faktor IX udtrykkes i Internationale Enheder (IE), som er relateret til den nuværende gældende WHO-standard for faktor IX-produkter. Faktor IX-aktiviteten i plasma er udtrykt enten som en procentdel (i forhold til normalt humant plasma) eller i Internationale Enheder (i forhold til den internationale standard for faktor IX i plasma). Profylakse: 40 IE/kg legemsvægt en gang om ugen. Justering af dosis og doseringsinterval kan overvejes på basis af opnået FIX-niveau og individuel blødningstendens. Patienter, som får profylakse, og som glemmer en dosis, skal informeres om at tage dosis, når de opdager forglemmelsen, og derefter fortsætte deres sædvanlige doseringsplan med dosering en gang om ugen. De må ikke tage en dobbeltdosis. Behandling ved behov: Dosis og substitutionsbehandlingens varighed afhænger af blødningsstedet og blødningens sværhedsgrad. Se tabel 1 for doseringsvejledning ved blødningsepisoder. Kirurgi: Dosisniveau og doseringsinterval i forbindelse med kirurgi afhænger af indgrebet og den lokale praksis. Pædiatrisk population: Dosisanbefalingerne for unge (12-18 år) er de samme som for voksne: 40 IE/kg legemsvægt. Den langtidsvarende sikkerhed af Refixia® hos børn under 12 år er endnu ikke klarlagt. Administration: Intravenøs anvendelse. Administreres som intravenøs bolusinjektion over flere minutter efter rekonstitution af pulveret med histidinsolvensen. Administrationshastigheden bør bestemmes ud fra patientkomfort med en maksimal injektionshastighed på 4 ml/min. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kendt allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed: Der er mulighed for allergiske overfølsomhedsreaktioner. Præparatet indeholder spor af hamsterproteiner. Patienterne skal informeres om straks at afbryde behandling med præparatet, hvis symptomer på overfølsomhed optræder, og tage kontakt til deres læge. Patienterne skal informeres om tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner. I tilfælde af shock skal standardbehandling for shock følges. Inhibitorer: Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IX-produkter (rDNA) skal patienterne monitoreres for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), som skal kvantificeres i Bethesda-enheder (BE) ved hjælp af passende biologiske test. På grund af risikoen for allergiske reaktioner med faktor IX-produkter bør de initiale administrationer af faktor IX foretages under lægeligt opsyn i henhold til den behandlende læges vurdering, med mulighed for korrekt behandling af allergiske reaktioner. I tilfælde af residualt FIX-aktivitetsniveau,er der risiko for interferens, når den Nijmegen-modificerede Bethesda-analyse udføres for at teste for inhibitorer. Derfor anbefales et forvarmningstrin eller en udvaskning for at sikre påvisning af inhibitorer med lav titre. Tromboemboli: Da der er en potentiel risiko for trombotiske komplikationer, skal klinisk overvågning med passende biologiske test for tidlige tegn på trombotisk og konsumptiv koagulopati initieres, når præparatet administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til nyfødte børn eller til patienter med risiko for trombotiske fænomener eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC).

I alle disse situationer skal fordelen ved behandling vejes op imod risikoen for disse komplikationer. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med FIX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Hvis central venøs adgang (CVAD) er nødvendig, skal der tages højde for risikoen for komplikationer ved brug af centralt venekateter, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet. Pædiatrisk population: Ikke indiceret til brug hos børn (under 12 år). De opførte advarsler og forholdsregler gælder for både voksne og unge (12-18 år).

Natriumindhold: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. hætteglas, hvilket betyder, at det stort set er ’natriumfrit’. Registrering af brug: Det anbefales stærkt at notere præparatnavn og batchnummer, hver gang, Refixia® administreres til en patient, for at opretholde en forbindelse mellem patienten og lægemidlets batchnummer. Interaktioner: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem human koagulationsfaktor IX-produkter (rDNA) og andre lægemidler.

Fertilitet, graviditet og amning: Der er ikke udført reproduktionsstudier hos dyr med faktor IX. På grund af den sjældne forekomst af hæmofili B hos kvinder er der ingen erfaring med anvendelse af faktor IX under graviditet og amning. Faktor IX skal derfor kun anvendes på tvingende indikation under graviditet og amning.

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Refixia® påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Bivirkninger: Immunsystemet: Overfølsomhed, anafylaksi, inhibitorer. Hjerte: Palpitationer. Mave-tarm-kanalen: Pruritus. Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Træthed, hedeture, reaktioner på injektionsstedet. Overdosering: Der er rapporteret overdosering på op til 169 IE/kg i kliniske studier. Der er ikke rapporteret nogen symptomer i forbindelse med overdosering. Uforligeligheder: Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler eller rekonstitueres med andre infusionsvæsker end den medfølgende histidinsolvens. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 2 år. Opbevares i køleskab (2°C–8°C). Må ikke fryses. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys. Inden for opbevaringstiden må Refixia® opbevares ved op til 30°C i en enkelt periode, der ikke overstiger 6 måneder. Når præparatet først er taget ud af køleskab, må det ikke sættes tilbage i køleskab. Efter rekonstitution: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet i 24 timer ved opbevaring i køleskab (2°C–8°C) og i 4 timer ved stuetemperatur (≤30°C). Fra en mikrobiologisk synsvinkel skal det rekonstituerede præpararet anvendes straks. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S Pakninger og priser: Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk DK/N9 GP/1117/0002 (Ver. 06/2017) Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Scandinavia AB, Ørestads Boulevard 108, 6., 2300 Kbh. S, telefon +45 80 200 240. Besøg også www.novonordisk.dk

22

Novo Nordisk Scandinavia AB Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk. Kundeservice tlf.: 80 200 240

Refixia® er et registreret varemærke tilhørende Novo Nordisk A/S DK19RFX00001 7. januar 2019

Forkortet produktinformation

ISTH KONGRES 2022 – FRA EN HÆMATOLOGISK SYNSVINKEL | DSTHFORUM 3 | 2022

ISTH KONGRES 2022

– FRA EN HÆMATOLOGISK SYNSVINKEL Af: Anne Louise Tølbøll Sørensen, Afdelingslæge, PhD, Afdeling for Blodsygdomme, Rigshospitalet

Årets ISTH kongres fandt sted i London i strålende solskin og gav efter to års virtuelle kongresser endelig mulighed for igen at mødes ansigt til ansigt med kollegaer fra hele verden. Programmet var tæt pakket med interessante sessioner og posters indenfor trombose og hæmostase. Som vanligt var det vanskeligt at vælge fra, men som en positiv følgevirkning til COVID19-pandemien fastholdes muligheden for virtuel adgang til store dele af kongresindholdet, således at man efterfølgende kan se det, man gik glip af. Her vil det primære fokus være på hæmatologi, især hæmofili.

Hæmofili – nye behandlingsmuligheder Behandling af hæmofili A og B (blødersygdom med mangel på hhv. koagulationsfaktor (KF) VIII og KFIX) har de seneste mange år været baseret på substitution med rekombinante faktorpræparater, som gives intravenøst flere gange ugentligt. Det giver en stor behandlingsbyrde for patienterne, der selv administrerer deres faktormedicin, ligesom den korte halveringstid af faktorpræparaterne bevirker, at der vil være tidspunkter med lave plasmaniveauer og dermed risiko for alvorlige blødninger i overvejende muskler og led og deraf følgende risiko for alvorlig artropati.

Faktorpræparater med forlænget halveringstid vha. pegylering eller kobling til andre proteiner har forbedret behandlingen, især for hæmofili B patienter, mens halveringstiden af KFVIII produkter fortsat er begrænset af det såkaldte von Willebrand faktor (VWF)-loft, betinget af bindingen af KFVIII til VWF, som determinerer den maksimale KF8 halveringstid.

Faktorpræparater med forlænget halveringstid vha. pegylering eller kobling til andre proteiner har forbedret behandlingen, især for hæmofili B patienter.

BIVV001 (efanesoctocog alfa, rFVIIIFc-VWF-XTEN) er et nyt præparat under udvikling, som er designet til at omgå VWF-loftet ved at afkoble KF8 fra binding til endogent VWF ved at fusionere rekombinant KF8 til VWF-D’D3 via IgG1 Fc domæne og ydermere forlænge halveringstiden via vedhæftning af to XTEN domæner til molekylet. På ISTH blev præsenteret data fra fase 3 XTEND-1 studiet, hvor BIVV001 blev givet profylaktisk én gang ugentligt intravenøst til unge og voksne med svær hæmofili A. Studiets primære effekt endepunkt blev mødt, idet intra-patient sammenligning viste signifikant forbedring af blødnings-

ISTH KONGRES 2022 – FRA EN HÆMATOLOGISK SYNSVINKEL | DSTHFORUM 3 | 2022

raten (annual bleeding rate, ABR) med reduktion fra 2,69 på tidligere KF8-profylakse mod 0,69 på BIVV001 profylakse. Af betydning giver BIVV001 god beskyttelse mod blødning under hele doseringsperioden, idet den gennemsnitlige plasma KF8-aktivitet ligger over 40% hovedparten af tiden og med en trough-værdi over 10% på dag 7. Pga. det komplicerede design af molekylet kunne man være bekymret for udviklingen af inihibitor (antistoffer mod KF8, en frygtet komplikation), men dette er ikke observeret i studiet. Præparatet forventes vurderet af FDA mhp. godkendelse i første kvartal af 2023.

Emicizumab gives subkutant med dosering ugentligt eller op til en gang månedligt og har de seneste år markant ændret behandlingsmulighederne.

På kongressen var også flere oplæg om emicizumab, (Hemlibra®) der er et bispecifikt antistof, som ved binding til KFIXa/(KFIX) og KFX/(KFXa) udfylder den manglende KFVIII’s plads i koagulationskaskaden hos patienter med hæmofili A og giver en hæmostatisk effekt, der estimeres at svare til 10-20% KFVIII-niveau. Emicizumab gives subkutant med dosering ugentligt eller op til en gang månedligt og har de seneste år markant ændret behandlingsmulighederne, ikke mindst for patienterne med inhibitor.

En ny, spændende vinkel var anvendelse af emicizumab til behandling af patienter med erhvervet (autoimmun induceret) hæmofili A. Fase 3 studiet AGEHA med deskriptive data af 12 patienter viste god blødningskontrol på emicizumab; hvad angår bivirkninger blev konstateret en asymptomatisk DVT hos en patient. Desuden blev en opdatering af P. Knoebls tidligere publicerede case report serie præsenteret, nu med 20 patienter med erhvervet hæmofili behandlet med emicizumab som hæmostatisk komponent parallelt med immunsuppression. Data viste fortsat gode resultater med hurtig blødningskontrol og nedsat indlæggelsestid, i denne opgørelse blev registreret en tromboembolisk event i form af apoplexi. Moderator Pratima Chowdry understregede vigtigheden af, at patienter med erhvervet hæmofili behandlet med emicizumab blev inkluderet i kliniske studier.

Som mulig fremtidig konkurrent til emicizumab blev præsenteret data fra FRONTIER 1, et fase 1/2 studie af et nyt humant bispecifikt KFIXa/KFX antistof, Mim8, til behandling af hæmofili A. Studiet viste, at Mim8 i de af-

24

prøvede doser havde de forventede farmakokinetiske og farmakodynamiske effekter med en estimeret potens 20 gange højere end emicizumab og en samlet set favorabel sikkerhedsprofil. Studiet var ikke designet til at konkludere på effekten af Mim8, her må afventes resultatet af det påbegyndte fase 3 studie, hvor det bliver interessant at se, om den højere potens af stoffet kan omsættes til bedre blødningsprofylakse uden øget forekomst af tromboemboliske events.

ISTH bragte også opdateringer fra fase 3 kliniske studier af andre nye behandlingsmodaliteter, de såkaldte re-balancing agents, hvor udviklingsprogrammerne tidligere har måttet pauseres på grund af forekomst af trombotiske events. Prof. Steven Pipe præsenterede det reviderede dosisregime af Fitusiran, et siRNA rettet mod antitrombin, hvor der nu sigtes mod et antitrombinniveau på 15-30% i forventning om, at det vil kunne forbygge blødninger uden at forårsage tromboser.

ISTH bragte også opdateringer fra fase 3 kliniske studier af andre nye behandlingsmodaliteter, de såkaldte re-balancing agents.

Genterapi til hæmofili A og B har de seneste år vist gode resultater og været ventet med stor spænding, både i fht. langtidseffekten og toxicitet. Den største nyhed indenfor dette område er, at EMA har godkendt RoctavianTM (valoctocogene roxaparvovec) genterapi til behandling af patienter med svær hæmofili A uden KFVIII-inhibitor og uden antistoffer mod den anvendte AAV5-virus vektor. Det bliver særdeles interessant at følge medicinerrådets vurdering af RoctavianTM og følge hvilken placering genterapi kommer til at indtage i Danmark i konkurrence med flere andre kommende behandlingsmodaliteter.

EMA har godkendt RoctavianTM (valoctocogene roxaparvovec) genterapi til behandling af patienter med svær hæmofili A uden KFVIII-inhibitor og uden antistoffer mod den anvendte AAV5-virus vektor.

ISTH KONGRES 2022 – FRA EN HÆMATOLOGISK SYNSVINKEL | DSTHFORUM 3 | 2022

Mens der således er mange nye behandlingsmuligheder undervejs til hæmofilipatienterne, findes der fortsat ikke gode muligheder for profylakse til andre patientgrupper med sjældne blødersygdomme, såsom Glanzmanns Thrombasthenia. På ISTH blev præsenteret et nyt interessant produkt i præklinisk udvikling; HMB-001, et bispecifikt antistof, der targeterer endogent KFVII og binder det til TLT-1 på aktiverede trombocytter uden at interferere med hverken KFVII effekt eller endogen inaktivering via TFPI og AT-III. Det bliver interessant at følge det planlagte fase 1/2 studie.

Der findes fortsat ikke gode muligheder for profylakse til andre patientgrupper med sjældne blødersygdomme.

COVID-19 vaccination og VITT I relation til massevaccinationen mod COVID-19 blev et nyt, sjældent sygdomsbillede identificeret; vaccine-induceret trombotisk trombocytpopeni (VITT) karakteriseret ved udvikling af atypiske tromboser og trombocytopeni, risiko for blødning og høj mortalitet. Prof. Andreas Greinacher har været en af de førende i fht. identifikation af patogenesen bag VITT, som kan opstå efter adenovektor-virus baseret COVID-19 vaccination. På ISTH perspektiverede Greinacher sine data med at henlede opmærksomheden på den mulige forekomst af anti- PF4 antistoffer i andre sammenhænge end post-vaccination hos patienter med trombocytopeni og tromboser, og opfordrede de forskellige centre til at samle deres data fra hel-genom sekventering mhp. at identificere underliggende disponerende faktorer.

Andreas Greinacher har været en af de førende i fht. identifikation af patogenesen bag VITT, som kan opstå efter adenovektor-virus baseret COVID-19 vaccination.

patienter. De fandt, at mens parakliniske markører for trombose og koagulopati normaliseredes, persisterede signifikant forhøjede anti-PF4 IgG antistofniveauer (>1,0 OD) syv måneder efter vaccination, og hos ca. halvdelen af patienterne kunne patient serum fortsat aktivere donor trombocytter vurderet ved light transmission aggregometry. Konklusionen var at patienterne fortsat bør antikoaguleres indtil mere viden om betydningen af disse fund og dermed risiko for relaps foreligger.

Tranexamsyre – en fantastisk historie Sidst men ikke mindst skal nævnes Prof. Anne Godiers fremragende forelæsning om behandling af erhvervet blødning, hvor hun på formidabel vis fik fremhævet vigtigheden af evidensbaseret behandling indenfor traumebehandling og samtidig fortalte den fantastiske historie om opdagelsen af tranexamsyre. Utako Okamoto (1918-2016) var en japansk læge og forsker, som sammen med sin mand Shosuke Okamato dedikerede sit virke til at finde en behandling af post-partum blødning. Hun kæmpede gennem hele karrieren for at overbevise sine kollegaer om effekten af tranexamsyre, og nåede at opleve igangsættelsen af det store randomiserede, dobbeltblindede, placebo-kontrollerede WOMAN studie af tranexamsyre afprøvet hos 20060 kvinder med post-partum blødning, men desværre ikke publikationen i Lancet 2017, hvor effekten af tranexamsyre blev demonstreret.

Prof. Anne Godiers gav en fremragende forelæsning om behandling af erhvervet blødning, hvor hun på formidabel vis fik fremhævet vigtigheden af evidensbaseret behandling indenfor traumebehandling og samtidig fortalte den fantastiske historie om opdagelsen af tranexamsyre.

Efter udskrivelse antikoaguleres VITT-patienterne typisk med DOAC, men et åbent spørgsmål er, hvor længe denne behandling skal fortsætte? I relation til dette spørgsmål præsenterede Samantha Montague fra Birmingham Platelet Group follow up data på en lille kohorte af syv

25

FIBRINOLYSE – HVAD ER DET OG HVORDAN UNDERSØGER VI DET? | DSTHFORUM 3 | 2022

Fibrinolyse – hvad er det og hvordan undersøger vi det?

Af: Julie Brogaard Larsen, lektor, læge, ph.d., Forskningsenheden for Trombose og Hæmostase, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital

Introduktion Blodets evne til at koagulere til rette tid og på rette sted er livsvigtig, men lige så vigtig er nedbrydningen af det dannede koagel – den proces, som vi kalder fibrinolyse.

Hvis dannet fibrin ikke nedbrydes (hypofibrinolyse) udvikles trombose; på den anden side vil for hurtig nedbrydning af fibrinkoaglet (hyperfibrinolyse) medføre blødning som hurtigt kan blive livstruende. Det er en diagnostisk udfordring at identificere ændringer i patientens fibrinolytiske kapacitet. I denne artikel gennemgås det fibrinolytiske system og metoder til at undersøge fibrinolysen i rutinen og i forskningslaboratoriet.

Blodets evne til at koagulere til rette tid og på rette sted er livsvigtig, men lige så vigtig er nedbrydningen af det dannede koagel.

Det fibrinolytiske system En oversigt over det fibrinolytiske system er vist i figur 1 på side 29. For en detaljeret gennemgang henvises til nylige reviews af fx Longstaff (1) eller Kietsiriroje et al. (2).

Det stabile fibrinkoagel dannes når fibrinogen kløves af trombin. Det dannede fibrin polymeriserer og krydsbindes herefter kovalent ved hjælp af koagulationsfaktor XIIIa. Det krydsbundne fibrin frembyder en overflade hvor zymogenet plasminogen kan binde sig og aktiveres til plasmin, det primære fibrinolytiske enzym.

26

Plasminogenaktivering foregår ved hjælp af vævstype (tissue)-plasminogenaktivator (tPA), som syntetiseres i endotelceller og frigives ved endotelskade eller -aktivering. Dette enzym er konstitutivt aktivt, men aktiviteten øges med ca. en faktor 1000 når fibrin er til stede (3), hvilket sikrer at plasmin-aktivitet lokaliseres til fibrinkoaglet. Fibrinolysen reguleres af endogene antifibrinolytiske proteiner, hvoraf de vigtigste er α2-antiplasmin, plasminogenaktivator-inhibitor 1 (PAI-1), samt trombinaktiveret fibrinolyseinhibitor (TAFI). Den fibrinolytiske aktivitet er altså en balance mellem pro- og antifibrinolytiske proteiner. Endotel og trombocytter bidrager også til ændringer i fibrinolysen, da både tPA og PAI-1 frigives fra endotelet, og PAI-1 desuden fra aktiverede trombocytter. Derudover er den fibrinolytiske kapacitet også afhængig af selve fibrinkoaglets struktur. Koagler med tynde fibrintråde og "tætmasket" struktur nedbrydes langsommere end koagler med tykke fibrintråde og løsere struktur (4).

Fibrinolysen er ændret ved en række tilstande og sygdomme (tabel 1, side 29). Hyperfibrinolyse ses klassisk ved traumepatienter (5), hvor antifibrinolytisk behandling i dag er standardbehandling allerede på skadestedet (6), og ved post partum blødning (7). Derudover kan hyperfibrinolyse også forekomme ved nogle maligne sygdomme, fordi cancercellerne udtrykker plasminogenaktivatorer (8). Hypofibrinolyse er velbeskrevet ved sepsis og er forbundet med øget mortalitet (nyligt reviewet i (9)). Derudover er hypofibrinolyse associeret med fx diabetes (10), kardiovaskulær sygdom (11, 12) og venøs trombose (13). En særlig tilstand er levercirrhose hvor fibrinolysen kan være ændret både i den ene og den anden retning (14).

FIBRINOLYSE – HVAD ER DET OG HVORDAN UNDERSØGER VI DET? | DSTHFORUM 3 | 2022

Tranexamsyre er det mest brugte antifibrinolytikum i Danmark og anvendes som hæmostatikum ved traume, kirurgi og blødning.

Metoder til undersøgelse af fibrinolyse Der findes adskillige metoder til undersøgelse af fibrinolysen i forskningssammenhænge. Antigenniveau og aktivitet af pro- og antifibrinolytiske proteiner som plasminogen, tPA og PAI-1, kan måles i plasma, fx efter stimulering/”stress” af endotelet. Fibrinkoaglets egenskaber som struktur (fibertykkelse og -densitet), permeabilitet og nedbrydningstid under standardiserede forhold kan beskrives detaljeret med elektronmikroskopi og andre metoder (15-17). Dynamisk undersøgelse af fibrindannelse og -lyse i patientens plasma efter aktivering med exogent vævsfaktor/trombin og tPA findes i forskellige variationer i forskningslaboratorier verden over (18-22).

Disse metoder har været i anvendelse gennem mange år og giver stadig værdifuld viden om patofysiologiske mekanismer ved en række tilstande forbundet med øget blødnings- eller tromboserisiko.

Dynamisk undersøgelse af fibrindannelse og -lyse i patientens plasma efter aktivering med exogent vævsfaktor/trombin og tPA findes i forskellige variationer i forskningslaboratorier verden over.

Vi mangler dog stadig gode analyser til undersøgelse af fibrinolysen i rutinediagnostikken. Det skyldes flere faktorer. I modsætning til koagulationsprocessen, som forløber over sekunder til minutter, foregår den endogene fibrinolyse langsomt over timer. Det giver udfordringer i forhold til at udvikle analyser med hurtige svartider og dermed klinisk anvendelighed. En anden grund er måske, at der historisk set har været mangel på relevant behandling særligt mod hypofibrinolytiske tilstande, og dermed ikke meget incitament til at udvikle analyser. Dog er der nu farmakologiske PAI-1 hæmmere under udvikling, hvilket måske i fremtiden vil medføre et øget fokus på hypofibrinolyse (nyligt reviewet af Kietsiriroje et al (2)).

Et tredje problem er manglende standardisering og sporbarhed af fibrinolyse-analyser, et område som dog er under udvikling (23). I det nedenstående gennemgås relevansen af de analyser, der i dag er tilgængelige i rutinelaboratoriet, for undersøgelse af fibrinolysen.

Vi mangler gode analyser til undersøgelse af fibrinolysen i rutinediagnostikken. Det skyldes flere faktorer.

I modsætning til koagulationsprocessen, som forløber over sekunder til minutter, foregår den endogene fibrinolyse langsomt over timer.

Fibrin D-dimer og andre standardkoagulationsanalyser Fibrin D-dimer er et nedbrydningsprodukt af krydsbundet fibrin (figur 1, side 29) og kan derfor opfattes som en fibrinolysemarkør. Plasma-koncentrationen af fibrin D-dimer er imidlertid ikke kun afhængig af fibrinolysehastigheden, men også af mængden af dannet fibrin. Derfor er fibrin D-dimer isoleret set en uspecifik markør for aktivitet i fibrinolysen. En meget høj eller hastigt stigende fibrin D-dimer sammenholdt med fald i fibrinogen kan dog tyde på hyperfibrinolyse hos en patient med blødningssymptomer. Viskoelastiske test (se nedenfor) kan overvejes hos en sådan patient for at identificere hyperfibrinolyse og dermed indikation for antifibrinolytika. Standardkoagulationsanalyserne aPTT og INR afspejler koagulationstiden og er ikke følsomme over for ændringer i den fibrinolytiske kapacitet.

27

 FORTSÆTTER

Der findes både pro- og antifibrinolytiske lægemidler på markedet. I Danmark er tranexamsyre (TXA) det mest brugte antifibrinolytikum og anvendes som hæmostatikum ved traume, kirurgi og blødning. Fibrinolytika i form af rekombinant tPA (fx alteplase) bruges til trombolyse ved apopleksi og lungeemboli. Der findes endnu ikke midler som er godkendt til anvendelse ved tilstande med global hypofibrinolyse.

FIBRINOLYSE – HVAD ER DET OG HVORDAN UNDERSØGER VI DET? | DSTHFORUM 3 | 2022

Opsummering og perspektiver Fibrin D-dimer er et nedbrydningsprodukt af krydsbundet fibrin og kan derfor opfattes som en fibrinolysemarkør.

Viskoelastiske tests: Tromboelastografi (TEG®) og tromboelastometri (ROTEM®) TEG® og ROTEM® bruges i hele landet til vurdering af koagulationen og vejledning af behandling med blodprodukter og hæmostatika, herunder TXA, hos den blødende patient (24). De måler tid til koageldannelse, koaglets styrke og (delvist) nedbrydning af koaglet, og koagulationsprocessen visualiseres ved en kurve (25). Analyserne laves i fuldblod, hvilket giver fordelen af kort analysetid og medtager bidraget fra blodets celler til koagulations- og fibrinolyseprocessen. TEG® og ROTEM® kan identificere hyperfibrinolyse, som visualieres ved at koaglet ”klapper sammen” og ved svær hyperfibrinolyse bliver nærmest rokke- eller rhombeformet (26). Dog er de ikke sensitive over for mindre grad af hyperfibrinolyse (27), og identificerer altså måske ikke alle patienter som potentielt ville have gavn af TXA. Da standard-TEG®/-ROTEM® ikke er tilsat fibrinolyseaktivator, forløber fibrinolysen langsomt, og hos raske personer ses der ingen eller kun lidt fibrinolyse i TEG®/ROTEM® – med andre ord: 0% fibrinolyse er indeholdt i normalområdet. Testene er derfor ikke velegnede som markør for hypofibrinolyse hos den enkelte patient. I forskningssammenhæng er der udviklet TEG® og ROTEM® protokoller med tilsat tPA, som speeder fibrinolysen op (28-30). Herved bliver det teoretisk muligt at identificere både hyper- og hypofibrinolyse. Analyserne er dog stadig kun i forskningsbrug, og data omkring korrelation med kliniske outcomes (blødning, trombose, mortalitet) afventes stadig.

Analyserne laves i fuldblod, hvilket giver fordelen af kort analysetid og medtager bidraget fra blodets celler til koagulations- og fibrinolyseprocessen.

28

Ændringer i fibrinolysen ses ved en række kliniske tilstande og kan medføre øget blødnings- eller tromboserisiko, men er udfordrende at identificere med vores nuværende standardkoagulationsanalyser. Måling af de enkelte pro- eller antifibrinolytiske proteiner har også begrænset diagnostisk værdi og findes i dag primært til forskningsbrug. Hyperfibrinolyse kan diagnosticeres med viskoelastiske tests (TEG®/ROTEM®), som også kan vejlede behandling med antifibrinolytika hos den blødende patient. Mildere hyperfibrinolyse identificeres dog ikke altid, og standard-TEG®/-ROTEM® er ikke følsomme for hypofibrinolyse. Modificerede TEG®/-ROTEM®-protokoller med tPA har potentiale til at identificere ændringer i fibrinolysen mere detaljeret end nuværende rutineanalyser samtidig med at de er klinisk anvendelige, men deres sammenhæng med kliniske outcomes er endnu kun sparsomt undersøgt.

Måling af de enkelte pro- eller antifibrinolytiske proteiner har begrænset diagnostisk værdi og findes i dag primært til forskningsbrug.

Interessekonflikter JBL har modtaget speaker’s fees fra Bristol-Myers Squibb og støtte til kongresdeltagelse fra Bayer.

FIBRINOLYSE – HVAD ER DET OG HVORDAN UNDERSØGER VI DET? | DSTHFORUM 3 | 2022

FIGUR 1: FIBRIN D-DIMER ER ET NEDBRYDNINGSPRODUKT AF KRYDSBUNDET FIBRIN

A Fibrinogen

B

E

D

D

Trombin

Fibrin FXIII

TAFI

FXIIIa

Krydsbundet fibrin

TAFIa

Plasminogen

α2-AP tPA

PAI-1

uPA

Fibrinnedbrydningsprodukter

PAI-1

Fibrin D-dimer

Skematisk fremstilling af fibrindannelse og fibrinolyse. Enzymet trombin kløver fibrinopeptid A og B fra fibrinogenmolekylet hvorved der sker konformationsændring i de øvrige domæner og polymerisering af det dannede fibrin. Faktor XIIIa inducerer herefter krydsbinding mellem D-domænerne, og det stabile fibrinkoagel er nu dannet. Zymogenet plasminogen binder til fibrinkoaglet og aktiveres til plasmin af vævs-(tissue) plasminogenaktivator (tPA) eller urokinase-plasminogenaktivator (uPA). Plasmin nedbryder fibrinkoaglet under dannelse af forskellige splitprodukter herunder fibrin D-dimer. Den fibrinolytiske aktivitet reguleres af de endogene proteiner α2-antiplasmin (α2-AP), plasminogenaktivator-inhibitor-1 (PAI-1) og trombinaktiveret fibrinolyseinhibitor (TAFI) som indvirker forskellige steder i fibrinolysen.

TABEL 1: EKSEMPLER PÅ KLINISKE TILSTANDE MED ÆNDRET FIBRINOLYSE

Tilstand

Primært hyper- eller hypo-fibrinolyse

Traume

Hyperfibrinolyse

Post partum blødning

Hyperfibrinolyse

Malignitet*

Hyperfibrinolyse

Sepsis

Hypofibrinolyse

Leversvigt

Hyper-/hypofibrinolyse

Koronararteriesygdom

Hypofibrinolyse

Diabetes

Hypofibrinolyse

Venøs trombose

Hypofibrinolyse

29

 FORTSÆTTER

*Hyppigst akut promyelocytær leukæmi og prostatacancer

FIBRINOLYSE – HVAD ER DET OG HVORDAN UNDERSØGER VI DET? | DSTHFORUM 3 | 2022

Referencer 1. Longstaff C. Measuring fibrinolysis: from research to routine diagnostic assays. J Thromb Haemost. 2018;16(4):652-62.

2. Kietsiriroje N, Ariens RAS, Ajjan RA. Fibrinolysis in Acute and Chronic Cardiovascular Disease. Semin Thromb Hemost. 2021;47(5):490-505.

3. Hoylaerts M, Rijken DC, Lijnen HR, Collen D. Kinetics of the activation of plasminogen by human tissue plasminogen activator. Role of fibrin. J Biol Chem. 1982;257(6):2912-9.

4. Wolberg AS. Thrombin generation and fibrin clot structure. Blood Rev. 2007;21(3):131-42.

5. Kashuk JL, Moore EE, Sawyer M, Wohlauer M, Pezold M, Barnett C, et al. Primary fibrinolysis is integral in the pathogenesis of the acute coagulopathy of trauma. Ann Surg. 2010;252(3):434-42; discussion 43-4.

6. Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, Duranteau J, Filipescu D, Hunt BJ, et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fifth edition. Critical Care.

2019;23(1):98.

7. Shreeve NE, Barry JA, Deutsch LR, Gomez K, Kadir RA. Changes in thromboelastography parameters in pregnancy, labor, and the immediate postpartum period. Int J Gynaecol Obstet. 2016;134(3):290-3.

8. Kwaan HC, Lindholm PF. Fibrin and Fibrinolysis in Cancer. Semin Thromb Hemost. 2019;45(4):413-22.

30

17. Neergaard-Petersen S, Ajjan R, Hvas AM, Hess K, Larsen SB, Kristensen SD, et al. Fibrin clot structure and platelet aggregation in patients with aspirin treatment failure. PLoS One. 2013;8(8):e71150.

18. Sjøland JA, Sidelmann JJ, Brabrand M, Pedersen RS, Pedersen JH, Esbensen K, et al. Fibrin clot structure in patients with end-stage renal disease. Thromb Haemost. 2007;98(2):339-45.

19. Undas A, Celinska-Löwenhoff M, Löwenhoff T, Szczeklik A. Statins, fenofibrate, and quinapril increase clot permeability and enhance fibrinolysis in patients with coronary artery disease. J Thromb Haemost. 2006;4(5):1029-36.

20. Lisman T, de Groot PG, Meijers JC, Rosendaal FR. Reduced plasma fibrinolytic potential is a risk factor for venous thrombosis. Blood. 2005;105(3):1102-5.

21. Goldenberg NA, Hathaway WE, Jacobson L, Manco-Johnson MJ. A new global assay of coagulation and fibrinolysis.

Thromb Res. 2005;116(4):345-56.

22. Larsen JB, Hvas AM. Fibrin Clot Formation and Lysis in Plasma. Methods Protoc. 2020;3(4):67-.

23. Longstaff C. Measuring Fibrinolysis. Hamostaseologie.

2021;41(1):69-75.

9. Larsen JB, Hvas AM. Fibrinolytic alterations in sepsis: biomarkers and future treatment targets. Semin Thromb Hemost. 2021;Online ahead of print.

24. Vejledning om transfusionsmedicinsk behandling og monitorering af blødende patienter. Dansk Selskab for Klinisk Immunologi 2019. [Available from: https://dski.dk/ wp-content/uploads/2019/03/dski-vejledning-bloedning2018-baggrundsnotat-version3-0-januar2019-final.pdf.

10. Neergaard-Petersen S, Hvas AM, Kristensen SD, Grove EL, Larsen SB, Phoenix F, et al. The influence of type 2 diabetes on fibrin clot properties in patients with coronary artery disease. Thromb Haemost. 2014;112(6):1142-50.

25. Volod O, Bunch CM, Zackariya N, Moore EE, Moore HB, Kwaan HC, et al. Viscoelastic Hemostatic Assays: A Primer on Legacy and New Generation Devices. Journal of clinical medicine. 2022;11(3).

11. Undas A, Plicner D, Stepień E, Drwiła R, Sadowski J. Altered fibrin clot structure in patients with advanced coronary artery disease: a role of C-reactive protein, lipoprotein(a) and homocysteine.

J Thromb Haemost. 2007;5(9):1988-90.

26. Chapman MP, Moore EE, Moore HB, Gonzalez E, Morton AP, Chandler J, et al. The "Death Diamond": Rapid thrombelastography identifies lethal hyperfibrinolysis. The journal of trauma and acute care surgery. 2015;79(6):925-9.

12. Leander K, Blombäck M, Wallén H, He S. Impaired fibrinolytic capacity and increased fibrin formation associate with myocardial infarction. Thromb Haemost. 2012;107(6):1092-9.

27. Raza I, Davenport R, Rourke C, Platton S, Manson J, Spoors C, et al. The incidence and magnitude of fibrinolytic activation in trauma patients. J Thromb Haemost. 2013;11(2):307-14.

13. Zabczyk M, Plens K, Wojtowicz W, Undas A. Prothrombotic Fibrin Clot Phenotype Is Associated With Recurrent Pulmonary Embolism After Discontinuation of Anticoagulant Therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(2):365-73.

28. Kuiper GJ, Kleinegris MC, van Oerle R, Spronk HM, Lance MD, Ten Cate H, et al. Validation of a modified thromboelastometry approach to detect changes in fibrinolytic activity.

Thrombosis journal. 2016;14:1.

14. Lisman T. Decreased Fibrinolytic Capacity in Cirrhosis and Liver Transplantation Outcomes. Liver Transpl. 2019;25(3):359-61.

15. Sjøland JA. A new optimized method for the determination of fibrin clot permeability. Blood Coagul Fibrinolysis. 2005;16(8):579-83.

29. Panigada M, Zacchetti L, L'Acqua C, Cressoni M, Anzoletti MB, Bader R, et al. Assessment of Fibrinolysis in Sepsis Patients with Urokinase Modified Thromboelastography. PLoS One. 2015;10(8):e0136463.

16. Undas A, Szułdrzynski K, Stepien E, Zalewski J, Godlewski J, Tracz W, et al. Reduced clot permeability and susceptibility to lysis in patients with acute coronary syndrome: effects of inflammation and oxidative stress. Atherosclerosis. 2008;196(2):551-7.

30. Larsen JB, Hvas CL, Hvas AM. Modified rotational thromboelastometry protocol using tissue plasminogen activator for detection of hypofibrinolysis and hyperfibrinolysis. Hemostasis and Thrombosis: Methods and Protocols. 2022 [in press].

TRANEXAMSYRE REDUCERER DØDELIGHEDEN VED TRAUMER | DSTHFORUM 3 | 2022

Tranexamsyre reducerer dødeligheden ved traumer Af: Sara Hveding Bergseth, Hoveduddannelseslæge, Anæstesiologisk-Intensiv Afdeling, Odense Universitetshospital

Akut traumatisk koagulopati Blødning er den hyppigste årsag til traumerelaterede dødsfald. Hyperfibrinolyse, øget nedbrydning af det fibrinnetværk som holder et koagel sammen, regnes for en betydende faktor i op til 40% af dødsfaldene [1]. Akut traumatisk koagulopati, karakteriseret ved systemisk hypokoagulation, trombocytdysfunktion, hyperfibrinolyse samt tidlig depletering af fibrinogen, ses hos ca. 25% af traumepatienter ved ankomst til hospitalet. Hos disse patienter er dødeligheden markant forhøjet [2].

Det antifibrinolytiske lægemiddel Tranexamsyre (TXA) er fundet effektivt til at reducere blødning ved de fleste kirurgiske procedurer (ortopæd-, hjerte-, kar- og leverkirurgi mv.), ved post partum-blødning samt andre tilstande med formodet eller påviselig øget fibrinolytisk aktivitet [3, 4]. TXA er en syntetisk analog til aminosyren lysin som kompetitivt hæmmer aktiveringen af plasminogen til plasmin, hvorved nedbrydning af fibrin reduceres (Figur 1) [3].

To studier dokumenterer særligt den gavnlige effekt af TXA i forbindelse med akut blødning relateret til traumer.

Figur 1. Virkningsmekanisme for Tranexamsyre (TXA). TXA danner et kompleks med proenzymet plasminogen og hindrer at denne omdannes til plasmin hvorved fibrinolyse (opløsning af koagler) forhindres.

Det antifibrinolytiske lægemiddel Tranexamsyre er fundet effektivt til at reducere blødning ved de fleste kirurgiske procedurer ved post partum-blødning samt andre tilstande med formodet eller påviselig øget fibrinolytisk aktivitet.

CRASH-2 I Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage (CRASH)-2 studiet fra 2010 blev 2011 voksne traumepatienter med manifest eller formodet betydelig blødning randomiseret til enten TXA (bolus 1 g i.v. over 10 min efterfulgt af 1 g i.v. over 8 timer) eller placebo (NaCl 0,9%) indenfor 8 timer efter traumet [5].

Man fandt en betydelig reduktion i overordnet dødelighed indenfor 4 uger uanset årsag i interventionsgruppen (RR 0,91 [95% CI 0,85-0,97]) uden øget forekomst af tromboemboliske hændelser. I alt døde 1063 patienter (34,6% af alle dødsfald) som følge af blødning fordelt på 489 (46%) i TXA-gruppen og 574 (54%) i placebogruppen (RR 0,85 [95% CI 0,76-0,96]). Omkring 50% blev transfunderet med blodprodukter i begge grupper. Antal transfunderede blodprodukter var sammenlignelige i interventions- og kontrolgruppen. Ligeledes fandt man ingen forskel i behovet for kirurgisk intervention (neuro-, thorax-, abdominal- samt bækkenkirurgi).

31

TRANEXAMSYRE REDUCERER DØDELIGHEDEN VED TRAUMER | DSTHFORUM 3 | 2022

I en eksplorativ analyse af CRASH-2 undersøgte man betydningen af tidlig administration af TXA [6]. Her viste det sig at TXA reducerede dødeligheden forårsaget af blødning betydeligt ved indgift < 1 time efter tidspunktet for tilskadekomst (RR 0,68 [95% CI 0,57-0,82]). Risikoen for død var stadig nedsat ved TXA givet 1-3 timer efter traumet (RR 0,79 [95% CI 0,64-0,97]), derimod steg dødeligheden ved TXA-indgift 3 timer eller mere efter hændelsen (RR 1,44 [95% CI 1,12-1,84]). Sidenhen har man på baggrund af resultater fra CRASH-2 og World Maternal Antifibrinolytic (WOMAN) Trial anslået at overlevelsen ved betydende blødning reduceres med 10% for hvert 15. min hvor behandling med TXA forsinkes [7].

Følgende begrænsninger bemærkes ved CRASH-2 studiet.

Randomiseringen foregik efter et ’usikkerhedsprincip’, hvilket betyder at den behandlende læge inkluderede de patienter hos hvilke der ikke forelå klar indikation for eller kontraindikation imod administration af TXA. Hverken indikation eller kontraindikation var klart defineret og inklusionskriterierne var således rent kliniske og baseret på klinikerens skøn. Der blev ikke anvendt Injury Severity Score (ISS), en talmæssig gradering af skadens alvorlighed, hvor ISS score > 15 regnes som en alvorlig skade med risiko for mortalitet. Det er derfor uvist om patienterne i interventions- og kontrolgruppen var kommet lige alvorligt til skade.

Hverken indikation eller kontraindikation var klart defineret og inklusionskriterierne var således rent kliniske og baseret på klinikerens skøn.

CRASH-3 Hovedskader var i CRASH-2 den hyppigste årsag til død indenfor 28 dage [5]. I 2019 udkom Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Head injury (CRASH)-3 studiet, i hvilket 9202 voksne patienter med traumatisk hjerneskade (TBI) blev randomiseret til TXA (bolus 1 g i.v. over 10 min efterfulgt af 1 g i.v. over 8 timer) eller placebo (NaCl 0,9%) indenfor 3 timer efter traumet [8]. Man fandt en reduktion i risikoen for TBI-relateret død efter indgift af TXA hos patienter med mild til moderat hovedtraume (GCS

32

9-15) sammenlignet med placebo (RR 0,78 [95% CI 0,640,95]), men ingen risikoreduktion ved svær TBI (GCS 3-8) (RR 0,99 [95% CI 0,91-1,07]). I lighed med CRASH-2 fandt man at tidlig indgift af TXA var mest effektivt. Prævalensen af funktionsnedsættelse, tromboemboliske hændelser, krampeanfald og andre sequelae var sammenlignelige i TXA- og placebogruppen.

Ingen af studierne undersøgte præhospital TXA-indgift ved mild til moderat TBI, netop den population der i CRASH-3 synes at have gavn af tidlig indgift.

For nyligt publicerede CRASH-3 forfatterne en opgørelse over volumen af intrakraniel blødning på baggrund af CT-scanninger fra 1767 patienter fra CRASH-3 studiet [9].

Ikke overraskende fandt man ved et større intrakranielt blødningsvolumen en tendens til lavere GCS og én eller to lysstive pupiller samt mere udtalt midtlinjeforskydning. Graden af midtlinjeforskydning var associeret til en øget risiko for én eller to lysstive pupiller (RR 1,08 [95% CI 1,07-1,10]).

Resultaterne fra CRASH-3 tyder på, at der er et ’mulighedens vindue’ og at rettidig indgift af TXA kan inddæmme intrakraniel blødning førend læsionen får svære kliniske konsekvenser, men mindre end 20% af patienterne i CRASH-3 blev behandlet indenfor 1 time af traumet. Man har forsøgt at bevise den gavnlige effekt af tidlig administration af TXA i studier hvor TXA kontrolleret med placebo blev givet allerede præhospitalt. Bossers et al. undersøgte i et observationsstudie præhospital TXAindgift ved svær TBI og fandt højere mortalitet hos disse patienter sammenlignet med placebo [10]. Van Wessem et al. fandt i en prospektiv kohorteundersøgelse ingen forskel i outcome mellem TXA og placebo, ligeledes ved svær TBI [11]. I sidstnævnte var patienterne i placebogruppen dog ældre og var kommet mindre alvorligt til skade end patienterne i TXA-gruppen. Ingen af studierne undersøgte præhospital TXA-indgift ved mild til moderat TBI, netop den population der i CRASH-3 synes at have gavn af tidlig indgift. Ved multitraumer er der derimod fundet lovende resultater. I en metaanalyse omfattende fire studier, et

TRANEXAMSYRE REDUCERER DØDELIGHEDEN VED TRAUMER | DSTHFORUM 3 | 2022

RCT og tre kohorteundersøgelser med i alt 2347 traumepatienter, fandt Almuwallad et al. en signifikant reduktion i 24-timers dødeligheden ved præhospital TXA (OR 0,60 [95% CI 0,37-0,99]), men ingen statistisk signifikant forskel i 28-30 dages mortalitet (OR 0,69 [95% CI 0,47-1,02]) [12].

Flere mindre studier har forsøgt at validere resultaterne fra både CRASH-2 og CRASH-3 med varierende udfald, men da der er tale om få forsøgspersoner er deres styrke begrænset. Også i den pædiatriske population har man forsøgt at afprøve TXA efter multitraume. Evidensen er dog sparsom. Til dato findes ingen randomiserede kontrolforsøg, kun få observationsstudier. Kornelsen et al. har lavet en metaanalyse af fire retrospektive kohorteundersøgelser med i alt 5149 børn i alderen 0-18 år, hvoraf 2068 modtog TXA i forbindelse med traumemodtagelse [13]. To af studierne foregik i krigszoner og to i civile rammer. Man fandt ingen øget overlevelse ved TXA vs. ingen TXA på civile hospitaler (OR 0,97 [95% CI 0,51-1,87]), mens overlevelsen var signifikant højere efter TXA-indgift ved krigstraumer (OR 0,31 [95% CI 0,14-0,68]).

Konklusion CRASH-2 og CRASH-3 er de til dato største studier som undersøger effekten af TXA ved hhv. multitraumer og TBI hos voksne. Baseret på resultater fra CRASH-2 er TXA indført som standard til multitraumatiserede patienter i mange lande i verden. Ved TXA-indgift reduceres dødeligheden efter et traume hvor der formodes alvorlig blødning, og effekten er mest udtalt ved tidlig behandling (< 1 time efter traumet). Effekten reduceres imidlertid ved forsinket behandling og er forsvundet 3 timer efter tilskadekomst.

Hos patienter med hovedtraumer tyder det på at TXA kan reducere dødeligheden ved mild-moderat TBI (GCS 9-15), men denne gevinst kan ikke genfindes hos patienter med svær TBI (GCS 3-8).

CRASH-2 og CRASH-3 er de til dato største studier som undersøger effekten af TXA ved hhv. multitraumer og TBI hos voksne. Baseret på resultater fra CRASH-2 er TXA indført som standard til multitraumatiserede patienter i mange lande i verden.

Referencer 1. Gall LS, Davenport RA. Fibrinolysis and antifibrinolytic treatment in the trauma patient. Curr Opin Anaesthesiol. 2018 Apr;31:227-233.

2. Brohi K, Singh J, Heron M, Coats T. Acute traumatic coagulopathy.

J Trauma. 2003;54:1127-30.

3. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, O'Connell D, Stokes BJ, Fergusson DA, Ker K. Antifibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Mar 16;(3):CD001886.

4. WOMAN trial collaborators. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017 May;389:2105-16.

5. CRASH-2 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2010;376:23-32.

6. The CRASH-2 collaborators. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet. 2011 Mar;377(9771):1096-101.

7. Gayet-Ageron A, Prieto-Merino D, Ker K, Shakur H, Ageron F-X, Roberts I. Effect of treatment delay on the effectiveness and safety of antifibrinolytics in acute severe haemorrhage: a meta-analysis of individual patient-level data from 40138 bleeding patients. Lancet.

2018 Jan;391:125-32.

8. The CRASH-3 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, disability, vascular occlusive events and other morbidities in patients with acute traumatic brain injury (CRASH-3): a randomised, placebocontrolled trial. Lancet. 2019;394:1713-23.

9. The CRASH-3 Intracranial Bleeding Mechanistic Study Collaborators.

Tranexamic acid in traumatic brain injury: an explanatory study nested within the CRASH‑3 trial. Eur J Trauma Emerg Surg. 2021;47:261-268.

10. Bossers SM, Loer SA, Bloemers FW, Den Hartog D, Van Lieshout EMM, Hoogerwerf N, van der Naalt J, Absalom AR, Peerdeman SM, Schwarte LA, Boer C, Schober P; BRAIN-PROTECT collaborators. Association Between Prehospital Tranexamic Acid Administration and Outcomes of Severe Traumatic Brain Injury. JAMA Neurol. 2021 Mar 1;78(3):338-345.

11. van Wessem KJP, Jochems D, Leenen LPH. The effect of prehospital tranexamic acid on outcome in polytrauma patients with associated severe brain injury. Eur J Trauma Emerg Surg. 2022 Jun;48(3):1589-1599.

12. Almuwallad A, Cole E, Ross J, Perkins Z, Davenport R. The impact of prehospital TXA on mortality among bleeding trauma patients: A systematic review and meta-analysis. J Trauma Acute Care Surg.

2021 May;90(5):901-907.

13. Kornelsen E, Kuppermann N, Nishijima DK, Ren LY, Rumantir M, Gill PJ, Finkelstein Y. Effectiveness and safety of tranexamic acid in pediatric trauma: A systematic review and meta-analysis. Am J Emerg Med. 2022 May;55:103-110.

33

EN DAG I EN OBSTETRIKERS ARBEJDSLIV | DSTHFORUM 3 | 2022

EN DAG I EN OBSTETRIKERS ARBEJDSLIV Af: Anita Sylvest Andersen, Overlæge, Ph.d., Gynækologisk-Obstetrisk Afdeling, Herlev Hospital

07.10:

08.40:

07.55:

09.00:

Starter hjemmefra i bilen med min gode veninde og kollega. Vi kører sammen alle dage, når det er muligt. Det er både hyggeligt og bæredygtigt, og vi når at få vendt både det faglige og det hjemlige, og sparret komplicerede patientforløb inden ankomst på Herlev Hospital.

Omklædt og sidder klar med en kop kaffe til morgenkonferencen. Jeg har vagten i dag, og fødegangen er fuld, så der er mange forløb fra foregående vagt samt ptt. på fødegangen, der skal videregives og følges op på. Der er en del pres på operationsgangen i dag med mandskabsmangel, så igen i dag er der desværre aflyste operationslejer, og vi må aflyse operations ptt. Det er aldrig sjovt. Vi konfererer tværfagligt om hvilke ptt, der skal på vores akutleje i løbet af dagen – og i hvilken rækkefølge.

Foreløbigt har vi en ekstrauterin gravid med blod i abdomen, og en pt der afventer en udskrabning efter en spontan abort. Derudover er der en kvinde, der har født i nat, som har fået en sphincterruptur, som vi skal sy på operationsgangen. Ved forløsningen sad barnet fast med skuldrene. I de situationer gælder det om at få barnet ud i live og uden større mén, og så kan det gå hårdt ud over moderens bækkenbund. Kvinden med sphincterruptur er allerede fastende og klar, men den ekstrauterin graviditet må prioriteres højere; så gynækologerne gør klar til at operere, og så må vi vente vi på vores tur på operationsgangen.

34

Jeg går til tværfaglig konference på fødegangen, hvor vi får overblik over, hvor mange fødende vi har, hvor mange gravide, der skal igangsættes, og hvor mange jordemødre vi har på job. Dagen starter godt – kabalen mellem antal ptt. og personale går nogenlunde op.

Anæstesiologisk vagthavende møder mig på fødegangen til en kort konference om de ptt, vi har liggende eller på vej. Vi har en fødende med svær præeklampsi, og en fødende, som fik kejsersnit ved første fødsel pga. manglende fremgang, og blødte 3,2 liter. Vi sparrer om ptt, og lægger en fælles plan.

09.25:

Dårlig hjertelyd på en fødestue, mor presser flot, men forvagten har taget en blodprøve fra barnets skalp, der viser tegn på, at barnet er stresset. Vi anlægger derfor en kop på barnets hoved, for at få barnet født hurtigt. Alt går fint, barnet skriger med det samme og er ret upåvirket, så vi kan afnavle barnet hos mor. Børnelægen tjekker lige barnet kort og forlader stuen med et smil og et tillykke. Jeg tjekker mors bristning sammen med jordemoderen; den kan syes på stuen.

10.05:

På en af de bagerste fødestuer ligger en kvinde, der er i gang med at abortere i graviditetsuge 18 pga. misdannelser hos barnet. Hun har lige

 FORTSÆTTER PÅ S. 36

Beskyt det som er værdifuldt for dine patienter med venøs tromboemboli.

Både på kort og lang sigt.

Xarelto mod tilbagevendende DVT og LE i akut behandling og ved profylakse på ubestemt tid • Indledende behandling af akut DVT eller LE: Dag 1-21: 15 mg ×2. Dag 22 og efterfølgende: 20 mg ×11 • Fortsat forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli: 10 mg ×1, eller 20 mg ×11*

PP-XAR-DK-0538-2

Marts 2022

XARD0402 – Bilbo

Signifikant færre tilfælde af symptomatisk recidiverende VTE vs. ASA 100 mg ×1**. Større blødning for Xarelto samt ASA i fortsat behandling ≤ 0,5 %

**Når forlænget forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli er indiceret, efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE, er den anbefalede dosis 10 mg ×1. Dog 20 mg ×1 hos patienter med høj risiko for recidiv. **Risiko for symptomatisk recidiverende VTE: p < 0,001 (superioritet) Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg × 1; HR = 0,26 (0,14-0,47). p < 0,001(superioritet) Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,34 (0,20-0,59).

Primært effektendemål: Symptomatisk recidiverende VTE, defineret som kombinationen af recidiverende DVT, fatal eller ikke-fatal PE. Symptomatisk recidiverende VTE eller større blødning (kliniske nettofordel): Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominel). Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominel).

DVT = dyb venetrombose; PE = lungeemboli; ASA = acetylsalisylsyre.

Referance: 1. Xarelto SPC, august 2021.

EN DAG I EN OBSTETRIKERS ARBEJDSLIV | DSTHFORUM 3 | 2022

aborteret fosteret, men moderkagen sidder fast, og hun bløder. Vi forsøger diverse tiltag, men moderkagen slipper ikke, og blødningen tager til. Foreløbigt samlet blødning 785 ml, så vi kører direkte på operationsgangen for at få fjernet moderkagen. Vi gør meget ud af at få så præcist et mål for blødningsmængden som muligt, så alt bliver vejet og målt. Hun har fået tranexamsyre og et koncentreret oxytocin drop for at minimere blødningen. Det er rutine med tranexamsyre ved blødning under fødsel større end 500ml, og det har haft god effekt her. Men moderkagen sidder stadig og må skrabes ud på operationsgangen i rygmarvsbedøvelse. Hun når at bløde 1085ml, men med fuld hæmostase, da moderkagen først er ude. Tilbage på fødegangen og skrive operationsbeskrivelse og plan i det elektroniske journalsystem. Drikker en kop kaffe imens.

11.18:

Kvinden med sphincterruptur er klar på operationsgangen til suturering. Jeg superviserer forvagten til indgrebet. Derfra tilbage på fødegangen, og se på prøvesvar den næste times tid.

12.05:

Bliver kaldt akut over til vores fødemodtagelse, hvor der er kommet en kvinde ind med pågående blødning. Der er 7 uger til hendes termin, og hun er ikke i fødsel, og vi mistænker randløsning af moderkagen. Barnet ser heldigvis ud til at have det glimrende. Vi overfører hende til fødegangen, så vi kan holde intensivt øje med hende og barnet. Vi snakker med parret om at give højdosis Betamethason, som er lungemodnende behandling i fald vi bliver nødt til at forløse barnet præmaturt. Forhåbentligt kan min afløser overflytte hende til vores svangregang i løbet af aftenen, hvis blødningen falder helt til ro.

En kvinde jeg tidligere har fulgt efter en hormonrelateret trombose, ringer direkte til min Dect-telefon.

Hun er gravid igen, og skal efter aftale opstarte profylaktisk lavmolekylært heparin. Vi aftaler hun kommer i morgen og bliver skannet for at bekræfte graviditeten, få genopfrisket injektionsteknik og få udleveret LMH til selvinjektion, samt lagt en plan for opfølgning i graviditeten.

36

13.10:

Endelig frokost. Svarer indimellem på et par faglige spørgsmål, når afdelingsjordemoderen stikker hovedet ind i frokoststuen. Kvinden med tidligere kejsersnit og stor post partum blødning har født nu, og alt er gået godt. Der ser ud til at gå ukompliceret denne gang. Parret er lettede.

14.30:

Jeg sætter mig sammen med afdelingsjordemoderen for at få et overblik over forløbene på fødegangen, antal ptt, og hvordan det går med vores igangsættelsesliste. Det er noget af en udfordring, og da vi ikke har jordemoderhænder til alle, må vi prioritere benhårdt.

14.45:

Eftermiddagskonference, mens der nydes en kop kaffe. Vi får overleveret fra kollegerne, der har haft funktioner i de forskellige afsnit i afdelingen. Der er et par ptt, der skal tilses i løbet af vagten, en enkelt pt vi skal ringe til samt blodprøver vi skal følge op på etc.

16.00:

Når at ringe til 2 ptt., som jeg følger tæt med hjemmemonitorering pga hypertension i graviditeten. Den ene pt ligger flot stabilt på lavdosis antihypertensiv behandling, så vi kører videre som hidtil, og planlægger et fysisk fremmøde med tilvækstskanning af barnet om 2 uger. Den anden pt. er noget mere bekymrende, da vi allerede har sat i behandling med flere præparater, og pt ikke er så langt i graviditeten. Jeg justerer lidt på behandlingen, og aftaler et fysisk fremmøde om 3 dage. Dykker ned i vores ”In-basket” igen, og tjekker flere blodprøve og dyrkningssvar. Det er en lind strøm af nye resultater hele dagen.

18.00:

Fri efter at have overleveret til næste vagthold.

Fødegangen er fyldt op igen, så det kan godt blive en travl nat. Kører hjemad til familien, der står klar med aftensmad.

Tidsperiode Dag 1-21

Voksne: Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE

Fra og med dag 22

Nyfødte, spædbørn, og børn 2,6 - >30 kg#: Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE

Fra og med dag 6, efter mindst 5 dages indledende parenteral antikoagulati- onsbehandling

Fra og med dag 6, Børn ≥ 30 kg og unge efter mindst 5 dages under 18 år: Behandindledende parenteral ling og forebyggelse antikoagulationsaf recidiv DVT og PE behandling Voksne: Forebyggelse af recidiv DVT og PE

Efter mindst 6 måneders behandling for DVT eller PE

Doseringsplan 15 mg to gange dagligt 20 mg én gang dagligt 2,6 - <12 kg: Dosis efter vægt* 3 gange dagligt 12 - < 30 kg: Oral suspension 5 mg 2 gange dagligt

Døgndosis 30 mg 20 mg

2,6 - <12 kg: 2,4 - 9 mg (efter vægt) 12 - <30 kg: Oral suspension 10 mg 15 mg (le15 mg én gang gemsvægt dagligt (legemsvægt 30-49 kg) 30-49 kg) 20 mg 20 mg (leén gang dagligt gemsvægt (legemsvægt 50 kg 50 kg og og derover) derover) 10 mg én gang 10 mg eller dagligt eller 20 mg 20 mg én gang dagligt

For patienter med en legemsvægt på mindst 2,6 kg til under 30 kg må der kun anvendes den orale suspension.*Barnets vægt skal overvåges, og dosis gennemgås regelmæssigt, især hos børn under 12 kg. Voksne: Til behandling af DVT, behandling af PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatinclearance 50-80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): Patienten skal behandles med 15 mg to gange dagligt i de første tre uger. Derefter, når den anbefalede dosis er 20 mg én gang dagligt, bør en dosisreduktion fra 20 mg én gang dagligt til 15 mg én gang dagligt overvejes, hvis det vurderes, at patientens risiko for blødning vejer tungere end risikoen for recidiverende PE og DVT. Når den anbefalede dosis er 10 mg én gang dagligt, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis. Nyfødte, spædbørn, børn og unge under 18 år: Anvendelse blandt børn og unge med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate < 50 ml/ min/1,73 m2) anbefales ikke, da der ikke foreligger kliniske data. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et/flere af hjælpestofferne. Aktiv, klinisk signifikant blødning. Læsion/tilstand med betydelig risiko for svær blødning (f.eks. nuværende/nylige ulcerationer i mavetarmkanalen, maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige hjerneeller spinale skader, nyligt gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurysmer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter). Samtidig #

MA-M_RIV-DK-0218-1 – August 2022 ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til Lægemiddelstyrelsen eller direkte til Bayer A/S.

XARD0402 – Bilbo August 2022

behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære hepariner, heparinderivater, orale antikoagulantia bortset fra i de specifikke tilfælde, hvor der skiftes antikoagulations-behandling, eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent. Leversygdom, forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko (inkl. Child-Pugh B og C). ). Der foreligger ingen kliniske data for børn med nedsat leverfunktion. Graviditet og amning. Forsigtighed: Som ved andre antikoagulantia bør patienter, som får Xarelto, overvåges nøje for tegn på blødning. Forsigtighed bør udvises ved øget blødningsrisiko med klinisk overvågning for symptomer på blødning og evt. hæmoglobin/hæmatokrit. Blødningsrisiko kan øges med alderen. Behandling bør afbrydes ved svær blødning. Xarelto bør ikke anvendes til patienter med CrCl på < 15 ml/min. Anvendelse hos børn og unge med moderat til kraftig nedsat nyrefunktion Xarelto skal bruges med forsigtighed hos patienter med CrCl 15-29 ml/min.

Bør anvendes med forsigtighed i pt med nedsat nyrefunktion som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Børn under 6 måneder: Bør ikke anvendes, hvis født tidligere end 37. gestationsuge, eller har en legemsvægt under 2,6 kg, eller er blevet madet oralt i mindre end 10 dage. Cancer pt: Malign sygdom kan samtidig have en større risiko for blødning og trombose. Den individuelle fordel ved antitrombotisk behandling skal opvejes mod blødningsrisikoen hos patienter med aktiv cancer, afhængigt af tumorens placering, antineoplastisk behandling og sygdomsstadiet.

Tumorer, som befinder sig i mave-tarm-kanalen eller i urogenitalkanalen, er blevet forbundet med en større blødningsrisiko under rivaroxabanbehandlingen. Frarådes til pt med kunstige hjerteklapper. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Som ved andre antitrombotika anbefales rivaroxaban ikke til patienter med øget blødningsrisiko.

Spinal/epiduralanæstesi eller -punktur: Patienten skal overvåges hyppigt for symptomer på neurologisk svækkelse og hvis sådan opstår skal der øjeblikkeligt stilles diagnose og iværksættes behandling. Fjernelse af epiduralkateter skal ske mindst 18 timer for unge patienter og 26 timer for ældre patienter efter sidste dosis og næste dosis må tidligst gives 6 timer efter fjernelse. Ved traumatisk punktur pauseres i 24 timer. Ved kirurgi og invasive indgreb: Xarelto bør så vidt muligt seponeres mindst 24 timer før indgrebet baseret på en klinisk vurdering. Hvis indgrebet ikke kan udskydes må den øgede blødningsrisiko afvejes mod behovet for hurtig intervention. Rivaroxaban bør seponeres ved første forekomst af et alvorligt hududslæt eller andre tegn på overfølsomhed som f.eks. slimhinde læsioner.

Interaktioner: Frarådes hos pt som samtidig får systemisk beh. med lægemiddel som er både kraftig hæmmer af CYP3A4- og P-gp (ketoconazol, itraconozol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteasehæmmere, eks. ritonavir). Interaktion med clarithromycin, erythromycin, flucanazol kan potentielt være signifikant hos højrisikopatienter. Dronedaron, bør ikke gives sammen med rivaroxaban. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der får samtidig behandling med NSAID (herunder acetylsalicylsyre), trombocytag- gregationshæmmere og SSRI/SNRI-præparater. Samtidig brug af stærke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin) bør undgås da det kan medføre et fald i plasmakoncentrationen af rivaroxaban. Fertilitet, graviditet og amning: Bør ikke anvendes. Overdosering: Der findes en specifik antidot (andexanet alfa) til voksne, men brugen af antidot er ikke klarlagt for børn og unge. Ved overdosering med Xarelto kan det overvejes at bruge aktivt kul til at reducere absorptionen. Ved blødning skal næste rivaroxaban administration udsættes, eller seponeres efter lægens vurdering. Hensigtsmæssig symptomatisk behandling kan benyttes f.eks. mekanisk kompression, kirurgisk hæmostase, væskesubstitution og hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller friskfrosset plasma, blodplader). Såfremt blødningen ikke kan standses, skal der overvejes administration af protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Bivirkninger: Almindelige: Anæmi, svimmelhed, hovedpine, blødning i øjet herunder konjuktiva, hypotension, hæmatom, epistaxis, hæmoptyse, gingival blødning, blødning fra mave-tarmkanalen, gastrointestinale og abdominale smerter, dyspepsi, nausea, obstipation, diaré, opkastning, forhøjede aminotransferaser, pruritus, udslæt, ekkymose, kutan og subkutan blødning, smerter i ekstremitet, blødning i urogenitalkanalen (herunder hæmaturi og menoragi), nedsat nyrefunktion, feber, perifert ødem, nedsat generel styrke og energi, post-procedural blødning, kontusion, sårsekretion.

Ikke almindelige: Trombocytose, trombocytopeni, allergisk reaktion, allergisk dermatitis, angioødem og allergisk ødem, cerebral og intrakraniel blødning, synkope, takykardi, mundtørhed, nedsat leverfunktion, forhøjet bilirubin, forhøjet basisk serumforfatase, forhøjet GGT, urticaria, hæmartrose, utilpashed, forhøjet LDH, forhøjet lipase, forhøjet amylase. Sjældne: Gulsot, stigning i konjungeret bilirubin, koletase, hepatitis, muskelblødning, lokalt ødem, vaskular pseudoaneurisme. Meget sjældne: Anafylaktiske reaktioner, inkl. anafylaktisk shock, Stevens–Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse og DRESS syndrom. Ikke kendt hyppighed: Kompartmentsyndrom, nyresvigt/akut nyresvigt sekundært til blødning med hypoperfusion. Pakningsstørrelser: 15 mg: 28/42/98/100 tabletter. 20 mg: 28/98/100 tabletter. 10 mg: 10/30/100 tabletter. 1 mg/ml granula til oral suspension: 100/250 ml.

Receptpligtigt. Udlevering: Tabl.: B. Granulat til oral suspension: NBS. Tilskud: Generelt tilskud. For aktuel pris se: medicinpriser.dk. Dato for SPC: Juni 2022. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 6. DK-2300 København S. Tlf. 45 23 50 00.

PP-XAR-DK-0787-2

Xarelto (rivaroxaban) 15 mg, 20 mg og 10 mg filmovertrukne tabletter samt 1 mg/ml granulat til oral suspension. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer A/S, Tlf. 45 23 50 00. Læs venligst produktresuméet inden ordinering af lægemidlet. Indikationer: 15 og 20 mg tabl.: Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne og hos børn ≥ 30 kg og unge under 18 år. For børn og unge gælder opstart efter mindst 5 dage med indledende parenteral antikoagulationsbehandling. 10 mg tabl.: Forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE. 1 mg/ml granulat til oral opløsning: Behandling af venøs tromboemboli (VTE) og forebyggelse af recidiverende VTE hos nyfødte født til terminen, spædbørn og småbørn, børn og unge i alderen under 18 år efter mindst 5 dage med indledende parenteral antikoagulationsbehandling. Dosering: Voksne: Anbefalet dosis for indledende behandling af akut DVT eller PE er 15 mg to gange dagligt i de første 3 uger og derefter fortsat behandling og forebyggelse af recidiverende DVT og PE med 20 mg én gang dagligt.

En kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør overvejes hos patienter med DVT eller PE fremkaldt af større midlertidige risikofaktorer (f.eks. nyligt større kirurgisk indgreb eller traume). Længere behandlingsvarighed bør overvejes hos patienter med provokeret DVT eller PE, som ikke er forbundet med større midlertidige risikofaktorer, idiopatisk DVT eller PE, eller en anamnese med recidiverende DVT eller PE. Når forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE er indiceret (efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE), er den anbefalede dosis 10 mg én gang dagligt. Hos de patienter, hvor risikoen for recidiverende DVT eller PE anses for at være høj, f.eks. patienter med komplicerende comorbiditeter, eller patienter med recidiverende DVT eller PE under forlænget forebyggelsesbehandling med Xarelto 10 mg én gang dagligt, bør en dosis med Xarelto 20 mg én gang dagligt overvejes.

Børn ≥ 30 kg og unge under 18 år: 15 mg eller 20 mg én gang dagligt efter mindst 5 dage med indledende parenteral antikoagulationsbehandling. Børn, unge og voksne: Behandling skal fortsættes i mindst 3 måneder. Hos børn og unge under 18 kan behandlinges forlænges optil 12 måneder. For børn under 2 år med kateterrelateret trombose gælder: Behandling skal fortsættes i mindst 1 måned og kan forlænges op til 3 måneder. Der foreligger ingen data hos børn der understøtter dosisreduktion efter 6 måneders behandling. Varighed af behandlingen og valg af dosis skal fastsættes individuelt efter omhyggelig afvejning af fordelen ved behandling mod risikoen for blødning.

Bestyrelsen Formand, Erik Lerkevand Grove Overlæge, lektor, ph.d., FESC Hjertesygdomme Aarhus Universitetshospital Mail: formand@dsth.dk Speciale: Kardiologi Næstformand, Maja Hellfritzsch Poulsen Speciallæge i Klinisk Farmakologi, Hoveduddannelseslæge (kardiologi), ph.d.

Hjertesygdomme Hospitalsenheden Vest Mail: naestformand@dsth.dk Speciale: Kardiologi og klinisk farmakologi Sekretær, Christina H. Ruhlmann Afdelingslæge, klinisk lektor, ph.d.

Onkologisk Afdeling Odense Universitetshospital Mail: sekretaer@dsth.dk Speciale: Onkologi Kasserer, Peter Kampmann Overlæge, Klinik for Blodsygdomme & Cheflæge, Afdeling for Blodsygdomme, Rigshospitalet Mail: kasserer@dsth.dk Speciale: Hæmatologi Medlem, Anita Sylvest Andersen Overlæge, Ph.d.

Gynækologisk-Obstetrisk Afdeling Hvidovre Hospital Anita Sylvest Andersen Mail: kursus@dsth.dk Speciale: Obstetrik Medlem, Kim Lindelof Afdelingslæge, Ph.d.

Anæstesi og operationsklinikken, JMC Rigshospitalet Mail: sponsor@dsth.dk Speciale: Anæstesiologi Medlem, Christine Lodberg Hvas Afdelingslæge, klinisk lektor, ph.d.

Intensiv, Aarhus Universitetshospital Mail: forum@dsth.dk Speciale: Anæstesiologi Suppleant, Annette Dam Fialla Overlæge, Ph.d.

Medicinsk Gastroenterologi Odense Universitetshospital Mail: bestyrelse1@dsth.dk Speciale: Gastroenterologi og hepatologi Suppleant, Amalie Lambert Mørkved Læge, Ph.d.-studerende Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi Aarhus Universitetshospital Mail: hjemmeside@dsth.dk Speciale: Thoraxkirurgi

Lidt til kalenderen DATO 5.-7. oktober 2022

Blødningskursus

Sinatur Hotel, Storebælt

Læs mere på www.dsth.dk

8. november 2022

DSTH Efterårsmøde

Scandic Copenhagen

Læs mere på www.dsth.dk

ER DU INTERESSERET I KOAGULATION? – så meld dig her. Det kunne være idéer og bidrag til retningslinjer og rapporter, bestyrelsesarbejde eller forskning.

VI HØ GERN RER E FR A

DIG!

Send en mail til Mariann Tang  mariann.tang@clin.au.dk

Udvalg og kontaktpersoner Formand

Erik Lerkevang Grove formand@dsth.dk

Sekretær

Christina H. Ruhlmann sekretaer@dsth.dk

Kasserer Peter Kampmann kasserer@dsth.dk

Sponsorer

Kim Lindelof sponsor@dsth.dk

Kurser 38

BEGIVENHED

Anita Sylvest Andersen kursus@dsth.dk

Hjemmeside og nyhedsmails Amalie Lambert Mørkved hjemmeside@dsth.dk

DSTHForum redaktionsudvalg Eva Funding (redaktør) Eva.funding@regionh.dk Mariann Tang mariann.tang@clin.au.dk Christine Lodberg Hvas c.hvas@dadlnet.dk Christian Fenger-Eriksen fenger-eriksen@clin.au.dk Claus Ziegler Simonsen clausimo@rm.dk Mads Nybo mads.nybo@rsyd.dk

BLØDNINGS-APP Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (DSTH) har haft stor succes med bridging applikationen, som findes på DSTH’s hjemmeside i en online version samt som en egentlig APP i APP Store og Google Play.

APP

AR PÅ ER KL STH.DK WWW.D

Derfor blev det besluttet at udvide udvalget af online værktøjer til anvendelse indenfor trombose og hæmostase.

En DSTH-projektgruppe har derfor udviklet, designet og testet en blødningsapplikation.

LÆS MERE OG PRØV APP'EN PÅ WWW.DSTH.DK

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium) Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte indeholder 2.500, 5.000, 7.500, 10.000, 12.500, 15.000 eller 18.000 anti-Xa IE/ml.

PP-FRA-DNK-0119, april 2021

Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardie infarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Dosering*: Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt og der kan ikke gives dosis anbefalinger. Peak anti-Xa niveau bør måles ca. 4 timer efter indgift hos særlige populationer, herunder børn. Administreres dosis 1 gang daglig bør peak anti-Xa niveauet være mellem 0,5 og 1,0 IE/ml (4 timer efter indgift). Ved lav eller skiftende nyrefunktion som hos nyfødte er tæt monitorering påkrævet. Ved profylakse bør anti-Xa ligge mellem 0,2-0,4 IE/ml. Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt, max. 18.000 anti-Xa IE dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Max.dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) 2 gange daglig. Total behandlingsperiode bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Akut /subakut septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II). Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. For tidligt fødte og nyfødte (gælder kun hætteglas pga. indholdet af benzylalkohol). Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome”/dødsfald hos børn. De laveste doser af benzylalkohol, hvor der ses toksisk virkning kendes ikke. Risiko for toksisk virkning af benzylalkohol afhænger af mængden af benzylalkohol samt lever og nyrers evne til af skille sig af med lægemidlet. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er omgående dekompression nødvendig. Profylaktiske doser af Fragmin er ikke tilstrækkelige til at undgå trombose hos patienter med kunstige hjerteklapper. Fragmin anbefales ikke til dette. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og trombocytdefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv/ diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling startes og regelmæssigt under behandling.

Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Hyperkaliæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Interaktion kan ikke udelukkes for følgende lægemidler: iv. nitroglycerin, højdosis penicillin, sulfinpyrazon, probenecid, etacrinsyre, cytostatika, kinin, antihistamin, digitalis, tetracyclin, tobaksrygning, askorbinsyre. Graviditet og amning*: Dalteparin passerer ikke placenta. Kan anvendes til gravide hvis indiceret. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Særlig forsigtighed anbefales ved øget risiko for blødning fx hos perinatale kvinder. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: Reversibel non-immunologisk medieret trombocytopeni (type I), blødninger (dosisafhængige og oftest milde). Alvorlige blødninger er set, nogle med letalt udfald), alopeci, let til moderat forhøjelse af ASAT/ALAT (forbigående), subkutant hæmatom eller smerte på injektionsstedet. Ikke almindelige: Immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II) med eller uden arteriel og/eller venetrombose eller tromboemboliske komplikationer. Intrakraniel blødning (i nogle tilfælde letal), allergiske reaktioner. Sjældne: Hudnekroser. Meget sjældne: Epiduralt/spinalt hæmatom. Frekvens ukendt: Retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Den antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup.

Pakninger: Vnr 42 04 71 00 10 04 42 04 97 00 10 29 39 97 33 44 71 10 44 71 36 44 71 51 44 70 52 08 54 23 42 01 17

Lægemiddel form og styrke Injektionsvæske, engangssprøjte 2.500 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 2.500 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 5.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 5.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 7.500 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte10.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 12.500anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 15.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte18.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, hætteglas 25.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, glasampul 10.000 anti-Xa IE/ml

10 stk 25 stk 10 stk 25 stk 10 stk 5 stk 5 stk 5 stk 5 stk.

1 x 4 ml 10 x 1 ml

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B. Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret den 9. oktober 2018.

Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. fragmin 106 ASmPC. 13oktober2020

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup • Tlf. 44 20 11 00 • www.pfizer.com

Trombose er en hyppig komplikation til kræftsygdomme 1

Indikationer for Fragmin® (dalteparin): • Behandling af symptomatisk venøs trombose og

forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer

• Forebyggelse af dybe venøse tromboser og

tromboemboliske komplikationer

VTE PRO

Nu kan du klikke dig til den rette dosering på computer, tablet og smartphone på VTEpro.dk

PP-FRA-DNK-0119, april 2021

VTEpro.dk er udviklet af Pfizer og testet af lægefaglige specialister.

Venøs tromboembolisme (VTE) er den næst-hyppigste årsag til død blandt cancerpatienter2.

Fragmin var det første LMWH* (lavmolekylære heparin) med indikation til behandling af VTE og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer3.

Referencer: 1. Paul D. Stein et al, The American Journal of Medicine (2006) 119, 60-68 2. Khorana AA. Thromb Res. Volume 125, Issue 6, June 2010, Pages 490-493 3. Fragmin injektionssprøjter 099 SmPC * LMWH gruppen er defineret som: dalteparin, tinzaparin og enoxaparin Pligttekst findes på side 39 x

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup Tlf. 44 20 11 00 • Pfizerpro.dk