4 minute read
Tranexamsyre og spontan intrakraniel blødning
Af: Christian Fenger-Eriksen, Ovelæge, PhD, Klinisk lektor, Bedøvelse og Operation Nord, Aarhus Universitetshospital
Spontane blødninger i hjernen kan opstå i hjernevævet som intracerebral blødning (ICH) eller subaraknoidal blødning (SAH) Førstnævnte er associeret til hypertension med incidens på ca. 1500 pr år mens SAH hyppigst skyldes bristet intrakraniel aneurisme med ca. 500 tilfælde pr år. Mindre hyppige årsager til blødning skyldes ateriovenøse malformation og tumor cerebri.
Blødninger i hjernen udgør en særlig kategori af blødende patienter da selv en beskeden blødningsmængde på grund af den kritiske lokalisation kan være livstruende. Derudover vil medicinske behandling med for eksempelvis tranexamsyre (TXA) først bliver iværksat efter en blødningstilstand hvilket i sagens natur sætter grænser for effektiviteten.
ICH og Tranexamsyre
Rationalet for TXA behandling ved spontan ICH vil være at bremse/hæmme yderligere blødning. Flere studier har undersøgt effekt af TXA på netop hæmatom vækst. I TICH-2 studie blev 2325 patienter randomiseret til TXA 1g + infusion 1g versus placebo. Der fandtes ingen forskel i funktionel outcome (modified rankin score) efter 90 dage selvom hæmatom vækst var mindre i TXA gruppen sammenlignet med placebo. Subgruppe analyse viste at hos patienter med systolisk blodtryk under 170 mmHg eller med hæmatom størrelse 30 – 60 ml havde et bedre funktionelt outcome på dag 90 (1). To lignende studier med samme TXA dosis undersøgte hæmatom vækst (STOPAust, 100 patienter og TRIAGE studiet, 171 patienter), og fandt heller ingen forskel mellem TXA og placebo. Neurologisk outcome var ligeledes ens uagtet TXA behandling i begge studier (2,3).
Flere studier har undersøgt effekt af TXA på netop hæmatom vækst. I TICH-2 studie blev 2325 patienter randomiseret til TXA 1g +infusion 1g versus placebo. Der fandtes ingen forskel i funktionel outcome efter 90 dage selvom hæmatom vækst var mindre i TXA gruppen sammenlignet med placebo.
Samlet viser flere af studierne at TXA reducerer hæmatom vækst ved spontan ICH, men overraskende nok uden at det medfører lavere mortalitet eller bedre neurologisk outcome. Subgruppe analyser viser dog at visse patient grupper har bedre neurologisk outcome efter TXA behandling. Blandt andet patienter med systolisk blodtryk under 170 mmHg, hvilket hyppigt afspejler danske forhold hvor aggressiv blodtryks kontrol er en etableret del af den initiale behandling. Ingen studier har undersøgt den tidsmæssige aspekt af TXA behandling. Da blødningsprogression som oftest sker i de første timer kan der spekuleres i om tidlig (præhospital) administration vil være en fordel.
SAH og Tranexamsyre
TXA indgår de fleste steder i den medicinske behandling af verificeret SAH. Dette er primært baseret på et randomiseret, placebo kontrolleret klinisk studie fra 2002 hvor TXA behandling medførte en reduktion i re-blødning rate fra 11 % til 2,5 % og en trend mod bedre neurologisk outcome (4). I et nyere ligeledes klinisk, randomiseret og placebo kontrolleret studie modtog 955 SAH patienter TXA eller placebo kort efter CT verifikation af diagnose. Incidens af primær endepunkt (modified Rankin Score 0-3) var ens efter 6 måneder i de 2 grupper 60 % hhv 64% respektiv; odds ratio 0,87 95% CI 0,67-13). Derudover ingen forskel i mortalitet 30 dage/6 mdr., reblødnings frekvens eller thromboemboliske komplikationer (5).
Generelt har det vist sig vanskeligt at bekræfte en gunstig effekt af TXA behandling i den akutte fase af SAH. En metaanalyse som inkluderede 10 randomiserede kliniske studier, inklusive det ovenfor nævnte, påvist en signifikant reduceret risiko for reblødning blandt TXA behandlede SAH patenter. På trods af dette var der ingen forskel i hverken mortalitet eller favorable neurologisk outcome blandt de TXA behandlede. Derimod var incidens af hydrocephalus højere blandt TXA behandlede SAH patienter. Hydrocephalus i denne patient kategori skyldes som oftest akkumulation af blod i ventrikel systemet hvilket hæmmer absorbtion af cerebrospinal væske. Da TXA også reducere plasmin aktiviteten i cerebrospinalvæsken kan dette føre til nedsat absorbtion af blod og potentielt forklare den øgede hydrocephalus udvikling (6).
Samlet set tyder foreliggende evidens på at tidlig TXA behandling til SAH patienter reducere risiko for reblødning. Men forskelle i in- og eksklusions kriterier, metodologi og især muligt forskelle i øvrige behandling af den akutte SAH patient (blodtryks og ICP kontrol, hurtig radiologisk/ kirurgisk lukning af aneurisme mv) gør det vanskeligt at konkludere entydigt. Den kliniske gevinst af TXA synes dog beskeden idet hverken mortalitet eller klinisk neurologisk outcome påvirkes i gunstig retning.
Referencer
1. Sprigg N, Flaherty K, Appleton JP, Al-Shahi Salman R, Bereczki
D, Beridze M and the TICH-2 Investigators Tranexamic acid for hyperacute primary IntraCerebral Haemorrhage (TICH-2): an international randomised, placebo-controlled, phase 3 superiority trial. Lancet. 2018 May 26;391(10135):2107-2115.
2. Liu J, Nie X, Gu H, et al. Tranexamic acid for acute intrace–rebral haemorrhage growth based on imaging assessment (TRAIGE): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial.
Stroke Vasc Neurol. 2021;6:e000942.
3. Meretoja A, Yassi N, Wu TY, et al. Tranexamic acid in patients with intracerebral haemorrhage (STOP-AUST): a multicentre, randomized, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2020;19:980-987.
4. Hillman, J., Fridriksson, S., Nilsson, O., Yu, Z., Säveland, H.,
Jakobsson, K. Immediate administration of tranexamic acid and reduced incidence of early rebleeding after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a prospective randomized study,
Journal of Neurosurgery (2002), 97(4), 771-778.
5. (Ultra-early tranexamic acid after subarachnoid haemorrhage (ULTRA): a randomised controlled trial. Post R, Germans MR,
Tjerkstra MA, Vergouwen MDI, Jellema K, et al; ULTRA Investigators. Lancet. 2021 Jan 9;397(10269):112-118.
6. Ren J, Qian D, Wu J, Ni L, Qian W, Zhao G, Huang C, Liu X,
Zou Y, Xing W. Safety and Efficacy of Tranexamic Acid in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Front Neurol. 2022 Jan 24;12:710495. doi: 10.3389/fneur.2021.710495.
