Tranexamsyre reducerer dødeligheden ved traumer

Af: Sara Hveding Bergseth, Hoveduddannelseslæge, Anæstesiologisk-Intensiv Afdeling, Odense Universitetshospital

Akut traumatisk koagulopati

Blødning er den hyppigste årsag til traumerelaterede dødsfald. Hyperfibrinolyse, øget nedbrydning af det fibrinnetværk som holder et koagel sammen, regnes for en betydende faktor i op til 40% af dødsfaldene [1]. Akut traumatisk koagulopati, karakteriseret ved systemisk hypokoagulation, trombocytdysfunktion, hyperfibrinolyse samt tidlig depletering af fibrinogen, ses hos ca. 25% af traumepatienter ved ankomst til hospitalet. Hos disse patienter er dødeligheden markant forhøjet [2].

Det antifibrinolytiske lægemiddel Tranexamsyre (TXA) er fundet effektivt til at reducere blødning ved de fleste kirurgiske procedurer (ortopæd-, hjerte-, kar- og leverkirurgi mv.), ved post partum-blødning samt andre tilstande med formodet eller påviselig øget fibrinolytisk aktivitet [3, 4]. TXA er en syntetisk analog til aminosyren lysin som kompetitivt hæmmer aktiveringen af plasminogen til plasmin, hvorved nedbrydning af fibrin reduceres (Figur 1) [3]. To studier dokumenterer særligt den gavnlige effekt af TXA i forbindelse med akut blødning relateret til traumer.

Figur 1. Virkningsmekanisme for Tranexamsyre (TXA). TXA danner et kompleks med proenzymet plasminogen og hindrer at denne omdannes til plasmin hvorved fibrinolyse (opløsning af koagler) forhindres.

Det antifibrinolytiske lægemiddel Tranexamsyre er fundet effektivt til at reducere blødning ved de fleste kirurgiske procedurer ved post partum-blødning samt andre tilstande med formodet eller påviselig øget fibrinolytisk aktivitet.

CRASH-2

I Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage (CRASH)-2 studiet fra 2010 blev 2011 voksne traumepatienter med manifest eller formodet betydelig blødning randomiseret til enten TXA (bolus 1 g i.v. over 10 min efterfulgt af 1 g i.v. over 8 timer) eller placebo (NaCl 0,9%) indenfor 8 timer efter traumet [5]. Man fandt en betydelig reduktion i overordnet dødelighed indenfor 4 uger uanset årsag i interventionsgruppen (RR 0,91 [95% CI 0,85-0,97]) uden øget forekomst af tromboemboliske hændelser. I alt døde 1063 patienter (34,6% af alle dødsfald) som følge af blødning fordelt på 489 (46%) i TXA-gruppen og 574 (54%) i placebogruppen (RR 0,85 [95% CI 0,76-0,96]). Omkring 50% blev transfunderet med blodprodukter i begge grupper. Antal transfunderede blodprodukter var sammenlignelige i interventions- og kontrolgruppen. Ligeledes fandt man ingen forskel i behovet for kirurgisk intervention (neuro-, thorax-, abdominal- samt bækkenkirurgi).

I en eksplorativ analyse af CRASH-2 undersøgte man betydningen af tidlig administration af TXA [6]. Her viste det sig at TXA reducerede dødeligheden forårsaget af blødning betydeligt ved indgift < 1 time efter tidspunktet for tilskadekomst (RR 0,68 [95% CI 0,57-0,82]). Risikoen for død var stadig nedsat ved TXA givet 1-3 timer efter traumet (RR 0,79 [95% CI 0,64-0,97]), derimod steg dødeligheden ved TXA-indgift 3 timer eller mere efter hændelsen (RR 1,44 [95% CI 1,12-1,84]). Sidenhen har man på baggrund af resultater fra CRASH-2 og World Maternal Antifibrinolytic (WOMAN) Trial anslået at overlevelsen ved betydende blødning reduceres med 10% for hvert 15. min hvor behandling med TXA forsinkes [7].

Følgende begrænsninger bemærkes ved CRASH-2 studiet. Randomiseringen foregik efter et ’usikkerhedsprincip’, hvilket betyder at den behandlende læge inkluderede de patienter hos hvilke der ikke forelå klar indikation for eller kontraindikation imod administration af TXA. Hverken indikation eller kontraindikation var klart defineret og inklusionskriterierne var således rent kliniske og baseret på klinikerens skøn. Der blev ikke anvendt Injury Severity Score (ISS), en talmæssig gradering af skadens alvorlighed, hvor ISS score > 15 regnes som en alvorlig skade med risiko for mortalitet. Det er derfor uvist om patienterne i interventions- og kontrolgruppen var kommet lige alvorligt til skade.

Hverken indikation eller kontraindikation var klart defineret og inklusionskriterierne var således rent kliniske og baseret på klinikerens skøn. Ingen af studierne undersøgte præhospital TXA-indgift ved mild til moderat TBI, netop den population der i CRASH-3 synes at have gavn af tidlig indgift.

CRASH-3

Hovedskader var i CRASH-2 den hyppigste årsag til død indenfor 28 dage [5]. I 2019 udkom Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Head injury (CRASH)-3 studiet, i hvilket 9202 voksne patienter med traumatisk hjerneskade (TBI) blev randomiseret til TXA (bolus 1 g i.v. over 10 min efterfulgt af 1 g i.v. over 8 timer) eller placebo (NaCl 0,9%) indenfor 3 timer efter traumet [8]. Man fandt en reduktion i risikoen for TBI-relateret død efter indgift af TXA hos patienter med mild til moderat hovedtraume (GCS 9-15) sammenlignet med placebo (RR 0,78 [95% CI 0,640,95]), men ingen risikoreduktion ved svær TBI (GCS 3-8) (RR 0,99 [95% CI 0,91-1,07]). I lighed med CRASH-2 fandt man at tidlig indgift af TXA var mest effektivt. Prævalensen af funktionsnedsættelse, tromboemboliske hændelser, krampeanfald og andre sequelae var sammenlignelige i TXA- og placebogruppen.

For nyligt publicerede CRASH-3 forfatterne en opgørelse over volumen af intrakraniel blødning på baggrund af CT-scanninger fra 1767 patienter fra CRASH-3 studiet [9]. Ikke overraskende fandt man ved et større intrakranielt blødningsvolumen en tendens til lavere GCS og én eller to lysstive pupiller samt mere udtalt midtlinjeforskydning. Graden af midtlinjeforskydning var associeret til en øget risiko for én eller to lysstive pupiller (RR 1,08 [95% CI 1,07-1,10]).

Resultaterne fra CRASH-3 tyder på, at der er et ’mulighedens vindue’ og at rettidig indgift af TXA kan inddæmme intrakraniel blødning førend læsionen får svære kliniske konsekvenser, men mindre end 20% af patienterne i CRASH-3 blev behandlet indenfor 1 time af traumet. Man har forsøgt at bevise den gavnlige effekt af tidlig administration af TXA i studier hvor TXA kontrolleret med placebo blev givet allerede præhospitalt. Bossers et al. undersøgte i et observationsstudie præhospital TXAindgift ved svær TBI og fandt højere mortalitet hos disse patienter sammenlignet med placebo [10]. Van Wessem et al. fandt i en prospektiv kohorteundersøgelse ingen forskel i outcome mellem TXA og placebo, ligeledes ved svær TBI [11]. I sidstnævnte var patienterne i placebogruppen dog ældre og var kommet mindre alvorligt til skade end patienterne i TXA-gruppen. Ingen af studierne undersøgte præhospital TXA-indgift ved mild til moderat TBI, netop den population der i CRASH-3 synes at have gavn af tidlig indgift. Ved multitraumer er der derimod fundet lovende resultater. I en metaanalyse omfattende fire studier, et

RCT og tre kohorteundersøgelser med i alt 2347 traumepatienter, fandt Almuwallad et al. en signifikant reduktion i 24-timers dødeligheden ved præhospital TXA (OR 0,60 [95% CI 0,37-0,99]), men ingen statistisk signifikant forskel i 28-30 dages mortalitet (OR 0,69 [95% CI 0,47-1,02]) [12]. Flere mindre studier har forsøgt at validere resultaterne fra både CRASH-2 og CRASH-3 med varierende udfald, men da der er tale om få forsøgspersoner er deres styrke begrænset. Også i den pædiatriske population har man forsøgt at afprøve TXA efter multitraume. Evidensen er dog sparsom. Til dato findes ingen randomiserede kontrolforsøg, kun få observationsstudier. Kornelsen et al. har lavet en metaanalyse af fire retrospektive kohorteundersøgelser med i alt 5149 børn i alderen 0-18 år, hvoraf 2068 modtog TXA i forbindelse med traumemodtagelse [13]. To af studierne foregik i krigszoner og to i civile rammer. Man fandt ingen øget overlevelse ved TXA vs. ingen TXA på civile hospitaler (OR 0,97 [95% CI 0,51-1,87]), mens overlevelsen var signifikant højere efter TXA-indgift ved krigstraumer (OR 0,31 [95% CI 0,14-0,68]).

Konklusion

CRASH-2 og CRASH-3 er de til dato største studier som undersøger effekten af TXA ved hhv. multitraumer og TBI hos voksne. Baseret på resultater fra CRASH-2 er TXA indført som standard til multitraumatiserede patienter i mange lande i verden. Ved TXA-indgift reduceres dødeligheden efter et traume hvor der formodes alvorlig blødning, og effekten er mest udtalt ved tidlig behandling (< 1 time efter traumet). Effekten reduceres imidlertid ved forsinket behandling og er forsvundet 3 timer efter tilskadekomst. Hos patienter med hovedtraumer tyder det på at TXA kan reducere dødeligheden ved mild-moderat TBI (GCS 9-15), men denne gevinst kan ikke genfindes hos patienter med svær TBI (GCS 3-8).

CRASH-2 og CRASH-3 er de til dato største studier som undersøger effekten af TXA ved hhv. multitraumer og TBI hos voksne. Baseret på resultater fra CRASH-2 er TXA indført som standard til multitraumatiserede patienter i mange lande i verden.

Referencer

1. Gall LS, Davenport RA. Fibrinolysis and antifibrinolytic treatment in the trauma patient. Curr Opin Anaesthesiol. 2018 Apr;31:227-233.

2. Brohi K, Singh J, Heron M, Coats T. Acute traumatic coagulopathy.

J Trauma. 2003;54:1127-30.

3. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, O'Connell D, Stokes BJ, Fergusson DA,

Ker K. Antifibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Mar 16;(3):CD001886.

4. WOMAN trial collaborators. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017 May;389:2105-16.

5. CRASH-2 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2010;376:23-32.

6. The CRASH-2 collaborators. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet. 2011

Mar;377(9771):1096-101.

7. Gayet-Ageron A, Prieto-Merino D, Ker K, Shakur H, Ageron F-X,

Roberts I. Effect of treatment delay on the effectiveness and safety of antifibrinolytics in acute severe haemorrhage: a meta-analysis of individual patient-level data from 40138 bleeding patients. Lancet. 2018 Jan;391:125-32.

8. The CRASH-3 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, disability, vascular occlusive events and other morbidities in patients with acute traumatic brain injury (CRASH-3): a randomised, placebocontrolled trial. Lancet. 2019;394:1713-23.

9. The CRASH-3 Intracranial Bleeding Mechanistic Study Collaborators.

Tranexamic acid in traumatic brain injury: an explanatory study nested within the CRASH-3 trial. Eur J Trauma Emerg Surg. 2021;47:261-268.

10. Bossers SM, Loer SA, Bloemers FW, Den Hartog D, Van Lieshout EMM,

Hoogerwerf N, van der Naalt J, Absalom AR, Peerdeman SM, Schwarte

LA, Boer C, Schober P; BRAIN-PROTECT collaborators. Association

Between Prehospital Tranexamic Acid Administration and Outcomes of

Severe Traumatic Brain Injury. JAMA Neurol. 2021 Mar 1;78(3):338-345.

11. van Wessem KJP, Jochems D, Leenen LPH. The effect of prehospital tranexamic acid on outcome in polytrauma patients with associated severe brain injury. Eur J Trauma Emerg Surg. 2022 Jun;48(3):1589-1599.

12. Almuwallad A, Cole E, Ross J, Perkins Z, Davenport R. The impact of prehospital TXA on mortality among bleeding trauma patients:

A systematic review and meta-analysis. J Trauma Acute Care Surg. 2021 May;90(5):901-907.

13. Kornelsen E, Kuppermann N, Nishijima DK, Ren LY, Rumantir M, Gill PJ,

Finkelstein Y. Effectiveness and safety of tranexamic acid in pediatric trauma: A systematic review and meta-analysis. Am J Emerg Med. 2022 May;55:103-110.