7 minute read
ISTH kongres 2022 – fra en hæmatologisk synsvinkel
ISTH KONGRES 2022
– FRA EN HÆMATOLOGISK SYNSVINKEL
Af: Anne Louise Tølbøll Sørensen, Afdelingslæge, PhD, Afdeling for Blodsygdomme, Rigshospitalet
Årets ISTH kongres fandt sted i London i strålende solskin og gav efter to års virtuelle kongresser endelig mulighed for igen at mødes ansigt til ansigt med kollegaer fra hele verden. Programmet var tæt pakket med interessante sessioner og posters indenfor trombose og hæmostase. Som vanligt var det vanskeligt at vælge fra, men som en positiv følgevirkning til COVID19-pandemien fastholdes muligheden for virtuel adgang til store dele af kongresindholdet, således at man efterfølgende kan se det, man gik glip af. Her vil det primære fokus være på hæmatologi, især hæmofili.
Hæmofili – nye behandlingsmuligheder
Behandling af hæmofili A og B (blødersygdom med mangel på hhv. koagulationsfaktor (KF) VIII og KFIX) har de seneste mange år været baseret på substitution med rekombinante faktorpræparater, som gives intravenøst flere gange ugentligt. Det giver en stor behandlingsbyrde for patienterne, der selv administrerer deres faktormedicin, ligesom den korte halveringstid af faktorpræparaterne bevirker, at der vil være tidspunkter med lave plasmaniveauer og dermed risiko for alvorlige blødninger i overvejende muskler og led og deraf følgende risiko for alvorlig artropati.
Faktorpræparater med forlænget halveringstid vha. pegylering eller kobling til andre proteiner har forbedret behandlingen, især for hæmofili B patienter, mens halveringstiden af KFVIII produkter fortsat er begrænset af det såkaldte von Willebrand faktor (VWF)-loft, betinget af bindingen af KFVIII til VWF, som determinerer den maksimale KF8 halveringstid. Faktorpræparater med forlænget halveringstid vha. pegylering eller kobling til andre proteiner har forbedret behandlingen, især for hæmofili B patienter.
BIVV001 (efanesoctocog alfa, rFVIIIFc-VWF-XTEN) er et nyt præparat under udvikling, som er designet til at omgå VWF-loftet ved at afkoble KF8 fra binding til endogent VWF ved at fusionere rekombinant KF8 til VWF-D’D3 via IgG1 Fc domæne og ydermere forlænge halveringstiden via vedhæftning af to XTEN domæner til molekylet. På ISTH blev præsenteret data fra fase 3 XTEND-1 studiet, hvor BIVV001 blev givet profylaktisk én gang ugentligt intravenøst til unge og voksne med svær hæmofili A. Studiets primære effekt endepunkt blev mødt, idet intra-patient sammenligning viste signifikant forbedring af blødnings-
raten (annual bleeding rate, ABR) med reduktion fra 2,69 på tidligere KF8-profylakse mod 0,69 på BIVV001 profylakse. Af betydning giver BIVV001 god beskyttelse mod blødning under hele doseringsperioden, idet den gennemsnitlige plasma KF8-aktivitet ligger over 40% hovedparten af tiden og med en trough-værdi over 10% på dag 7. Pga. det komplicerede design af molekylet kunne man være bekymret for udviklingen af inihibitor (antistoffer mod KF8, en frygtet komplikation), men dette er ikke observeret i studiet. Præparatet forventes vurderet af FDA mhp. godkendelse i første kvartal af 2023.
prøvede doser havde de forventede farmakokinetiske og farmakodynamiske effekter med en estimeret potens 20 gange højere end emicizumab og en samlet set favorabel sikkerhedsprofil. Studiet var ikke designet til at konkludere på effekten af Mim8, her må afventes resultatet af det påbegyndte fase 3 studie, hvor det bliver interessant at se, om den højere potens af stoffet kan omsættes til bedre blødningsprofylakse uden øget forekomst af tromboemboliske events.
ISTH bragte også opdateringer fra fase 3 kliniske studier af andre nye behandlingsmodaliteter, de såkaldte re-balancing agents, hvor udviklingsprogrammerne tidligere har måttet pauseres på grund af forekomst af trombotiske events. Prof. Steven Pipe præsenterede det reviderede dosisregime af Fitusiran, et siRNA rettet mod antitrombin, hvor der nu sigtes mod et antitrombinniveau på 15-30% i forventning om, at det vil kunne forbygge blødninger uden at forårsage tromboser.
På kongressen var også flere oplæg om emicizumab, (Hemlibra®) der er et bispecifikt antistof, som ved binding til KFIXa/(KFIX) og KFX/(KFXa) udfylder den manglende KFVIII’s plads i koagulationskaskaden hos patienter med hæmofili A og giver en hæmostatisk effekt, der estimeres at svare til 10-20% KFVIII-niveau. Emicizumab gives subkutant med dosering ugentligt eller op til en gang månedligt og har de seneste år markant ændret behandlingsmulighederne, ikke mindst for patienterne med inhibitor. En ny, spændende vinkel var anvendelse af emicizumab til behandling af patienter med erhvervet (autoimmun induceret) hæmofili A. Fase 3 studiet AGEHA med deskriptive data af 12 patienter viste god blødningskontrol på emicizumab; hvad angår bivirkninger blev konstateret en asymptomatisk DVT hos en patient. Desuden blev en opdatering af P. Knoebls tidligere publicerede case report serie præsenteret, nu med 20 patienter med erhvervet hæmofili behandlet med emicizumab som hæmostatisk komponent parallelt med immunsuppression. Data viste fortsat gode resultater med hurtig blødningskontrol og nedsat indlæggelsestid, i denne opgørelse blev registreret en tromboembolisk event i form af apoplexi. Moderator Pratima Chowdry understregede vigtigheden af, at patienter med erhvervet hæmofili behandlet med emicizumab blev inkluderet i kliniske studier.
Som mulig fremtidig konkurrent til emicizumab blev præsenteret data fra FRONTIER 1, et fase 1/2 studie af et nyt humant bispecifikt KFIXa/KFX antistof, Mim8, til behandling af hæmofili A. Studiet viste, at Mim8 i de af-
Genterapi til hæmofili A og B har de seneste år vist gode resultater og været ventet med stor spænding, både i fht. langtidseffekten og toxicitet. Den største nyhed indenfor dette område er, at EMA har godkendt RoctavianTM (valoctocogene roxaparvovec) genterapi til behandling af patienter med svær hæmofili A uden KFVIII-inhibitor og uden antistoffer mod den anvendte AAV5-virus vektor. Det bliver særdeles interessant at følge medicinerrådets vurdering af RoctavianTM og følge hvilken placering genterapi kommer til at indtage i Danmark i konkurrence med flere andre kommende behandlingsmodaliteter.
Mens der således er mange nye behandlingsmuligheder undervejs til hæmofilipatienterne, findes der fortsat ikke gode muligheder for profylakse til andre patientgrupper med sjældne blødersygdomme, såsom Glanzmanns Thrombasthenia. På ISTH blev præsenteret et nyt interessant produkt i præklinisk udvikling; HMB-001, et bispecifikt antistof, der targeterer endogent KFVII og binder det til TLT-1 på aktiverede trombocytter uden at interferere med hverken KFVII effekt eller endogen inaktivering via TFPI og AT-III. Det bliver interessant at følge det planlagte fase 1/2 studie.
COVID-19 vaccination og VITT
I relation til massevaccinationen mod COVID-19 blev et nyt, sjældent sygdomsbillede identificeret; vaccine-induceret trombotisk trombocytpopeni (VITT) karakteriseret ved udvikling af atypiske tromboser og trombocytopeni, risiko for blødning og høj mortalitet. Prof. Andreas Greinacher har været en af de førende i fht. identifikation af patogenesen bag VITT, som kan opstå efter adenovektor-virus baseret COVID-19 vaccination. På ISTH perspektiverede Greinacher sine data med at henlede opmærksomheden på den mulige forekomst af anti- PF4 antistoffer i andre sammenhænge end post-vaccination hos patienter med trombocytopeni og tromboser, og opfordrede de forskellige centre til at samle deres data fra hel-genom sekventering mhp. at identificere underliggende disponerende faktorer. patienter. De fandt, at mens parakliniske markører for trombose og koagulopati normaliseredes, persisterede signifikant forhøjede anti-PF4 IgG antistofniveauer (>1,0 OD) syv måneder efter vaccination, og hos ca. halvdelen af patienterne kunne patient serum fortsat aktivere donor trombocytter vurderet ved light transmission aggregometry. Konklusionen var at patienterne fortsat bør antikoaguleres indtil mere viden om betydningen af disse fund og dermed risiko for relaps foreligger.
Tranexamsyre – en fantastisk historie
Sidst men ikke mindst skal nævnes Prof. Anne Godiers fremragende forelæsning om behandling af erhvervet blødning, hvor hun på formidabel vis fik fremhævet vigtigheden af evidensbaseret behandling indenfor traumebehandling og samtidig fortalte den fantastiske historie om opdagelsen af tranexamsyre. Utako Okamoto (1918-2016) var en japansk læge og forsker, som sammen med sin mand Shosuke Okamato dedikerede sit virke til at finde en behandling af post-partum blødning. Hun kæmpede gennem hele karrieren for at overbevise sine kollegaer om effekten af tranexamsyre, og nåede at opleve igangsættelsen af det store randomiserede, dobbeltblindede, placebo-kontrollerede WOMAN studie af tranexamsyre afprøvet hos 20060 kvinder med post-partum blødning, men desværre ikke publikationen i Lancet 2017, hvor effekten af tranexamsyre blev demonstreret.
Efter udskrivelse antikoaguleres VITT-patienterne typisk med DOAC, men et åbent spørgsmål er, hvor længe denne behandling skal fortsætte? I relation til dette spørgsmål præsenterede Samantha Montague fra Birmingham Platelet Group follow up data på en lille kohorte af syv
