IZ HRVATSKOGA ZDRAVSTVA
Otkriće heparina - tražeći prokoagulans, pronašli antikoagulans Doc. prim. dr. sc. Dražen Pulanić, dr. med. specijalist internist-hematolog Odjel za hemostazu i trombozu te benigne bolesti krvotvornog sustava, Zavod za hematologiju, Klinika za unutarnje bolesti Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu i KBC-a Zagreb
Heparin je jedan od najstarijih lijekova koji se i danas svakodnevno koristi u kliničkoj primjeni diljem svijeta. Riječ je o prirodnom glukozaminoglikanu čija je glavna funkcija inhibicija grušanja krvi. Otkriven je prije oko stotinu godina, i bilo je potrebno dugo vremena da od laboratorijskih istraživanja prijeđe u kliničku uporabu. Ovaj kratki prikaz opisuje inicijalni razvoj istraživanja heparina.
Jay McLean
Priča o otkriću heparina počela je 1916. godine, kada je Jay McLean, tada student 2. godine Medicinskog fakulteta Sveučilišta Johns Hopkins u Baltimoreu, SAD, radio u laboratoriju glasovitog fiziologa Williama Henryja Howella. Howellov glavni interes bio je istraživanje tvari koja nadzire grušanje krvi. On je smatrao da postoji ravnoteža između inhibitora grušanja (nazvanog antitrombin) i prokoagulansa (nazvanog tromboplastin). Howell je bio uvjeren da otpuštanje cefalina (izoliranog prvi put iz
24
LIJEČNIČKE NOVINE 201 - srpanj 2021.
psećeg mozga) iz trombocita i leukocita neutralizira antitrombin, omogućavajući aktivaciju protrombina kalcijem. Mladi student McLean bio je dodijeljen Howellu da istraži kemijsku čistoću cefalina i njegovu prokoagulantnu aktivnost. Međutim, McLean je iz pseće jetre izolirao fosfatide (tvari topive u masti) koji su imali antikoagulantna svojstva in vitro i koji su izazivali krvarenja u eksperimentalnim životinjama. Nakon toga je McLean otišao u Sveučilište Pennsylvania kako bi istraživao cefaline pod vodstvom Richarda Millsa Pearcea. U listopadu 1917. se vratio u Baltimore, gdje nije nastavio rad na fosfatidima koje je izolirao godinu prije, već je nastavio istraživanje cefalina, smatrajući da je bolje istraživati prokoagulantnu nego li antikoagulantnu tvar. Za to vrijeme je nastavljen radi na antikoagulansima u Howellovom laboratoriju, pa je tako drugi student medicine L. Emmett Holt Jr zajedno s Howellom 1918. izolirao drugi antikoagulans topiv u masti, drukčiji od onog kojeg je izolirao McLean dvije godine prije. Pojam ‘heparin’ je skovao Howell, od grčke riječi ‘hepar’, odnosno jetra, s obzirom da je prvo bio izoliran u jetri. Na godišnjem sastanku Američkog udruženja fiziologa 1922. godine Howell je prikazao protokol za izoliranje heparina, a na 12. Međunarodnom kongresu fiziologa u 1926. godini prezentirao je dopunjeni protokol, identificirajući vodotopive ugljikohidrate poput glukuronske kiseline. Ispravno je utvrdio da je to bio spoj drukčiji od onoga kojeg je izolirao on s Holtom u 1918. i McLean u 1916. godini. Nakon toga se heparin počeo komercijalno proizvoditi u lokalnoj farmaceutskoj kompaniji u Baltimoreu, ali druga istraživanja provedena u Mayo klinici u Minnesoti pod vodstvom Edwarda Masona pokazala su da takav preparat heparina ima nuspojave poput glavobolje, febriliteta i mučnine. U 1931. godini Howell je otišao u mirovinu i više se nije bavio istraživanjem heparina. Međutim, heparin se dalje istraživao diljem svijeta u vodećim laboratorijima u nastojanju da se pronađe pročišćeniji i učinkovitiji oblik heparina s manje nuspojava. Prva publikacija o primjeni heparina u prevenciji stvaranja ugruška u eksperimentalnih pasa bila je 1937. godine, kanadske skupine istraživača predvođene Murrayem iz Toronta, da bi prva primjena pročišćenog oblika heparina u čovjeka bila 16. travnja iste godine.
William Henry Howell
Godine 1939. je Jay McLean, nekadašnji student medicine koji je više od 20 godina prije prvi izolirao antikoagulantne fosfatide topive u masti, započeo je istraživanja heparina u bolesnika s endokarditisom, a 1943. i uporabu heparina u gangrenoznih nogu. Godine 1949. su Peter Moloney i Edith Taylor patentirali postupak koja je omogućio jednostavniju i jeftiniju proizvodnju heparina. Dalje se nezaustavljivo razvijala primjena heparina diljem svijeta, i danas je heparin i dalje jedan od najosnovnijih lijekova koji se primjenjuje u prevenciji i liječenju tromboza. Na kraju ovog prikaza o razvoju otkrića heparina, zanimljivo je kako je prije 1940.ih godina uglavnom vladalo mišljenje da je Howell otkrio heparin. Međutim, Jay McLean je smatrao da je to njegova zasluga, te je 1940.-ih započeo kampanju putem brojnih predavanja i pisama nastojeći da se njemu pripiše zasluga u otkriću heparina, što je posebno intenzivirao nakon Howellove smrti 1945. godine. Unatoč otporima nekih drugih autora, McLean je uglavnom bio uspješan u promjeni percepcije tko je najzaslužniji za otkriće heparina. Tako je u nekrologu objavljenom nakon smrti McLeana 1959. godine navedeno da je McLean otkrio heparin (uopće ne spominjući Howella). Ipak, 1963. godine je u Johns Hopkinsu otkrivena velika svečana ploča za spomen na otkriće heparina koja navodi „glavni doprinos McLeana za otkriće heparina u 1916. godini u suradnji s profesorom Howellom“.
