ALZHEIMEROVA BOLEST

NOVA NADA SE RAĐA ILI..

Liječi li aducanumab Alzheimerovu bolest?

Doc. prim. dr. sc. SVETLANA TOMIĆ, dr. med. spec. neurolog, subspec. neurodeg. bolesti, FEAN

The United States Food and Drug Administration (FDA) donijela je 7. lipnja 2021. ubrzano odobrenje za uporabu lijeka aducanumaba (pod tvorničkim nazivom Aduhelm) za liječenje Alzheimerove bolesti. Aducanumab je monoklonsko humano protutijelo usmjereno na agregirane oblike amiloida beta (Aβ), uključujući topive oligomere i netopive fibrile. Prve naznake o mogućoj korisnosti aktivne imunizacije protiv Aβ pokazala su istraživanja na miševima prije 20-ak godina, no daljnja istraživanja na ljudima nisu dala pozitivne rezultate. Kao moguće objašnjenje neuspjeha dotadašnjih istraživanja pomišljalo se na to da nisu testirane dovoljno visoke doze lijeka ili nije bilo dobro procijenjeno ciljno mjesto Aβ (monomeri, oligomeri, protofibrile ili plakovi). Od 2003. godine pa sve do današnjih dana, postojala je „tišina“ u području noviteta liječenja demencije. S druge strane, sve veći broj starije populacije i sve dulji životni vijek doveli su do tihe epidemije Alzheimerove bolesti bez naznake njenog zaustavljanja. Ta užasna i devastirajuća bolest sve se više nametala kao prioritet u istraživačkom segmentu s potrebom pronalaženja lijeka. Nakon više godina nihilizma i nakon prvih pozitivnih rezultata studije Ib tvrtka Biogen je 2015. god. registrirala dvije paralelne studije faze III (EMERGE i ENGAGE) u trajanju od 78 tjedana, s ciljem evaluacije učinkovitosti i sigurnosti lijeka aducanumaba. Oba istraživanja imala su slične protokole i uključivale su bolesnike s blagim spoznajnim poremećajem i one s ranom fazom Alzheimerove bolesti. Primarni i sekundarni ciljevi bili su dokazati kliničko poboljšanje kognitivnih funkcija i aktivnosti dnevnog življenja, kao i pozitronskom emisijskom tomografijom (PET) dokazano povlačenje amiloida. Zbog straha od moguće komplikacije u obliku edema mozga (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) uzrokovanih visokim dozama lijeka, osobito u osoba koji su nositelji gena za apolipoprotein E (APOE) ε4, maksimalne doze lijeka u tih ispitanika bile su 6 mg/kg, dok su osobe, koje nisu bile nositelji toga gena bile titrirane do 10 mg/kg tjelesne mase. Nakon evaluacije da je pojavnost ARIA-e uglavnom benigna, donesen je amandman 2017. god. prema kojemu su i nositelji gena za APOE ε4 bili liječeni s 10 mg/kg. Prvi rezultati istraživanja izašli krajem 2018. god. i pokazali su da je jedna studija ispunila ciljeve, dok druga nije, te je Biogen odlučio prekinuti daljnje istraživanje. Naime, rezultati studije EMERGE pokazali su snažnu, o dozi ovisnu, povezanost između aducanumaba i redukcije Aβ mjerenoga PET-om te djelomičnu, o dozi ovisnu povezanost s rezultatima kognitivnih testova, dok ENGAGE studija nije pokazala pozitivne rezultate niti za niske niti za visoke doze lijeka s kognitivnim testovima, dok je redukcija amiloida na PET-u bila značajna. Nakon nekoliko mjeseci Biogen je najavio da ipak nastavlja s daljnjim istraživanjem učinkovitosti lijeka, jer je nakon učinjene post hoc evaluacije rezultata uočeno da visoke doze aducanumaba ipak pokazuju pozitivne kliničke rezultate u obje studije. Na temelju toga je Biogen podnio i zahtjev FDA-u i za odobrenjem lijeka koncem 2020. god., no to je bilo odbijeno s objašnjenjem da nema dovoljno pokazatelja učinkovitosti lijeka. Ponovno podnošenje zahtjeva za odobrenjem 2021. god. ovaj put je dobilo pozitivan odgovor u vidu ubrzanog odobrenja. Komisija FDA je objašnjenje za odobrenje lijeka našla u činjenici da su istraživanja ipak dokazala pozitivan učinak na surogat biomarkere (redukcija amiloida na PET snimkama), no od istraživača zahtijevaju nastavak kliničkih istraživanja koja bi dala pozitivne rezultate i na kliničkom dijelu. U slučaju da to Biogen ne uspije dokazati, FDA će povući odobrenje. Što možemo iz svega ovoga zaključiti? Je li moguće da lijek koji ciljano otklanja patološku bjelančevinu pak ne uspije klinički značajno poboljšati bolest? Niske doze ispitivanog lijeka koje su do sada primjenjivane u istraživanjima jedan su od mogućih uzroka tome. No, iako je Aβ osnovno kliničko obilježje ove neurodegenerativne bolesti, potrebno je istaknuti da su u patologiju uključeni i bjelančevina tau, cerebralna amioloidna angiopatija, granulovakuolarna degeneracijia te nakupljanje TDP-43 neuronalnih citoplazmatskih inkluzija. Svi oni pridonose procesu neurodegeneracije i kliničkoj slici. Stoga je pitanje koliko se djelovanjem na samo jednu patološku sastavnicu može očekivati značajno kliničko poboljšanje i bitno utjecati na tijek i ishod bolesti. svetlana.tomic.osijek@gmail.com

Literatura

1. https://www.fda.gov/drugs/news-events-humandrugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease 2. David S. Knopman, David T. Jones, Michael D. Greicius. Failure to demonstrate efficacy of aducanumab:

An analysis of the EMERGE and ENGAGE trials as reported by Biogen, December 2019. Alzheimers

Dement. 2021;17(4):696-701. doi: 10.1002/alz.12213. 3. Samantha Budd Haeberlein, Christian von Hehn,

Ying Tian, et al. Emerge and Engage topline results:

Phase 3 studies of aducanumab in early Alzheimer’s disease. Developments in clinical trials and cognitive assessment. 2020 https://doi.org/10.1002/alz.047259 4. Jeffrey Cummings, Paul Aisen, Cynthia Lemere,

Alireza Atri, Marwan Sabbagh & Stephen Salloway.

Aducanumab produced a clinically meaningful benefit in association with amyloid lowering. Alzheimers

Res Ther. 2021;13(1):98. doi: 10.1186/s13195-02100838-z. 5. Thal DR, Papassotiropoulos A, Saido TC, Griffin

WS, Mrak RE, Kölsch H, Del Tredici K, Attems J,

Ghebremedhin E. Capillary cerebral amyloid angiopathy identifies a distinct APOE epsilon4-associated subtype of sporadic Alzheimer's disease. Acta

Neuropathol. 2010 Aug;120(2):169-83. doi: 10.1007/ s00401-010-0707-9. 6. Tomé SO, et al. TDP-43 interacts with pathological τ protein in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 2021. 7. Thal DR, Del Tredici K, Ludolph AC, Hoozemans JJ, Rozemuller AJ, Braak H, Knippschild U.

Stages of granulovacuolar degeneration: their relation to Alzheimer's disease and chronic stress response.

Acta Neuropathol. 2011 Nov;122(5):577-89. doi: 10.1007/s00401-011-0871-6.