Il percorso verso una risposta più naturale al trattamento insulinico

Il trattamento insulinico si è notevolmente evoluto dagli anni ’20. Perseguendo l’ideale di una risposta insulinica naturale, ogni progresso ha superato, in un modo o nell’altro, i limiti e le inefficacie dei trattamenti precedenti.

L’obiettivo ultimo della terapia insulinica è sempre stato quello di replicare il profilo di secrezione di insulina del corpo per gestire i livelli di glicemia29 . Tuttavia, tale secrezione è controllata dal pancreas ed è parte di un insieme complesso e sinergistico di azioni che il corpo attiva in risposta all’alimentazione. Pertanto, il processo non può essere compensato semplicemente con l’iniezione di insulina. Ogni innovazione nello sviluppo dell’insulina si prefigge di avvicinare la terapia insulinica a questo obiettivo.

Insulina umana – un modo nuovo di fare insulina Sebbene fosse un ritrovato rivoluzionario negli anni ’20, l’insulina derivata dagli animali non era senza rischi; uno di questi rischi prevedeva la possibilità di una reazione allergica. Sebbene non si conosca la frequenza esatta delle reazioni allergiche all’insulina umana, da una rassegna della letteratura nei primi anni ’60 è emerso che il 5-10% di tutte le persone con diabete che ricevono insulina derivata da animali evidenziava una qualche forma di reazione allergica30 .

Nel 1973 le ricerche sulle reazioni allergiche portarono Novo Nordisk a introdurre l’insulina monocomponente (insulina MC)15. Il nome si riferisce all’insolita purezza del prodotto, nel senso che quest’ultimo era composto in misura preponderante da una componente: l’insulina. Nel 1977, Novo Nordisk introdusse in commercio una gamma completa di prodotti di insulina MC15. Questi prodotti avevano minori effetti collaterali ed erano tollerati meglio delle precedenti insuline animali29 .

Furono fatti molti tentativi di produrre “insulina umana”, addirittura cercando di estrarla dai cadaveri, ma senza alcun successo. Si dovette aspettare fino al 1980, e all’introduzione della tecnologia del DNA ricombinante, per avere un’insulina identica a quella prodotta dal corpo umano29. La prima proteina terapeutica ad essere creata utilizzando questa tecnologia fu conosciuta come “insulina umana” e fu foriera di una nuova era per l’insulina e per altri farmaci31 .

L’insulina umana, che entrò in commercio nel 1982, fu percepita come notevolmente superiore a quella derivata da animali. Non dipendeva dalla disponibilità di pancreas animali, la produzione era scalabile ed era identica all’insulina prodotta dal corpo umano. Pertanto, si pensò che avesse una bassa immunogenicitàC nelle persone con diabete32. Ad ogni modo, se da un lato l’insulina umana e la tecnologia per crearla segnarono l’inizio di decenni di innovazione nella terapia insulinica, dall’altro le persone con diabete trattato con insulina subirono le conseguenze di effetti collaterali quali l’aumento del peso e un alto rischio di ipoglicemia.

Analoghi dell’insulina – l’offerta di nuovi benefici Negli anni ’90 furono avviati nuovi trial che dimostravano, oltre ogni dubbio, l’importanza del controllo glicemico per evitare o ritardare complicanze collegate al diabete33,34. Questi, e altri studi, hanno evidenziato anche che la gestione dell’insulina in ultima analisi dipende dalla misura in cui un determinato trattamento riesce a replicare la normale attività di secrezione di insulina del corpo33,34 . Tuttavia, il timore dell’ipoglicemia ha sempre rappresentato un grosso limite per il controllo intenso della glicemia. L’ipoglicemia è una patologia acuta in cui il livello di glucosio nel sangue è inferiore a quello normale, le cui potenziali conseguenze possono essere confusione, attacchi epilettici e perdita di coscienza5 .

Insulina Novo commercializzata nel 1925

Tutte le terapie insuliniche

hanno lo scopo di aiutare le persone a gestire i livelli di glucosio nel sangue29

Penso che sia fondamentale fare in modo che la mia insulina agisca come agirebbe naturalmente; ciò mi consente di vivere una vita soddisfacente.

Nic

Nic ha un diabete di tipo 1 e vive nel Regno Unito

Inoltre, un effetto collaterale comune di molti farmaci antidiabetici, fra cui l’insulina, è l’aumento del peso ed è proprio questo che ha influito sull’approccio delle persone alla terapia insulinica35. Peraltro, per molte persone con diabete è difficile controllare i livelli di glucosio nel sangue per via della pianificazione richiesta e per i molti aspetti della vita, spesso indipendenti dalla volontà di queste ultime, che hanno un impatto su tali livelli.

Gli analoghi dell’insulina – una gamma di preparati premiscelati ad azione prolungata e ad azione rapida – replicano più fedelmente il profilo di secrezione insulinica del corpo. Gli analoghi dell’insulina di prima generazione furono introdotti alla fine degli anni ‘9029. Queste insuline sono simili all’insulina umana ma presentano alcuni cambiamenti strutturali secondari che conferiscono loro specifiche caratteristiche positive. Una volta che entrano nella circolazione sanguigna, agiscono sulle cellule alla stregua dell’insulina - ma sono assorbite in maniera più prevedibile, facilitando così la pianificazione della somministrazione intorno all’ora dei pasti - ed evitano l’abbassamento dei livelli di glucosio nel sangue29 . Nuova generazione di insulina –nuove libertà e benefici Negli ultimi anni sono stati compiuti notevoli progressi nella terapia insulinica. Le ultime insuline ad azione prolungata di nuova generazione sono in grado di rilasciare il farmaco nel sangue lentamente e non tutto in una volta. Questo lento rilascio porta la terapia insulinica a replicare più fedelmente la complessa azione dell’insulina del corpo, consentendo alle persone con diabete di ridurre il rischio di ipoglicemia, senza compromettere il controllo sui livelli di glucosio nel sangue36 . Una nuova generazione di insuline ad azione ultrarapida ha anche portato la libertà di pianificare le iniezioni di insulina intorno all’ora dei pasti. Queste insuline ad azione rapida consentono alle persone con diabete di tipo 1 o con diabete di tipo 2 in stadio avanzato di praticarsi un’iniezione poco prima di un pasto o anche dopo aver iniziato un pasto, sollevandoli dall’onere di pianificare quello che devono mangiare e quanta insulina devono assumere prima di ogni pasto37 . Comunque, le attuali terapie di sostituzione dell’insulina possono solo avvicinarsi ai normali livelli di insulina: ulteriori innovazioni sono necessarie per ottenere insulina che replica fedelmente l’insulina naturale. Grazie al mio glucometro e all’insulina ad azione ultraprolungata, non vado più a dormire con la preoccupazione di non svegliarmi la mattina dopo. Gli attacchi epilettici sono stati un fattore rilevante negli anni dell’infanzia e nei primi anni dell’età adulta.

Phil Southerland

CEO e co-fondatore di Team Novo Nordisk Phil ha un diabete di tipo 1 e vive negli USA

Anni ’80 – Insulina umana Negli anni 2000 - Analoghi dell’insulina A partire dal 2010 - una nuova generazione di Insulina

Flessibilità

Un profilo d’azione prevedibile offre maggiore flessibilità rispetto all’insulina umana in fase di pianificazione delle dosi38

Basso rischio di ipoglicemia

Un’azione ultra prolungata rilascia il farmaco molto lentamente, riducendo il rischio di ipoglicemia36

Comodità

Un’insulina ad azione ultra rapida prandiale offre libertà e comodità e può essere somministrata prima o durante il pasto37

Scalabilità

L’insulina umana è altamente purificata e può essere prodotta in quantità illimitate32

Riduzione dell’aumento di peso

Un ulteriore beneficio è la riduzione dell’aumento di peso rispetto all’insulina NPH, specialmente per chi ha un alto IMCD,39

Semplicità

Un profilo d’azione ultra rapido significa meno iniezioni e una maggiore flessibilità sugli orari delle stesse36

Alla ricerca di un profilo di insulina naturale Benché la terapia insulinica si sia evoluta radicalmente negli ultimi 100 anni, l’attuale terapia di sostituzione dell’insulina può solo avvicinarsi ai livelli normali di insulina. L’insulina naturale (insulina rilasciata dal pancreas) tiene i livelli di glucosio nel sangue entro un intervallo di valori molto limitato, sia di notte sia dopo un pasto.

L’insulina è rilasciata continuamente dal pancreas nel sangue e, anche se è distrutta rapidamente (5-6 minuti), l’effetto sulle cellule può durare più di un’ora. Quando il corpo ha bisogno di più insulina, i livelli salgono rapidamente, e quando ne ha bisogno di meno, i livelli scendono rapidamente. La situazione è diversa nelle persone con diabete che sono sottoposte a trattamento insulinico. Una volta iniettata, la dose di insulina è assorbita dal sangue, che serva o no40 .

Nel corso di un pasto, è già rilasciata un po’ di insulina appena il corpo rileva la presenza di cibo. Quando il cibo è digerito, il corpo risponde all’innalzamento del livello di glucosio rilasciando insulina. Ciò fa sì che il livello di insulina salga rapidamente e raggiunga il picco in un tempo variabile fra 45 minuti e un’ora, prima di ritornare a livelli normali. Ciò significa che una persona con diabete trattato con insulina deve calcolare quanto e cosa mangiare, quale sarà il livello di attività fisica e quanta insulina sarà necessaria40 .

Pertanto, per cercare di replicare l’azione naturale dell’insulina, ci sono in genere due componenti nel trattamento insulinico: sostituzione insulinica basale e sostituzione insulinica prandiale o a breve durata d’azione. La prima controlla i livelli di insulina durante il digiuno notturno e nel periodo interprandiale mentre la seconda controlla i livelli di insulina prima e dopo i pasti40 .

Ogni nuova generazione di insulina ha cercato di avvicinare un po’ di più le dinamiche della sostituzione insulinica quelle dell’insulina naturale (figura 2)

Terapie non insuliniche per persone con diabete di tipo 2 Sebbene le persone con diabete di tipo 1 debbano assumere insulina ogni giorno, la gestione del diabete di tipo 2 è cambiata notevolmente dagli anni ’50, quanto è stata introdotta la metformina. La metformina, che si assume per via Ero a una cena a Parigi. Quando i piatti furono serviti mi feci un’iniezione e dovetti aspettare 15 minuti. Tutti si chiedevano perché non mangiassi. E quando dissi che avevo il diabete e il mio diabete divenne l’oggetto della discussione, non gradii e ci rimasi molto male.

Phyllisa

Phyllisa ha un diabete LADAF

Tipi di insulina e loro profili

Le insuline sono categorizzate in base alle tempistiche d’azione, al tempo necessario per realizzare il massimo impatto e alla durata29

Profili d’azione dell’insulina prandiale per diverse generazioni

L’insulina prandiale di nuova generazione ha accorciato il tempo di latenza, ciò significa che questo farmaco può essere assunto poco prima o durante un pasto29,37 . Profili d’azione dell’insulina prandiale per diverse generazioni

L’insulina prandiale di nuova generazione ha accorciato il tempo di latenza, ciò significa che questo farmaco può essere assunto poco prima o durante un pasto29,37 .

30 10 0–2.5 min

Insulina umana

Insulina prandiale di nuova generazione Analoghi dell’insulina ad azione rapida

0 Ore 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Insulina umana NPH Analoghi dell’insulina basale di prima generazione Insulina basale di nuova generazione

NB: Le figure sono per scopi meramente illustrativi e non rappresentano accuratamente i diversi profili dell’insulina.

orale, è il farmaco antidiabetico più usato al mondo. Il suo principale meccanismo d’azione è dato dalla capacità di ridurre la produzione di glucosio nel fegato, ma riduce anche il glucosio mediante un leggero aumento dell’assorbimento del glucosio stimolato dall’insulina41.

A patire dagli anni ’50, le opzioni di trattamento sono aumentate notevolmente, unitamente al numero di medicine disponibili, fra cui farmaci per aumentare la sensibilità insulinica e promuoverne la produzione o per rimuovere il glucosio dal sangue e prevenirne l’assorbimento42. Negli ultimi decenni, le crescenti sfide della sanità pubblica rappresentate dall’obesità e dal diabete di tipo 2 hanno dato il via a intense attività di ricerca.

Un notevole sviluppo emerso da questa attività di ricerca è l’introduzione nella pratica clinica del GLP-1 (glucagon-like peptide)43. Il GLP-1 è un ormone prodotto nell’intestino che può ridurre i livelli di glucosio nel sangue potenziando la secrezione naturale di insulina. Oltre a limitare l’assorbimento di glucosio e a ridurre l’appetito e l’ingestione di cibo, si è dimostrato che il GLP-1 ha diversi altri effetti benefici su organi vitali quali il cuore e il fegato44,45. Nel 2009, Novo Nordisk ha ampliato il proprio portafoglio di prodotti aggiungendo il GLP-1 per persone con diabete di tipo 2. L’innovazione ha poi consentito di giungere ad una svolta nel 2019, con il GLP-1 in compresse, che evita le iniezioni e che sarebbe stato accolto con sollievo da molte persone con diabete.

Negli ultimi 100 anni sono stati sviluppate più di 10 categorie di farmaci per la gestione dei livelli di glucosio nel sangue di persone con diabete (figura 3)42. Oggi questi farmaci possono essere utilizzati insieme nell’ambito di piani individuali di trattamento per venire incontro alle esigenze particolari di persone con diabete. Le potenziali permutazioni fra i vari farmaci sono infinite ed è questo un aspetto che ha contribuito a rendere più complessi il trattamento e la gestione dei diabete42. Per i medici che cercano di elaborare terapie ottimali per persone con diabete, la varietà di opzioni deve essere sbalorditiva. Inoltre, l’adesione a regimi di trattamento complicati possono anche essere una sfida per le persone con diabete.

Oggi si avverte l’esigenza di adoperarsi per semplificare i trattamenti e il relativo peso che la gestione del diabete comporta, sia per i pazienti sia per i professionisti sanitari. I due tipi di farmaco introdotti più di recente – gli agonisti del recettore del GLP-1 e gli inibitori SGLT-2 – hanno dato prova non solo di essere in grado di migliorare il controllo del glucosio ma anche di ridurre le complicanze con il maggiore impatto del diabete di tipo 2, vale a dire la malattia cardiovascolare e l’insufficienza renale. Tutto questo ha rapidamente cambiato la gestione del diabete di tipo 2 nel contesto delle linee guida sulle cure cliniche del diabete.

Bernard Zinman, OC, MDCM, FRCPC, FACP

Stephen and Suzie Pustil Diabetes Research Scientist

Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital Professore di Medicina, Università di Toronto

Da una a tante terapie

Le opzioni sono aumentate notevolmente, da un unico trattamento – l’insulina –a diversi tipi di trattamento, che comprendono varie forme di insulina16,42

GLP-1orale Insulina di nuova generazione Inibitori SGLT-2 (Sodium glucose co-transporter 2) Inibitori DPP-4 (dipeptidylpeptidase-4) Analoghi del GLP-1 (Glucagon-like peptide) Agonista dell’amilina Analogo dell’insulina Meglitinidi Sulfaniluree di seconda generazione (SUs) Insulinaumanaricombinante Insulina monocomponente Biguanidi (metformina) Sulfaniluree di prima generazione (SUs) Gamma di diverse formulazioni di insulina Insulinaadazioneintermedia(NPH) Insulina ad azione intermedia (NPH) Insulinaanimale

1921

Fi a3rgu

1946 1950s 1960s 1980s 1990s 2000s 2013 Oggi Iniettabile

Antidiabetico orale