KARDIOVASZKULÁRIS IRÁNYTŰ

KARDIOVASZKUL ÁRIS I RÁ N YTŰ

A T U D AT O S O R VO S O K S Z A K M A I L A PJ A

ÚJ FEJEZET KEZDŐDIK...

„Bárhol is szeretik az orvostudomány művészetét, ott van az emberiség szeretete is” Hippokratész

Kedves Kolléga, történetünk 20 évvel ezelőtt vette kezdetét – biztosak vagyunk abban, hogy Ön is emlékszik még a Kardiológusok kedvenc szakmai lapjára, a KARDIOLÓGUSRA, amely sok más mellett a prevenció fontosságára is rendszerint felhívta a klinikumban dolgozó orvosok figyelmét. 4 évvel ezelőtt az újság neve megváltozott: a Kardiovaszkuláris Iránytű az MKT Kardiovaszkuláris Prevenciós és Rehabilitációs Munkacsoport támogatásával évente 4 alkalommal jelent meg print kiadásban, a kezdeti célok megtartásával. A visszajelzések alapján kiadványunk nagy sikernek örvendett, ám a pandémia gazdasági következményei közösségünk misszióját is beárnyékolták.

Hűséges olvasóinkat azonban a nehézségek ellenére sem hagyjuk cserben: a Kardiovaszkuláris Iránytű mostantól az Orvosi Evidencia Kft. égisze alatt folytatja útját. Kiadványunkat egyelőre – annak érdekében, hogy minél több orvoshoz eljuthasson – online publikáljuk.

A Kardiovaszkuláris Iránytű szerkesztőbizottságát ezúttal is olyan kiváló orvosok alkotják, akik tudásuk megosztásával nemcsak magas presztízsű közleményekkel, előadásokkal segítik a magyar orvosszakma fejlődését, hanem a gyakorlatban, a betegellátás során is alkalmazzák módszereiket.

Forgassa ismét a Kardiovaszkuláris Iránytűt és tartson velünk azon a tudásban gazdag úton, amelynek minden állomása életmentő kincseket rejt.

Hálásan köszönöm a szerkesztőbizottság munkáját!

Dr. V értes András Felelős szerkesztő

TARTALOMJEGYZÉK Az alacsony dózisú Rivaroxaban + ASA kombináció helye a 2022-es magyar perifériás érbetegség irányelvben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Paradigmaváltás az LDL-koleszterin szintet csökkentő terápiában . . . . . .10 GLP-1-receptor-agonisták: a kardiovaszkuláris előnyös hatás hátterében álló tényezők . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14 Építőelemek az ARNI-terápiához . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 AZ SGLT2-gátlók szerepe a szívelégtelenség megelőzésében és kezelésében, az ESC 2021-es szívelégtelenség ajánlásában . . . . . . . . . . .31 Diabéteszes neuropátia és az Alfa-liponsav hatása . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Miért szerepel a dopping listán a Trimetazidine? . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Mit tehetünk a perifériás érbetegség kezelésének javításáért? . . . . . . . . 44 Kettős- és hármas fix kombinációs lehetőségek a koszorúér-betegek vérnyomáscsökkentő terápiájában . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51 ROSUVASTATIN +EZETIMB kombináció alkalmazása akut coronaria szindróma után a kardiovaszkuláris események csökkentésében . . 58 A vérnyomás célérték-tartományok elérésének vizsgálata Telmizartán és Amlodipin fix dózisú kombinációs készítmény alkalmazása során a háziorvosi gyakorlatban . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 A ROSUVASTATIN terápia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 Javasolt ESC stratégia az igen nagy kardiovaszkuláris rizikójú egyének lipid-csökkentő kezelésére . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 A kardiológiai képalkozás fejlődése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 A sófogyasztás és a hipertónia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 Az avokádó a kardiovaszkuláris rizikó csökkentésére . . . . . . . . . . . . . . 99 Braunwald-sarok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 Az olívaolaj csökkenti a kardiovaszkuláris halálozást? . . . . . . . . . . . . . . 107

IMPRESSZUM

Kiadja: Orvosi Evidencia Kft. I Cím: 1133 Budapest, Gogol utca 5-7. 7. em. 2.

Felelős szerkesztő: dr. Vértes András Telefon:+3630 934 3629 Web: www.kardiovaszkulárisiranytu.hu e-mail: kardiovaszkularisiranytu@gmail.com Fotók: Shutterstock, Freepik, Pexels, Unsplash Az esetleges nyomdai, technikai hibákért, hirdetésekért felelősséget nem vállalunk!

AZ ALACSONY DÓZISÚ RIVAROXABAN + ASA KOMBINÁCIÓ HELYE A 2022-ES MAGYAR PERIFÉRIÁS ÉRBETEGSÉG IRÁNYELVBEN

2022

februárjában jelent meg a Magyar Közlönyben a Perifériás érbetegségek kezeléséről az új magyar irányelv.1 Ebben számos változás van az előző megjelenéshez2 képest. Az alsóvégtagi érszűkület (PAD) – amely az ajánlásban már LEAD-nek van rövidítve – kezelésében kiemelt fontosságú a thrombocyta aggregáció gátló (TAG) kezelés, amely ugyan nem csökkenti a beteg klaudikációs panaszait, de szignifikánsan csökkenti a kardiovaszkuláris események előfordulását és a betegség progresszióját is.

A jelen közleményben elsősorban a PAD-ban alkalmazott TAG kezeléssel foglalkozunk.

Az utóbbi években a PAD kezelésével kapcsolatban számos ajánlás jelent meg, és ezek alapján jól követhetőek a nagy klinikai vizsgálatok alapján megjelent evidenciák következtében megváltozott ajánlások.

A 2016-ban megjelent ACC/AHA PAD ajánlásban3 I/A ajánlásként szerepel, hogy a szimptomatikus PAD kezelésében javasolt a napi 75-325 mg aszpirin (ASA), vagy a napi 75 mg clopidogrel adása a myocardiális infarktus, a stroke, és a vaszkuláris halál előfordulásának csökkentése érdekében.

Tünetmentes PAD beteg esetében ugyanez II/A ajánlásként fogalmazódott meg, ha a ABI<0.9, de II/B, ha 0.91-0.99 között van. Az ASA + clopidogrel kettős gátlást csak revaszkularizáció esetén javasolták, de csak II/b erőséggel.

Az ESC és az ESVS közös állásfoglalásában4, amely új, nagy betegszámú, randomizált vizsgálatok alapján készült, jelentősen megváltoztatta a TAG kezelési koncepciókat: 1. Hosszú távú SAPT kezelés (egyszeres thrombocyta aggregáció gátló kezelés – javasolt minden tünetes PAD beteg esetében – I/A ajánlás) 2. Hosszú távú SAPT kezelés javasolt minden revaszkularizáción átesett betegnél (I/C) 3. Tünetmentes PAD esetében – amennyiben más indikáció (pl. egyéb ateroszklerotikus megbetegedés) nem áll fenn – antitrombotikus kezelés nem feltétlenül szükséges, mivel klinikai haszna nem bizonyított. (III/A) 4. Természetesen abban az esetben, ha a magas CV rizikó, DM, illetve egyéb okból javasolt, akkor adandó.

3

Az előző magyar PAD ajánlásban2 még a tünetmentes PAD betegeknek ajánlott a thrombocyta aggregáció gátló kezelés a kardiovaszkuláris események megelőzése céljából. (Evidencia szint: C) (IIa osztályú ajánlás)

• A TAG kezelés hasznos lehet a MI, stroke és vaszkuláris halál rizikójának csökkentésére azokban a tünetmentes PAD betegekben, akiknél a BKI kisebb vagy egyenlő 0,90. (Evidencia szint: C) (IIa osztályú ajánlás).

Mik a legfontosabb változások a LEAD kezelésben az új magyar ajánlás alapján?

1.

a legfontosabb, hogy nem változott a kulcsüzenet: a. Tünetes LEAD betegekben (Cl, KVI, megelőző revaszkularizáció vagy amputáció) thrombocyta aggregáció gátló (TAG) kezelés indikált a Ml, stroke és vaszkuláris halál rizikójának csökkentésére. (Evidenciaszint: AJ (1 osztályú ajánlás) b. Tünetes LEAD betegek esetében az európai ajánláshoz hasonlóan elsősorban a napi 75 mg clopidogel az ajánlott (I.), míg az ASA kezelés csak 2/a ajánlásként szerepel. Kétségtelenül a CAPRIE vizsgálat alapján a clopidogrel hatékonyabbnak bizonyult az ASA-nál, és ez tükröződik az ajánlásban. Bár csak 1 vizsgálat alapján (EUCLID) , de a ticagrelol is I. osztályú ajánlásként került be a tünetes LEAD betegek terápiájába. Fontosnak tartom megjegyezni, hogy a jelenlegi szabályozás szerint,

mint a clopidogrel, mint a ticagrelol felírási lehetőségei korlátozottak, de azt el kell érni, hogy a betegek legalább ASA-t szedjenek a szekunder kardiovaszkuláris prevenciós ajánlások, illetve a fenti 2/a ajánlás alapján.. c. Igen nagy CV kockázat esetén, ha a vérzéses rizikó nem magas, akkor ASA és clopidogrel kombinációja megfontolható a kardiovaszkuláris események rizikójának csökkentésére azokban a szimptómás LEAD betegekben (Cl, KVI, megelőző revaszkularizáció vagy amputáció), akiknél fokozott vérzés rizikó nem áll fenn és igen nagy a kardiovaszkuláris kockázat. (Evidenciaszint: B) (llb osztályú ajánlás). Kettős TAG kezelés esetén a vérzéses szövődmény megelőzése érdekében protonpumpa gátló gyógyszer adása megfontolható. (Evidenciaszint: C) (llb osztályú ajánlás).

4

2.

A COMPASS vizsgálat első eredményei5 2017-ben jelentek meg a NEJM-ben, ezért az eddigi ajánlásokban az eredmények még nem szerepelhettek. A vizsgálat Magyarország számára azért is volt kiemelt, mivel számos hazai centrumban is folyt. A COMPASS vizsgálatban 27395 beteg vett részt, akik igazolt ASCVD betegségben szenvedtek. (CAD, PAD, stroke) ajánlás a vizsgálat perifériás érbetegekre vonatkozó adatain alapszik. A COMPASS-PAD6 alvizsgálatba 7,470 beteg került, akik közül szimptomatikus PAD volt 4,129, illetve 1,919-nek volt carotis betegsége, és 1,422 betegnél CAD + ABI<0.9. Külön is elemezték a tünetes PAD betegeket, ahová a definició szerint a klaudikáció intermittens,képalkotással igazolt PAD, revaszkularizáció és amputáció számitott.

A betegek napi 100 mg ASA-t, vagy 100mg ASA + 2x2.5 mg rivaroxabant, vagy napi 2x5 mg rivaroxaban kezelést kaptak. A vizsgálat kettős-vak, randomizált volt. Az elsődleges összetett végpont a kardiovaszkuláris halál, stroke, vagy a myocardiális infaktus volt. A vizsgálatot leállitották 23 hónapi utánkövetés után, mivel a rivaroxaban + ASA ág szuperioritást mutatott. Az összesített elemzés szerint a napi 2 x 5 mg rivaroxaban kezelés nem volt szignifikánsan jobb, mint az ASA kezelés.

Az elsődleges végpont előfordulása a rivaroxaban+ ASA kezelés mellett 4.1% volt, míg az ASA kezelés mellett 5.4%.

Ez 24%-os relatív rizikócsökkenést jelentett az alacsony dózisú rivaroxaban+ ASA kombináció mellett. (P<0.001).

Ugyanakkor a nagy vérzéses események előfordulása gyakoribb volt a rivaroxaban + ASA kombináció mellett3.1%, mint az ASA kezelés mellett (1.9%) HR: 1.7 P<0.001. Nem volt különbség a fatális vérzések, és az intracraniális vérzések előfordulása tekintetében.

A mortalitás csökkenés a rivaroxa-

Az

ban + ASA kezelés mellett 18%-os volt, összehasonlitva a napi 100 mg ASA kezeléssel.

A vizsgálatban több, mint 7400 érszűkületben szenvedő beteg vett részt, és ez adta meg a lehetőséget, hogy a PAD subanalizis alapján az eredmények ajánlás szinten is megjelenjenek.

A magyar perifériás érbetegség 2022-es ajánlása az első, amely ajánlás szinten javasolja az alacsony dózisú2x2.5 mg- rivaroxaban + ASA kombináció adását.

Ajánlás70 Alacsony dózisú alvadásgátló terápia (2x2.5 mg rivaroxaban/nap) és ASA kezelés (100 mg/nap) együttese ajánlható terápia a kardiovaszkuláris és alsó végtagi események kockázatának csökkentésére, alacsony vérzéses kockázat, valamint szívelégtelenség, cukorbetegség, veseelégtelenség (GFR < 60 ml/min) többszörös atherosclerotikus ér-érintettség (legalább két érterület) valamelyikének fennállása esetén.

(Evidenciaszint: B) (11/a osztályú ajánlás) A COMPASS vizsgálat perifériás érbetegekre vonatkozó subanalizisében a primer összetett végpont ugyancsak szignifikáns előnyt mutatott a rivaroxaban + ASA kombináció (5%) esetében, összehasonlítva az ASA (7%) kezeléssel. 28%-os relatív rizikócsökkentés volt kimutatható- HR: 0.72, p=0·0047. A szekunder végpontok tekintetében is hasonló szignifikáns előny volt kimutatható. A nagy alsóvégtagi események előfordulásában - amelybe a major amputációk is beletartoztak- 46%-os relatív rizikó csökkenést igazoltak.

(HR: 54, p= 0.0037). A major vérzéses események előfordulása emelkedett, amelyek elsősorban gastrointestinális eredetűek voltak. A fatális, vagy kriti5

kus vérzéses események előfordulása tekintetében a két kezelési csoport között nem volt különbség.

Az összes beteg közül (7470) 4129 volt, akinek szimptomatikus PAD betegsége volt. A többi beteg carotis, vagy coronária + alacsony ABI betegsége volt. Ezt követően jelent meg egy másik subanalizis7, amely csak a szimptomatikus PAD betegek adatait elemezte. Ebben az elemzésben számos magas rizikójú beteg is szerepeltakiknek már primer amputációjuk volt, akik Fontaine III-IV. stádiumban voltak, CKD, CHF, DM szerepelt, mint súlyos comorbiditás. Ebbe a primer összetett végpont mellett belefoglalták a major amputációkat is. Az alacsony dózisú rivaroxaban+ASA kombináció mellett 4.2% volt az ASA kezeléshez képest az

abszolút rizikócsökkenés, a vérzéses események előfordulása tekintetében a rizikó emelkedés 2% volt. A transzfúziót igénylő vérzések előfordulása alacsony volt. Összeségében ebben a magas társbetegségekkel rendelkező populációban a becsült abszolút klinikai előny a NOAC +ASA kezelés mellett 3.2% volt.

Ezek az adatok megerősítették, hogy a napi 2x2.5 mg rivaroxaban + 100 mg ASA kombinációs kezelésnek helye van a szimptomatikus PAD kezelésében magas kockázat esetében.

Az ábra mutatja, hogy minél súlyosabb a PAD populáció, a rivaroxaban/ ASA kombinációval annál több esemény előzhető meg.

Az alábbi két ajánlást mindenképpen kiemelném, mivel ezek is kapcsolatban vannak a kisdódózisú NOAC + ASA kombinációs kezeléssel LEAD-ban.

Ajánlás96 Tartós egyszeres thrombocyta aggregatio gátló kezelés ajánlott minden alsó végtagi revaszkularizáción átesett beteg számára. (Evidenciaszint: C) (1 osztályú ajánlás) Ajánlás102 Revaszkularizációs beavatkozást követően alacsony dózisú alvadásgátló terápia (2x2.5 mg rivaroxaban/ nap) és ASA kezelés (100 mg/nap) együttese ajánlható terápia a kardiovaszkuláris és alsó végtagi események kockázatának csökkentésére, alacsony vérzéses kockázat esetén (Evidenciaszint: 8) {11/a osztályú ajánlás) 6

Az utóbbi a 2020-ban megjelent VOYAGER tanulmány8 eredményeként került be a szakmai útmutatóba.

A VOYAGER vizsgálatba olyan PAD betegek kerültek, akiknél alsóvégtagi revaszkularizációs műtétre került sor. A betegek 2x2.5 mg rivaroxabant és ASA-t kaptak, vagy ASA + placebot.

Az elsődleges végpont az akut végtag ischemia, a major amputáció vaszkuláris okból, infarktus, stroke, és a kardiovaszkuláris halál összessége volt. A biztonságossági végpont a nagy vérzéses események előfordulása. 6564 beteg került randomizálásra.

Az elsődleges végpont az akut végtag ischemia, a major amputáció vaszkuláris okból, infarktus, stroke, és a kardiovaszkuláris halál összessége volt.

A biztonságossági végpont a nagy vérzéses események előfordulása.

6564 beteg került randomizálásra.

A rivaroxaban csoportban az elsődleges végpont 3 éves előfordulása 17.3%, míg a ASA+ placebo terápia mellett 19.9% volt. Ez 15% relatív rizikócsökkenést jelent. ( HR: 0.85, P=0.009). A major vérzéses események előfordulásában a TIMI beosztás alapján nem volt szignifikáns különbség a két terápiás csoport között. ( 2.65% ill. 1.87%; P=0.07).

Már az első 6 hónapos kezelés során a revaszkularizációt követően igazolható volt a rivaroxaban előnye, amely az 1 éves, és 3 éves kezelés során tovább nőtt. Az 1 éves kezelés során 50 beteg kezelésével előzhető meg egy esemény, 3 éves kezelés során pedig ez az érték 39.

Y tengely : Kumulatív incidencia KM % X tengely : A randomizálástól eltelt hónapok

A

vizsgálat igazolta, hogy a PAD betegeknél revaszkularizációt követően 2x2.5 mg rivaroxaban + 100 mg ASA kezeléssel előnyősebben csökkenthetőek a kardiovaszkuláris események, mint ASA kezelés mellett.

Ez a vizsgálat igazolta a létjogosultságát az alacsony dózisú rivaroxaban kezelésnek a PAD revaszkularizációt követően.

A klinikai gyakorlatban megfelelő lehet, hogy a revaszkularizációt követő első 3 évben a VOYAGER eredményei alapján, majd ezt követően a COMPASS vizsgálat alapján folytassák a 2x2.5 mg rivaroxaban + ASA kezelést a kardiovaszkuláris események csökkentése érdekében.

7

rivaroxaban + ASA N= 3286

ASA+ placebo n= 3278

HR

primer összetett végpont

17.3

19.9

0.85

Akut végtag ischemia

5.2

7.8

0.67

major vaszkuláris amputáció

3.4

3.9

0.89

ischemias stroke

2.7

3.0

0.87

AMI

4.6

5.2

0.88

CV halál

7.1

6.4

1.14

TIMI vérzés

2.65

1.87

1.43

1. Az Emberi Erőforrások Minisztériuma szakmai

ses of the European Society of Cardiology (ESC) and of

irányelve a perifériás verőér megbetegedések ellá-

the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur

tásáról hatályos: 2022. 02.28- Emberi Erőforrások Mi-

Heart J 2018;39(9):763-816.

nisztériuma – Egészségügyért Felelős Államtitkárság EGÉSZSÉGÜGYI SZAKMAI KOLLÉGIUM 2. Az Emberi Erőforrások Minisztériuma szakmai irányelve a perifériás verőér megbetegedések ellá-

5. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. ; COMPASS Investigators Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377(14):1319-1330. doi:10.1056/NEJMoa1709118

tásáról hatályos: 2017.02.20- Emberi Erőforrások Mi-

6. Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, et al. ; COM-

nisztériuma – Egészségügyért Felelős Államtitkárság

PASS Investigators . Rivaroxaban with or without aspi-

EGÉSZSÉGÜGYI SZAKMAI KOLLÉGIUM

rin in patients with stable peripheral or carotid artery

3. Marie D Gerhard-Herman, Heather L Gornik, Co-

disease: an international, randomised, double-blind,

letta Barrett, Neal R Barshes, 2016 AHA/ACC Guideline

placebo-controlled trial. Lancet. 2018;391(10117):219-

on the Management of Patients With Lower Extremity

229. doi:10.1016/S0140-6736(17)32409-1

Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Re-

7. Kaplovitch E, Eikelboom JW, Dyal L, Aboyans V,

port of the American College of Cardiology/American

Abola MT, Verhamme P, Avezum A, Fox KAA, Berkowitz

Heart Association Task Force on Clinical Practice Gui-

SD, Bangdiwala SI, Yusuf S, Anand SS. Rivaroxaban

delines J Am Coll Cardiol . 2017 Mar 21;69(11):1465-1508.

and Aspirin in Patients With Symptomatic Lower Ext-

4. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL et al. 2017

remity Peripheral Artery Disease: A Subanalysis of the

ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of

COMPASS Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol.

Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the

2021 Jan 1;6(1):21-29.

European Society for Vascular Surgery (ESVS): Docu-

8. Bonaca MP, Bauersachs RM, Anand SS, Debus

ment covering atherosclerotic disease of extracranial

ES, Nehler MR, Patel MR Rivaroxaban in Peripheral

carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and

Artery Disease after Revascularization. N Engl J Med.

lower extremity arteries Endorsed by: the European

2020 May 21;382(21):1994-2004.

Stroke Organization (ESO) The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Disea8

EXTRA PILLANAT

MERT ÖN VÉDI BETEGEIT A Xarelto® vaszkuláris dózis ( 2 X 2.5 mg) + ASA terápiával megvédheti betegeit az életet veszélyeztetõ kardiovaszkuláris és alsó végtagi eseményektõl.1,2 Így õk azzal foglalkozhatnak, ami igazán számít az életben…

A Xarelto® acetilszalicilsavval (ASA) együtt alkalmazva az atherothromboticus események megelőzésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik koszorúér-betegségben (coronary artery disease, CAD) vagy tünetekkel járó perifériás artériás betegségben (peripheral artery disease, PAD) szenvednek, és akiknél az ischaemiás események kockázata magas.

Felhasznált irodalom 1. Anand SS, et al. Lancet. 2018;391:219–229. 2. Xarelto (rivaroxaban) Az Európai Bizottság által jóváhagyott alkalmazási előrás 2021.08.26.

Xarelto® 2,5 mg filmtabletta (EU/1/08/472/011-024). Hatóanyag 2,5 mg rivaroxaban filmtablettánként Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! A hatályos “alkalmazási előírás” teljes szövegét megtalálja az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet (www.ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis/) honlapján.

Az aktuális árak tekintetében kérjük, ellenőrizze a www.neak.gov.hu honlapon található információkat.

Elérési útvonal: http://www.neak.gov.hu; - Publikus gyógyszertörzs – lakossági tájékoztató.

Forgalomba hozatali engedély jogosultja: Bayer AG 51368 Leverkusen Németország Kérdéseivel forduljon a gyógyszer helyi forgalmazójához: Bayer Hungária Kft. 1117 Budapest, Dombóvári út 26.

Tel: 1-487-4100 www.bayer.co.hu

A Bayer a gyógyszerei alkalmazását a hatályos alkalmazási előírás szerint ajánlja.

További információért kérjük látogasson el a www.baymedinfo.hu weboldalra.

PP-XAR-HU-0517-1 A dokumentum lezárásának dátuma: 2022.03.31.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást!

9

PARADIGMAVÁLTÁS AZ LDL-KOLESZTERIN SZINTET CSÖKKENTŐ TERÁPIÁBAN: MIELŐBBI INTENZÍV KOMBINÁLT KEZELÉS JAVALLT Cs á s z á r A l b e r t M H E K H o n v é d Kó r h á z I I . B e l g y ó g y á s z a t i O s z t á l y

Az ateroszklerózis egyik legfontosabb rizikótényezőjének, az LDL-koleszterin (LDL-C) emelkedett szintjének mérséklése a 2019-es új ESC/ EAS lipid irányelvben szereplő még kisebb LDL-C célértékek bevezetése révén újabb kihívást jelent. Érdemes áttekinteni a 2016-os és a 2019-es irányelvek megvalósítására tett erőfeszítések adatait.

Az előbbi vonatkozásában az EUROSPIRE V vizsgálat szerint a maximálisan tolerált sztatin kezelés mellett a betegek mindössze 48%-a érte csak el a kívánt LDL-C célértéket (1). Egy másik áttekintés alapján az életet veszélyeztető miokardiális infarktusos/ instatbil anginás betegeknek is csupán 30%-a van a kívánt LDL-C szinten (egy éves követési adat) (2). újabb DA VINCI analízis eredményei azt mutatták, hogy a nagy intenzitású sztatin terápiát indikáló súlyos rizikó státuszú betegek csupán 20% és 38%-a (primer és szekunder prevenció) kapott ilyen terápiát (3). Elkeserítő tény, hogy 17 és 22% volt a célértéket elérők aránya. A sikertelenebb kimenetel oka részben a kisebb (1.4 mmol/l) új célértéknek köszönhető. Ugyanakkor a tovább lépésként napjainkban széles körben ajánlott sztatin + ezetimib kombinációban a hasonló módon veszélyeztetettek elenyésző hányada (9%) részesült csak. A sikeresség következő veszélyeztető tényezője az adherencia idővel fellépő romlása. szükséges teendők sorában talán az első igen fontos arra a tényre történő hivatkozás, hogy maximális sztatin terápiával átlagosan legfeljebb 50%-os mérséklődést tudunk elérni, tehát - figyelembe véve a hazai adatokat – minél előbb, lehetőleg két lépésben alkalmazzuk ezt a dózist. Egyúttal az is kikövetkeztethető, hogy 2.8 mmol/l feletti kezdeti LDL-C szint felett csak a maximális sztatin + ezetimib kombináció – akár ez is két lépésben – adása jön szóba, amely révén akár 65%-os redukció valósítható meg. Mindezek alapján célszerűnek tűnik fel, hogy

Az

A

10

rögtön, azaz első lépésként egy közepes dózisú sztatin + ezetimib kombinációval kezdjük el az esetek döntő többségében a kezelést és szükség szerint titráljuk ezt fel a célérték függvényében! Ez a kombinációs kezdés elterjesztése lényegesen egyszerűsítené a terápiás protokollt!

K

ülön figyelmet érdemel a sztatinokkal kapcsolatos mellékhatások körüli részben „mesterséges” rémhírterjesztés. Egyértelműen bizonyítást nyert, hogy placebo adásakor is megjelenő izompanaszok és a valódi sztatin hatóanyag esetén megjelenők gyakorisága között csak 1-2 százalékos differencia van. Természetesen lehet sztatin intolerancia, de ennek gyakorisága jelentős mértékben túlbecsült.

A

kombinációs kezelés következő lépcsőfoka a sztatin + ezetimib mellé adott PCSK9i gyógyszerelés, amely különösen nagy jelentőséggel bír az igen nagy rizikó státusszal bíró, sokszor kardiovaszkuláris eseményen már átesettek körében. A hármas kombinációval már 85%os LDL-C csökkenés is létre jöhet, amely szinte biztos, hogy a célértéket elérő, sőt azt meghaladó eredményességgel bír! Ez utóbbi állapot elérésének kiemelkedő hasznát egy most megjelent tanulmány bizonyítja: MI-on átesett egyéneknél a 20 mg rozuvasztatin kezeléshez adott PCSK9i kezelés (alirocumab 150 mg kéthetente) 0.6 mmol/l LDL-C koncentrációt eredményezett (placebo ágon 1.9 mmol/l). Az IVUS elemzések az 52. héten a koszorúér plakkok százalékos ateroma volumenének és lipid magjának további megkisebbedését, valamint a plakkot borító kötőszöveti védő „sapka” megvastagodását mutatták ki szignifikáns arányokban (4).

Ez a „minél lejjebb, annál jobb” dogma újabb bizonyítéka. Más megfogalmazás szerint a paradigmaváltás azt jelenti, hogy az intenzív sztatin monoterápia helyébe az intenzív lipid csökkentő terápia léphet, amely a kombinált kezelés szinonimája.

A PCSK9i terápia újabb kimutatott „gyöngyszeme” a kis interferencia (si) RNS technika felhasználása. Sztatin kezelésre ráépítve hasonlóképpen 50-60 %-os LDL-C koncentráció redukció érhető el a sc. injekció adásával, amelynek részletes ismertetésére már korábban sor került (5). Az azóta született –részben hazai – tapasztalatok is megerősítették az inclisiran egyedülálló előnyeit, amelyet az I. táblázat foglal össze. Mindezek alapján kétségtelenül ez terápiás lehetőség tekinthető a legkorszerűbb megoldásnak!

11

AZ INCLISIRAN KEZELÉS ELŐNYEI • HOSSZÚ HATÉKONYSÁG (ÉVI KÉTSZERI ADÁS)

KÉNYELMES, ADHERENCIA JAVULÁS, NINCS LDL-C SZINT INGADOZÁS, AMELY ATEROGÉN

• DÖNTŐEN HEPATIKUS HATÁS

NINCS MYOPATHIA

• KRÓNIKUS VESEELÉGTELENSÉGBEN IS ADHATÓ

SZTATIN TERÁPIÁT KIVÁLTJA

• NEM OKOZ TROMBOCITOPÉNIÁT

PCSK9 MONOKLONÁLIS ANTITESTEKKEL SZEMBEN

IRODALOMJEGYZÉK 1. De Backer G. , Jankowski P. , Kotseva K. , Mirrakhimov E. , Reiner Z , Rydén L. , Tokgozo glu L. , Wood D. , De Bacquer D. EUROASPIRE V collaborators; Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: Results from the ESC-EORP EUROASPIRE V survey in 27 countries.

Atherosclerosis. 2019;285: 135–146.

2. K. Dyrbus, M. Gasior, P. Desperak, J. Nowak, T. Osadnik, M. Banach Characteristics of lipid profile and effectiveness of management of dyslipidaemia - data from the TERCET registry with 19,287 patients.

Pharm. Res. 139 (2019) 460–466.

3. K.K. Ray, B. Molemans, W.M. Schoonen et al.

EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy use in secondary and primary care: the DA VINCI study Eur. J. Prev. Cardiol. (2020 28) zwaa047, https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwaa047. Epub ahead of print. PMID: 33580789.

4. Lorenz Räber, Yasushi Ueki, Tatsuhiko Otsuka et al; for the PACMAN-AMI collaborators Effect of Alirocumab Added to High-Intensity Statin Therapy on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Myocardial InfarctionThe PACMAN-AMI Randomized Clinical Trial JAMA. Published online April 3, 2022. doi:10.1001/jama.2022.5218 5. Császár A Újabb fordulópont a hypercholesterinaemia kezelésében: megjelent a PCSK9-gátló terápia második generációja Kardio-Vaszkuláris Iránytű 2021; 3(1):15-18

12

ÚJ FEJEZET KEZDŐDIK...

„Bárhol is szeretik az orvostudomány művészetét, ott van az emberiség szeretete is” Hippokratész

Kedves Kolléga, történetünk 20 évvel ezelőtt vette kezdetét – biztosak vagyunk abban, hogy Ön is emlékszik még a Kardiológusok kedvenc szakmai lapjára, a KARDIOLÓGUSRA, amely sok más mellett a prevenció fontosságára is rendszerint felhívta a klinikumban dolgozó orvosok figyelmét. 4 évvel ezelőtt az újság neve megváltozott: a Kardiovaszkuláris Iránytű az MKT Kardiovaszkuláris Prevenciós és Rehabilitációs Munkacsoport támogatásával évente 4 alkalommal jelent meg print kiadásban, a kezdeti célok megtartásával. A visszajelzések alapján kiadványunk nagy sikernek örvendett, ám a pandémia gazdasági következményei közösségünk misszióját is beárnyékolták.

Hűséges olvasóinkat azonban a nehézségek ellenére sem hagyjuk cserben: a Kardiovaszkuláris Iránytű mostantól az Orvosi Evidencia Kft. égisze alatt folytatja útját. Kiadványunkat egyelőre – annak érdekében, hogy minél több orvoshoz eljuthasson – online publikáljuk.

A Kardiovaszkuláris Iránytű szerkesztőbizottságát ezúttal is olyan kiváló orvosok alkotják, akik tudásuk megosztásával nemcsak magas presztízsű közleményekkel, előadásokkal segítik a magyar orvosszakma fejlődését, hanem a gyakorlatban, a betegellátás során is alkalmazzák módszereiket.

Forgassa ismét a Kardiovaszkuláris Iránytűt és tartson velünk azon a tudásban gazdag úton, amelynek minden állomása életmentő kincseket rejt.

Hálásan köszönöm a szerkesztőbizottság munkáját!

Dr. V értes András Felelős szerkesztő

GLP-1-receptor-agonisták: a kardiovaszkuláris előnyös hatás hátterében álló tényezők Dr. Jermendy György Bajcsy-Zsilinszky Kórház és Rendelőintézet, Budapest Összefoglalás A 2-es típusú diabetes kezelésében használatos GLP-1-receptor-agonisták injektábilis készítményekként kerültek forgalomba. A GLP-1-receptor-agonisták antihyperglykaemiás hatása markáns, a gyakorlatban komoly jelentősége van a – készítményenként változó mértékű – testsúlycsökkentő hatásuknak is. Fontos új ismeret, hogy a GLP-1-receptor-agonisták között vannak olyan készítmények, amelyek a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők körében a kardiovaszkuláris (és kisebb mértékben a renális) kockázat csökkenését is eredményezik. Értelemszerűen ezek a készítmények (hazánkban: liraglutid, szemaglutid, dulaglutid) a gyakorlatban preferálandók. Az előnyös kardiovaszkuláris/ renális hatás hátterében a klasszikus, antihyperglykaemiás, az inkretinek hatásmechanizmusával összefüggésben álló tulajdonságon túlmenően további más - több szervet és élettani funkciót érintő - tényezők is állnak. Ezek részben közvetve, a kardiovaszkuláris kockázati tényezők (vércukor, testsúly, vérnyomás) előnyös befolyásolásával, részben közvetlen kardiális hatással járulnak hozzá az ateroszklerotikus eredetű klinikai események kedvezőbb alakulásához. A 2018-2020-ban megjelent, megújult szakmai irányelvek egyértelműen

ajánlják, hogy a nagy vagy igen nagy kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező 2-es típusú cukorbetegek antihyperglykaemiás terápiája tartalmazzon kardiovaszkuláris előnnyel bizonyítottan rendelkező készítményt. Kulcsszavak: 2-es típusú diabetes, antidiabetikus terápia, GLP-1-receptor-agonisták, kardiovaszkuláris kockázat Bevezetés A 2-e típusú diabetes antihyperglykaemiás kezelésében komoly fordulópontot jelentett az a metaanalízis, melyet a N Engl J Med hasábjain Nissen és Wolsky 2007-ben publikált. A szerzőpáros azt találta, hogy az évek óta forgalmazott és széles körben használt rosiglitazon a myocardialis infarctus kockázatát statisztikailag értékelhetően, a kardiovaszkuláris halálozás előfordulását pedig tendenciaszerűen növeli [1]. A közlemény hatalmas szakmai vihart kavart, a fejleményeket kiemelt hírként követte a laikus sajtó is. A végeredmény (azon túlmenően, hogy a rosiglitazont a piacról kivonták, ill. alkalmazását korlátozták) az lett, hogy a hatóság 2008-ban a gyógyszeripar számára előírta azokat a feltételeket, amelyek teljesülése szükséges egy új antihyperglykaemiás készítmény forgalmazásához. Így indultak el az ún. kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatok, amelyek minden esetben 14

randomizált, kontrollált, klinikai végpontokat elemző, gyógyszeripar által szponzorált tanulmányok voltak, amelyeket kezdetben fokozott kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező 2-es típusú cukorbetegek körében végeztek. Ezeket a vizsgálatokat az eredeti elképzelés szerint azért tervezték, hogy az új antihyperglykaemiás szerek kardiokovaszkuláris biztonságosságát igazolni lehessen, azaz a klinikai gyakorlatban ne fordulhasson még egyszer elő a rosiglitazon-történethez hasonló fiaskó. A 2-es típusú diabetesben végzett kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatok első eredményét 2013-ban ismerhettük meg, a vizsgálat igazolta a DPP-4-gátló saxagliptin biztonságosságát2.

Később hasonló eredménnyel zárult az alogliptinnel, majd a sitagliptinnel végzett tanulmány is 3, 4. A kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatok eredményeit a szakma mindig fokozott érdeklődéssel várta. A meglepetésig nem telt el sok idő, mert 2015-ben, az SGLT-2-gátlók közé tartozó empagliflozinnal végzett tanulmány váratlan, igen jó eredménnyel zárult: a vizsgálat nemcsak az adott szer biztonságosságát, hanem jelentős kardiovaszkuláris és renális előnyt is igazolt5. Ettől az időponttól kezdődően a figyelem középpontjába az új antihyperglykaemiás szerekkel kapcsolatban a biztonságosság helyett (amely, mint később kiderült, minden esetben megállapítható volt) a várható előny (szuperioritás) került. A szakmai érdeklődés felfokozott volt ebben az időben, mindenki várta, hogy milyen eredménnyel zárulnak ebben a vonatkozásban a további SGLT-2-gátlókkal végzett tanulmányok, ill. hogyan fognak szerepelni a GLP-1-receptor-agonisták a kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatokban. Nem kellett sokáig várni. A GLP-1-receptor-agonista liraglutiddal végzett, szuperioritást

igazoló tanulmány adatai 2016-ban láttak napvilágot6. Az eredményeket az ADA éves kongresszusán ismertették, jellemző, hogy a plenáris terem teljesen megtelt, az eredmények vetítését több ízben nyílt színi taps kísérte; a prezentáció után az írásos változat rögtön felkerült a világhálóra. A LEADER vizsgálat (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results) eredményei tovább formálták szemléletünket, miután kiderült, hogy a liraglutid jelentős kardiovaszkuláris előnyt biztosít a 2-es típusú diabetesben szenvedők számára.

LEADER vizsgálat tanulmányban6 olyan 2-es típusú cukorbetegek vettek részt, akiknek kardiovaszkuláris kockázatuk fokozott volt. A beválasztási kritériumok közé tartozott HbA1c ≥7,0% értéke. A tanulmányba 9340 cukorbeteget vontak be, az aktív ágra 4668, az ös�szehasonló ágra 4672 beteg került. A két ágon szereplő betegek a kiindulási helyzetben rögzített fontosabb klinikai és laboratóriumi adatokat tekintve érdemben nem tértek el egymástól (életkor 64 év, diabetes-tartam 12,8 év, BMI 32,5 kg/m2, HbA1c 8,7%). A vizsgálat 2010-ben indult és 2015 decemberben zárult. A vizsgálati készítményt (liraglutid vagy placebo) a betegek a standard antidiabetikus terápia mellett (add on) alkalmazták, a randomizáció 1:1 arányú volt. A liraglutid kezdő napi dózisa 0,6 mg volt, amelyet később 1,2 mg, ill. 1,8 mg maximális napi dózisig lehetett emelni (az átlagos napi dózis végül 1,78 mg-nak adódott). A követés medián tartama 3,8 év volt. Az elsődleges összevont végpont (kardiovaszkuláris halál, nem végzetes myocardialis infarctus, nem végzetes stroke) esélyhányadosa 0,87 (95% CI 0,78-0,97) volt, a non-inferioritás kritériuma teljesült, és statisztikailag jól értékelhető szuperioritást is igazolni lehetett (1. táblázat).

A

15

Az események alakulását szemléltető Kaplan-Meier görbék a követés első événél kezdtek fokozatosan nyílni. A glykaemiás kontroll terén a követés 36. hónapjánál végeztek analízist, ekkor a HbA1c-érték különbsége -0,40% volt (95% CI -0,45 és -0,34) a liraglutid javára. A testsúlycsökkenés különbsége a követés 36. heténél -2,3 kg volt, ugyanebben az időpontban a systolés vérnyomáscsökkenés különbsége -1,2 Hgmm volt a liraglutid ág javára. A szívfrekvencia a liraglutid (vs. placebo) ágon növekedett 3/min értékkel.

A LEADER vizsgálat fokozott kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező 2-es típusú diabetesben szenvedők körében igazolta, hogy a liraglutid kardiovaszkuláris szempontból nemcsak biztonságos, hanem előnyös készítmény is, miután (placebóhoz viszonyítva) a kardiovaszkuláris halálozás, a nem végzetes myocardialis infarctus és a nem végzetes stroke összevont végpontja ritkábban fordult elő (relatívkockázat-csökkenés 13%), visszaszorítható volt az összhalálozás (relatívkockázat-csökkenés 15%), a kardiovaszkuláris halálozás (relatívkockázat-csökkenés 22%) és a nephropathiás szövődmények gyakorisága (relatívkockázat-csökkenés 22%).

Fontos körülmény az adatok robosztus volta, ami adódik az esetszámból, a jelentősebb követési időből és abból a tényből, hogy a fontosabb klinikai események azonos irányba változtak (még akkor is, ha egy-egy esemény változása a statisztikai értékelhetőség határát nem érte el). GLP-1-receptor-agonista készítményekkel végzett további kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatok. A GLP-1-receptor-agonistákkal végzett vizsgálatok száma gyorsan gyarapodott, 2020-ig összesen 7 vizsgálat eredményeit publikálták (2. táblázat)6, 7, 8, 9, 10, 11, 12. A hazai gyakorlatot és a szuperioritást igazoló eredményt is tekintve, két további vizsgálat említése

indokolt, mindkettőt heti egyszeri adagolású GLP-1-receptor-agonista készítménnyel végezték.

SUSTAIN 6 A SUSTAIN 6 vizsgálat (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) a heti egyszer adandó, injektábilis szemaglutiddal folyt, ún. regisztráció előtti (pre-approval) fázis-3 vizsgálatként, a készítmény kardiovaszkuláris biztonságosságának megítélése érdekében [8].

A vizsgálatban 3297 beteg vett részt, a követési idő 2 év volt. A tanulmány a szemaglutid kardiovaszkuláris biztonságosságán túlmutató előnyt is igazolt, miután az összevont elsődleges végpont (3 pontos MACE [súlyos, nem várt kardiovaszkuláris esemény]) terén 26 %-os, statisztikailag értékelhető realatívkockázat-csökkenést lehetett igazolni. Említést érdemel még, hogy a nem fatális stroke terén 39%-os relatívkockázat-csökkenést figyeltek meg.

REWIND A REWIND vizsgálat (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes) indításakor (2011-ben) még nem állt rendelkezésre hatósági előírásnak megfelelő, 2-es típusú diabetesben szenvedők körében végzett kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálat eredménye. Ezt tekintve mindenképpen ambiciózusnak tartható a vizsgálat szuperioritás igazolását megcélzó tervezése. Az átvészelt kardiovaszkuláris betegséggel rendelkezők aránya csak 31,5% volt, következésképpen a betegek között nagyobb arányban szerepeltek a csak kockázati tényezőkkel rendelkezők. Ugyancsak említésre érdemes, hogy a beválasztási HbA1c-értéknek csak felül volt határa (alul nem), ezért viszonylag több olyan beteg kerülhetett be a vizsgálatba, akiknek HbA1c-értéke nem volt markánsan emelkedett. A bevont betegek száma 16

9901, a követési idő 5,4 év volt. Az elsődleges végpontban megfigyelt, statisztikailag igazolható 12%-os relatívkockázat-csökkenés alapján megállapítható, hogy a dulaglutid kardiovaszkuláris szempontból nemcsak biztonságos, hanem előnyös is12. A kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatok értékelése fenti, csak a lényeget említő áttekintésből kiderül, hogy a GLP-1-receptor-agonista készítmények kardiovaszkuláris szempontból biztonságosak.

Ugyanakkor néhány készítmény esetében a biztonságosságon túlmutató, kardiovaszkuláris (és renális) előnyt is igazolni lehetett. A hazai elérhetőséget tekintve a liraglutid, az injektábilis szemaglutid és a dulaglutid az a három készítmény, amelyet ennek okán szem előtt kell tartanunk. Az egyes készítmények említése azért is indokolt, mert az irodalomban gyakran általánosságban beszélnek a GLP-1-receptor-agonistákról, bár igaz, hogy a szakmai irányelvek 13, 14 algoritmusábráinál, táblázatainál meg szokták adni, hogy azokat a készítményeket célszerű választani, amelyek esetében az előnyt dokumentálták (a hazai irányelv is nevesíti a liraglutidot, az injektábilis szemaglutidot és a dulaglutidot)15.

A

A kardiovaszkuláris előny hátterében álló potenciális tényezők Az injektábilis GLP-1-receptor-agonisták eléggé heterogén hatástani csoportot alkotnak. Ebből adódóan alapvető hatásmechanizmusukon túlmenően sajátos tulajdonságaikkal ös�szefüggő egyedi jellegzetességekkel is rendelkeznek16, 17. A kardiovaszkuláris előnyös hatás kialakulása - több vizsgálat adata szerint - a terápia megkezdése után rövid időn belül nem várható, a kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatokban az aktív ág és a placebo ág eseményeinek gyakoriságára utaló görbék viszonylag lassan - egy-másfél

év után - kezdenek egymástól érdemben elkülönülni.

A GLP-1-receptor-agonisták hatásának hátterében a klasszikus, antihyperglykaemiás, az inkretinek hatásmechanizmusával összefüggésben álló tulajdonságon túlmenően további más - több szervet és élettani funkciót érintő - tényezők is állnak18, 19, 20.

A GLP-1-receptor-agonisták az inkretintengelyen hatnak, ellenállva a DPP-4-enzim inaktivitást eredményező gyors lebontásának. A csoport valamennyi képviselője a pancreas béta- és alfa-sejtjein hatva, glukózdependens módon javítja az inzulinszekréciót és csökkenti a glukagonelválasztást. Alkalmazásuk 2-es típusú diabetesben lehetséges, csökkentik az éhomi és az étkezés utáni vércukor, ill. a HbA1c értékét. Csökkentik az étvágyat, fokozzák a teltségérzést, csökken a testsúly, valamelyest mérséklődik a systolés vérnyomás, idővel javul a lipidprofil. Antihyperglykaemiás hatáson túlmutató olyan pleiotrop tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek kardiovaszkuláris és renális szempontból - hosszabb távon - előnyt jelentenek a betegek számára.

Figyelmet érdemel az is, hogy az előnyös renális hatásnak (ami elsősorban az albuminuria csökkenését jelenti) önmagában kardiovaszkuláris előnyös vetülete is van. Egyes képviselőik esetében jelenleg humán körülmények között vizsgálják a NAFLD (nem-alkoholos zsírmáj) befolyásolásának lehetőségét21. Ennek azért is jelentősége van, mert ismert, hogy a NAFLD-hoz társuló egyes citokinek kardiovaszkuláris kockázati tényezőként szerepelhetnek. Összefoglalva megállapítható, hogy a GLP-1-receptoragonisták antiateroszklerotikus hatása összetett, a kardiovaszkuláris védelem hátterében a metabolikus környezet javulása, a testsúly csökkenése, a klasszikus kardiovaszkuláris kockázati tényezők előnyös 17

változása áll, de szerepe van a szív- és érrendszerben található GLP-1-receptorokra kifejtett közvetlen hatásoknak is (3. táblázat)20. Experimentális modellekben igazolták, hogy a szemaglutid csökkenti a plakk-képződést, ill. az aterogén/proinflammatorikus gének expresszióját22.

Külön említést érdemel, hogy a GLP-1-receptor-agonista készítmények a hypoglykaemia kockázatát önmagukban alkalmazva - a glukózdependens hatásmóddal összefüggésben - érdemben nem növelik. Kombinációs terápiában alkalmazva hypoglykaemia előfordulhat, de ilyenkor általában ki szokott derülni, hogy a túl alacsony vércukorérték kialakulásáért a jelen lévő szulfanilurea-készítmény vagy inzulin a felelős. A hypoglykaemia-kockázat csökkentése nemcsak diabetológiai, hanem kardiológiai szempontból is fontos, hiszen a túl alacsony vércukorértékek provokálhatják a kamrai ektópiákat, a malignus ritmuszavarok kialakulását, amelyek olykor súlyos vagy fatális következményekkel is járhatnak. Ezért lehet szerencsés a GLP-1-receptor-agonista választása, mert az javítja a glykaemiás kontrollt, nem növeli a hypoglykaemia kockázatát és antiateroszklerotikus tulajdonsága révén még további kardiológiai előnyt is biztosít a 2-es típusú cukorbetegek számára.

A klinikai gyakorlat változása A GLP-1-receptor-agonisták antihyperglykaemiás szerként kezdték pályafutásukat, de ma már nyilvánvaló, hogy alkalmazásuk túlnyúlik a diabetológián, a készítményeket egyre gyakrabban használják kardiológiai indikációban is23. Ez tükröződik a nemzetközi és a hazai szakmai irányelvek változásában13, 14, 15 , ahol alapvető fontosságúvá vált a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek kardiovaszkuláris kockázatának becslése és az annak nyomán meghozott

terápiás döntés. Igen nagy vagy nagy kardiovaszkuláris kockázat esetén az ateroszklerotikus érbetegség kórlefolyásának előnyös megváltoztatása érdekében preferálandók a GLP-1-receptor-agonista készítmények. Ha bármely okból eredően ez nem valósítható meg, akkor SGLT-2-gátló adása jön szóba. Ez a szemlélet egy új megfogalmazásban a diabetes lefolyását előnyösen megváltoztató antidiabetikumok („disease/diabetes modifying drugs – DMD”) preferálását hangsúlyozó javaslatként köszön vissza24. A napi gyakorlatban ez utóbbi a GLP-1-receptor-agonisták és SGLT-2gátló készítmények előtérbe kerülését jelenti, adott esetben a két hatástani csoport képviselői egymással kombinálhatók is.

Irodalom 1. Nissen SE, Wolski K: Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.

N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471.

2. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317-1326.

3. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al; EXAMINE Investigators: Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327-1335.

4. Green JB, Bethel MA, Armstrong et al; TECOS Study Group: Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 232-242.

5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 21172128.

6. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311-322.

7. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al; ELIXA Investigators: Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015; 373: 2247-2257.

8. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al; SUSTAIN-6 Investigators: Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with 18

type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 1834-1844.

20. Jermendy Gy: Mérföldkövek a klinikai diabetológia fejlő-

9. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al; EXSCEL Study

désében – visszatekintés öt évtizedre. Medicina Könyvkiadó,

Group: Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular

Budapest, 2022, pp. 183-201.

outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 1228-

21. Mantovani A, Petracca G, Beatrice G, et al: Glucagon-like

1239.

peptide-1 receptor agonists for treatment of nonalcoholic

10. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al; Harmony

fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis: An up-

Outcomes committees and investigators: Albiglutide and

dated meta-analysis of randomized controlled trials. Meta-

cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes

bolites 2021; 11: 73.

and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a doub-

22. Rakipovski G, Rolin B, Nøhr J, et al: The GLP-1 analogs

le-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2018;

liraglutide and semaglutide reduce atherosclerosis in ApoE-

392: 1519-1529.

/- and LDLr-/- mice by a mechanism that includes inflam-

11. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al; PIONEER 6

matory pathways. JACC Basic Transl Sci 2018; 3: 844-857.

Investigators: Oral semaglutide and cardiovascular outco-

23. McGuire DK, Pagidipati NJ: GLP1 receptor agonists: from

mes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 381:

antihyperglycaemic to cardiovascular drugs. Lancet Diabe-

841-851.

tes Endocrinol 2021; 9: 640-641.

12. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al; REWIND

24. Mosenzon O, Del Prato S, Schechter M, et al: From glu-

Investigators: Dulaglutide and cardiovascular outcomes in

cose lowering agents to disease/diabetes modifying drugs:

type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised pla-

a „SIMPLE” approach for the treatment of type 2 diabetes.

cebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 121-130.

Cardiovasc Diabetol 2021; 20(1): 92.

13. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al: 2019 update to: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2020; 43: 487-493.

14. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al; ESC Scientific Document Group: 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020; 41: 255-323.

15. Egészségügyi szakmai irányelv – A diabetes mellitus kórismézéséről, a cukorbetegek antihyperglykaemiás kezeléséről és gondozásáról felnőttkorban (szerk.: Jermendy Gy, írta: Gaál Zs, Gerő L, Hidvégi T, Jermendy Gy, Kempler P, Lengyel Cs, Várkonyi T, Winkler G, Wittmann I). Diabetologia Hungarica 2020; 28: 119-207.

16. Jermendy Gy: GLP-1-receptoragonisták – antidiabetikumok kardiovaszkuláris előnnyel. Cardiologia Hungarica 2020; 50: 283-291.

17. Nauck MA, Meier JJ: Are all GLP-1 agonists equal in the treatment of type 2 diabetes? Eur J Endocrinol 2019; 181: R211-R234.

18. Petersen KE, Rakipovski G, Raun K, et al: Does glucagon-like peptide-1 ameliorate oxidative stress in diabetes?

Evidence based on experimental and clinical studies. Curr Diabetes Rev 2016; 12: 331-358.

19. Nauck MA, Meier JJ, Cavender MA, et al: Cardiovascular actions and clinical outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Circulation 2017; 136: 849-870.

19

TÁBLÁZATOK 1.táblázat A LEADER vizsgálat elsődleges és másodlagos végpontjainak alakulása Liraglutid (n=4668) Kimeneteli esemény Elsődleges összevont végpont* Kiterjesztett összevont végpont** Összhalálozás Kardiovaszkuláris halál Nem-kardiovaszkuláris halál Myocardialis infarctus Stroke Koronária-revaszkularizáció Hospitalizáció instabil angina miatt Hospitalizáció szívelégtelenség miatt Mikrovaszkuláris események Retinopathia Nephropathia

n (%)

incidencia (esemény/100 betegév)

608 (13,0) 3,4 948 (20,3) 5,3

Placebo (n=4672) p érték incidenEsélyhányados (szupecia (ese(95% CI) rioritás) n (%) mény/100 betegév) 694 (14,9) 3,9 0,87 (0,78-0,97) 0,01 1062 (22,7) 6,0

0,88 (0,81-0,96) 0,005

381 (8,2) 219 (4,7)

2,1 1,2

447 (9,6) 278 (6,0)

2,5 1,6

0,85 (0,74-0,97) 0,02 0,78 (0,66-0,93) 0,007

162 (3,5)

0,9

169 (3,6)

1,0

0,95 (0,77-1,18) 0,66

292 (6,3)

1,6

339 (7,3)

1,9

0,86 (0,73-1,00) 0,046

173 (3,7) 405 (8,7

1,0 2,3

199 (4,3) 441 (9,4)

1,1 2,5

0,86 (0,61-1,20) 0,16 0,91 (0,80-1,04) 0,18

122 (2,6)

0,7

124 (2,7)

0,7

0,98 (0,76-1,26) 0,87

218 (4,7)

1,2

248 (5,3)

1,4

0,87 (0,73-1,05) 0,14

355 (7,6)

2,0

416 (8,9)

2,3

0,84 (0,73-0,97) 0,02

106 (2,3) 268 (5,7)

0,6 1,5

92 (2,0) 337 (7,2)

0,5 1,9

1,15 (0,87-1,52) 0,33 0,78 (0,67-0,92) 0,003

* kardiovaszkuláris halál, nem végzetes myocardialis infarctus, nem végzetes stroke ** kardiovaszkuláris halál, nem végzetes myocardialis infarctus, nem végzetes stroke, koronária-revaszkularizáció, hospitalizáció instabil angina miatt, hospitalizáció szívelégtelenség miatt

21

2. táblázat GLP-1-receptor-agonista készítményekkel végzett, 2020-ig befejezett, kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatok 2-es típusú diabetesben Vizsgálat neve

Betegek száma (n)

Vizsgálati készítmény

ELIXA (7)

6068

2,1

LEADER (6)

9340

SUSTAIN-6 (8)

3297

PIONEER-6 (10)

3183

EXSCEL (9)

14.752

lixiszenatid vs. placebo liraglutid vs. placebo szemaglutid sc vs. placebo szemaglutid per os vs. placebo exenatid heti 1x vs. placebo albiglutid vs. placebo dulaglutid vs. placebo

(cit.)

HARMONY 9463 OUTCOME (11) REWIND (12) 9901

Követési idő, Elsődleges medián (év) végpont

Elsődleges végpont alakulása HR (kockázati arány) (95% CI)

4 pontos MACE 3 pontos MACE 3 pontos MACE

1,02 (0,89-1.17)

1,3

3 pontos MACE

0,79 (0,57-1,11)

3,2

3 pontos MACE

0,91 (0,83-1,00)

1,6

3 pontos MACE

0,78 (0,68-0,90)

5,4

3 pontos MACE

0,88 (0,79-0,99)

3,8 2,1

0,87 (0,78-0,97) 0,74 (0,58-0,95)

MACE: Major Adverse Cardiovascular Event (súlyos, nem várt kardiovaszkuláris esemény) 3 pontos MACE: kardiovaszkuláris halál, nem végzetes stroke, nem végzetes myocardialis infarctus 4 pontos MACE: 3 pontos MACE + instabil angina miatti hospitalizáció

22

3. táblázat A GLP-1-receptoragonisták fontosabb hatásai, a kardiovaszkuláris előnyben szerepet kapó tényezők Hatás fő helye Pancreas béta-sejt, alfa-sejt

Központi idegrendszer Máj, izomzat, zsírszövet

Szív

Érrendszer

Vese Klasszikus kardiovaszkuláris kockázati tényezők

Hatások inzulinszekréció nő, glukagonszekréció csökken metabolikus miliő javul hypoglykaemia-kockázat nem nő teltségérzés nő testsúly csökken inzulinrezisztencia csökken steatosis hepatis csökken inflammatio csökken cytokinek (interleukin-6, tumornekrózis-faktor-alfa) szintje csökken myocardialis kontraktilitás nő glukózfelvétel nő ischaemiás tolerancia javul endotelfunkció javul artériás falmerevség (stiffness) csökken inflammatio csökken plakk-stabilitás nő albuminuria csökken vércukor, HbA1c csökken lipidprofil javul vérnyomás csökken

23

Terápia 2-es típusú cukorbetegeknek metformin kezelést követően.

ÉLJEN A LEHETŐSÉGGEL Ozempic®

Heti egyszeri kezelés szuperior hatékonysággal és CV előnnyel1-5

SZUPERIOR GLIKÉMIÁS HATÉKONYSÁG1,2*

SZUPERIOR ÉS TARTÓS FOGYÁS1-3*

IGAZOLT CV ELŐNY1,3†

1,8% HbA1C-CSÖKKENÉS

6,5 KG FOGYÁS

26% CV KOCKÁZATCSÖKKENÉS

1 mg Ozempic® mellett vs. 1,4% 1,5 mg dulaglutid mellett2**

1 mg Ozempic® mellett vs. 3,0 kg 1,5 mg dulaglutid mellett2**

a MACE tekintetében1,3‡

2-es típusú cukorbetegeknek, akiknél ateroszklerotikus CV betegség vagy annak magas kockázata áll fenn,

az ADA/EASD 2018-as közös állásfoglalásának 2019-es frissítése metformin után preferáltan CV előnyt biztosító GLP1-RA kezelést javasol6 ▼ Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást.

A GYÓGYSZER NEVE: Ozempic® 0,25 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban, Ozempic® 0,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban, Ozempic® 1 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban, Ozempic® 2 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL: Ozempic® 0,25 mg oldatos injekció: 1,34 mg szemaglutidot* tartalmaz milliliterenként az oldat. 2 mg szemaglutidot tartalmaz injekciós tollanként 1,5 ml oldatban.

0,25 mg szemaglutidot tartalmaz adagonként, 0,19 ml oldatban. Ozempic® 0,5 mg oldatos injekció:1,34 mg szemaglutidot* tartalmaz milliliterenként az oldat. 2 mg szemaglutidot tartalmaz injekciós tollanként 1,5 ml oldatban. 0,5 mg szemaglutidot tartalmaz adagonként, 0,37 ml oldatban. Ozempic® 1 mg oldatos injekció: 1,34 mg szemaglutidot* tartalmaz milliliterenként az oldat. 4 mg szemaglutidot tartalmaz injekciós tollanként 3 ml oldatban. 1 mg szemaglutidot tartalmaz adagonként, 0,74 ml oldatban. Ozempic® 2 mg oldatos injekció: 2,68 mg szemaglutidot* tartalmaz milliliterenként az oldat. 8 mg szemaglutidot tartalmaz injekciós tollanként 3 ml oldatban. 2 mg szemaglutidot tartalmaz adagonként, 0,74 ml oldatban. *humán glükagonszerű-peptid-1-analóg (GLP-1-analóg), rekombináns DNS-technológiával Saccharomyces cerevisiae sejtekben előállítva.

GYÓGYSZERFORMA: Oldatos injekció (injekció). Tiszta és színtelen vagy csaknem színtelen, izotóniás oldat, pH = 7,4.

A készítmény rendelése előtt kérjük, olvassa el a hatályos teljes alkalmazási előírást!

A hatályos alkalmazási előírás teljes szövege megtalálható az Európai Gyógyszerügynökség honlapján: https://www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/Ozempic#product-information-section Megjegyzés: A QR kód a készítmény oldalára mutat. A magyar nyelvű alkalmazási előírás ezen az oldalon a Product information szakasz első lenyíló listájában (Available languages), a Hungarian szóra kattintva érhető el.

Feltételezett mellékhatások bejelentése: A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az alábbi elérhetőségek valamelyikén keresztül: Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet, Postafiók 450, H-1372 Budapest; honlap: www.ogyei.gov.hu.

TÁMOGATÁSSAL ÉS ÁRRAL, VALAMINT A RENDELHETŐSÉGGEL KAPCSOLATOS INFORMÁCIÓ: Az Ozempic® 0,25 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban, az Ozempic® 0,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban, és az Ozempic® 1 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban osztályozási besorolása: „J” szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer. Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! Az Ozempic® 0,25 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban, az Ozempic® 0,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban, és az Ozempic® 1 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban gyógyszerkészítmény bruttó fogyasztói ára: 35 799 Ft, tb-támogatás: 25 059 Ft, térítési díj: 10 740 Ft Eü. 70 1. pont szerinti rendelés esetén. Az anyag lezárásakor hatályos NEAK Publikus Gyógyszertörzs alapján.

Az Ozempic® 2 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban hatáserősség Magyarországon kereskedelmi forgalomban nem elérhető.

CV=kardiovaszkuláris; MACE=jelentős nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény; ADA=Amerikai Diabétesz Társaság; EASD= Európai Diabétesz Társaság; GLP-1 RA=glükagonszerű-peptid-1 receptor agonista. *Az Ozempic® készítményre vonatkozó eredmények a SUSTAIN vizsgálati programban, vs. placebo, szitagliptin, dulaglutid, exenatid heti 1x és glargin inzulin (100 E/ml), OAD-val vagy inzulinnal nem megfelelően kontrollált 2-es típusú cukorbetegek körében.1,2 ** Nem történt közvetlen összehasonlítás az Ozempic® 1 mg és a dulaglutid 3,0 mg ill. 4,5 mg között.

A SUSTAIN 6 vizsgálatban az Ozempic® csökkentette a kardiovaszkuláris események (CV halálozás, nem-halálos szívinfarktus vagy nem-halálos stroke) kialakulásának kockázatát placebóhoz képest nagy kardiovaszkuláris rizikójú, standard kezelésben részesülő 2-es típusú diabéteszes betegek körében.1

†

Standard kezelés mellé adva, melyet az orális antidiabetikumok, inzulin, antihipertenzív szerek, trombocita aggregáció gátlók, diuretikumok és lipidcsökkentő terápia jelentett.7

‡

Referenciák: 1. Ozempic® alkalmazási előírás 2. Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol.

2018;6(4):275-286. 3. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834-1844. 4. Bydureon® alkalmazási előírás. Södertälje Sweden: AstraZeneca AB. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002020/WC500108241.pdf. Accessed May 10, 2021. 5. Trulicity® alkalmazási előírás. Utrecht, The Netherlands: Eli Lilly Nederland B.V. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002825/WC500179470.pdf. Accessed May 10, 2021. 6. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al: 2019 update to: management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2020; 43 (2): 487-493.

7. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(suppl 1):S1-S108.

Az Ozempic® a Novo Nordisk A/S védjegye. © 2022 Novo Nordisk A/S, Dánia HU22OZM00068 2022-04-01

Novo Nordisk Hungária Kft. 1117 Budapest, Buda-part tér 2.

Tel: 06-1-325-9161, fax: 06-1-325-9169 • www.novonordisk.hu Mellékhatás-jelentés esetén: safety-hu@novonordisk.com

HETI EGYSZERI

szemaglutid injekció

20

ÉPÍTŐELEMEK AZ ARNI TERÁPIÁHOZ Dr. Moser György J á s z - N a g y k u n - S z o l n o k M e g y e i H e t é n y i G é z a Kó r h á z - R e n d e l ő i n t é z e t , Kardiológiai Szakrendelő, Szolnok

Bevezetés Ha a klinikumra közvetlen gyakorlati hatása nincs is minden esetben a mélyebb ismereteknek, a gyakorló orvos „rá- érez” e komplex terápiás érték „ízére”, s előbb nyúl az ARNI terápiához. Minden új experimentális- vagy klinikai tapasztalat további támpont a guideline-ok egyénre történő adaptációjához.

Az ARNI terápia problémaköreinek taglalásakor valójában a megváltoztatott vasopeptidase profil folytán létrejött haemodinamikai, metabolikus, neuroendocrin, immunológiai stb. változásokban mélyülünk el, hogy az új ismereteket beépítve a napi gyakorlatba, az ARNI kezelés ne váljon sematikussá, hanem egyre bővülő, színesedő „élmény” legyen. Ennek szellemében foglalkozunk a fenti terápia néhány kiragadott momentumával. Kulcsszavak: ARNI, natriuretikus peptid, guanyl cyclase, cGMP Prioritások és interakciók a natriuretikus peptidek (NP-k) triggerei körében Közismert, hogy a myocardium transmurális feszülésének fokozódása az NP termelés kulcsfontosságú mechanikus stimulátora. Érdekes viszont a volumen- vagy a nyomás „overload” prioritásának

kérdése. Ad absurdum: mi az eredő hatás, ha a két tényező ellentétes trend szerint változik? Annak meghatározására irányuló törekvésben szellemes a humán szívtamponád esetén végzett szérum ANP vizsgálat, amikor is a pitvarokban a magas nyomás és alacsony volumen együttese a jellemző haemodinamikai konstelláció1. Korábbi vizsgálatok már utaltak arra, hogy a volumenterhelésé a fontosabb szerep2. Szívtamponádban a plazma ANP szint csökken, megoldásakor emelkedik, harmonizálva az előbbi megállapítással3. Vannak támpontjaink szelektív jobb szívfél terhelés kapcsán is, pl. tüdőembólia v. a jobb szívfelet terhelő congenitális vitiumok esetén (máramennyire a szelektív fogalomnak létjogusultsága van a két szívfél interdependenciája mellett). A merőben más struktúrájú, compliant jobb kamra esetén is a volumenterhelés a meghatározó tényező4,5. Az NP szekrécióban, kiáramlásban (a „feszülés-szekréció coupling”-ban) súlyponti tényező a feszülés változásának dinamikája is (acut, subacut v. krónikus). A Acut falfeszülés fokozódás a mechanosensitív kationcsatornákon kiürítii az ANP granulum raktárakat, melyek elektronmikroszkópikusan az endocrin mirigyekkel mutatnak morfológiai hasonlóságot6. (Mechanotransductio ill. elektromechanikus coupling névvel is illetik e folyamatot). Egyes irodalmi adatok szerint proBNP és BNP is coexisztál a fenti granulumokban, ha nem is azonos nagyságrendben, mint az ANP. Több kórállapotban (HCM, DCM, szívelégtelenség) a granulumok hormontárolása a pitvari- és kamrai myocytákban nő4. Több szerző „emergency hormonnak” tartja az ANP-t 7. protrahált (legalább 24

60perc) haemodinamikai stimulusok mediálásában fontos szerepe van a megváltozott neurohormonális miliőnek is, mind az ANP, mind a BNP génexpressio-, transcriptio-, translatio- ill. posttranslatiós folyamatok upregulálódnak (nevezik átfogóan az NP produkció „átprogramozódásának is”). Ennek jelentősége BNP esetén kifejezettebb, mert az döntően a nagyobb izomtömegű kamrákból nagyobb mennyiséget jelent, különösen hypertrophia esetén. Több szerző szerint1 az endocrin-paracrin szubsztrátok közül az endothelin-1 (ET-1) az ANP secretio legpotensebb stimulátora, ugyanakkor a hatás tranziens (vs. receptor-desensibilisatio folytán).

Az ET-1 BNP génexpressiójára gyakorolt stimulációját is hasonlóan átmenetinek tartják. Számos experimentális adatunk van arra, hogy a digitális is fokozza az ANP bioszintézisét8. E témakör kapcsán néhány irodalmi ismeretet felidézünk, anélkül, hogy jelentőségük tekintetében állást foglalnánk.

• A falfeszülés dependens NP secretio szenzorai lehetnek cardiomyocyták, coronaria endothel- ill. endocardialis sejtek, fibroblasok 9.

• Nem tudjuk bizonyosan, hogy a falfeszülés direkt fejti ki trigger-hatását, vagy azok konvertálása szükséges. Vannak adataink, hogy az endotheliális sejtekben ET-1, a cardiomyocytákban angiotensin II (AII) granulumok raktározódnak, melyek falfeszülés hatására rapidan kiürülve közvetítik a mechanikus stimulust 9,10.

• Az ETA és AII receptorok blokádja csaknem kompletten gátolja a volumen expanzió indukálta ANP release-t (az AII blokád szerepe alárendelt).

• Az AII ugyanakkor haemodinamikai hatása által is fokozhatja az NP secretiót.

• A harmadik mediátor, amely potenciálisan involvált a falfeszülés – NP termelés relációjában: az endotheliális- és endocardialis eredetű NO, amely viszont gátló hatású.

Nem eldöntött, hogy a fenti effektus mennyire paracrin folyamat, vagy függvénye a NO haemodinamikai hatásának.

• A hydroelektrolikus homeostasissal közvetlenül nem (vagy nem minden esetben összefüggő)

extracardialis kórképek, mint sepsis, krónikus gyulladások, subarachnoidális vérzés, hyperthyreosis, paraneoplasztikus syndroma (pl. hepatocelluláris carcinoma az NP- k fokozott ectopiás szekréciójára vezethet), éppúgy, mint a haemodinamikai kórokok, a szív szempontjából stressz szituációt jelentenek. Az endocrin „válaszreakció”, komponense a NP termelés upregulatiója (is)11.

Átfedések az ARNI és az SGLT2 gátló terápiában

Mind a sacubitril-valsartan, mind az empagliflozin ill. dapagliflozin hatékonysága bizonyított szívelégtelenségben. Itt terápiás értékük részleteit nem tárgyaljuk, csupán közös támadáspontjaik közül az antioxidatív protektív hatás, és az ozmodiuretikus hatás mechanizmusára térünk ki.

• Myocardialis ischaemia-reperfusio során intracellulárisan magas H+-koncentráció jön létre. A Na+/H+ exchanger isoform-1 a szívizomban kompenzatórikusan aktíválódik, és a koncentrációgradiens irányában fokozódik a Na+/H+ ioncsere a sarcolemmán át, intracelluláris hypernatrémiára és „sejtduzzadásra” vezetve. Annak következménye a Na+/Ca2+ exchanger upregulatiója, cytosolikus hypercalcaemiával. Annak nyomán mitochondriális Ca2+ overload alakul ki, mely a szabad gyök (ROS) képződés erős triggere. A ryanodin receptorok (a sarcoplazmatikus retikulum Ca2+csatornái) rendkívül szenzitívek oxidatív stresszel szemben, sérülésük Ca2+ release-t okoz. Így bidirekcionális öngerjesztő folyamat indukálódik a Ca2+ és a ROS (a lokalizációt tekintve a sarcoplazmatikus retikulum és a mitochondriumok) közt. Számos experimentális eredmény szól amellett, hogy mind az SGLT2 gátlók, mind a cardiális natriuretikus peptidek (CNP-k) gátolják a Na+/H+ exchanger-t 12,13,14,15. (Szívelégtelenség experimentális modeljében a vese proximális tubulusainak lumináris oldalán is hyperaktíválódik a Na+/H+ exchanger, a Na+- reabsorpio és a bicarbonát-ürítés fokozásával16 ).

• Az NP-k diuretikus hatásának számos összetevője közül az egyik, hogy fokozzák a vasa recta áramlását, mely a medullából ozmotikus aktivitású anyagokat (pl.urea) „mos ki”, csökkentve az

25

ozmotikus nyomást. SGLT2 gátlók glycosuria által okozhatnak ozmotikus diurézist. A peritubuláris ozmotikus nyomás csökkentése és az intratubuláris ozmotikus nyomás fokozása azonos irányban befolyásolja az ozmotikus gradienst és az abból fakadó klinikai (diuretikus) hatást. (Az ozmotikus vízrezorpció fogalma csak a vízre permeábilis nefronszakaszokon értelmezhető: Henle-kacs vékony leszálló szára ill. gyűjtőcsatornák).

Amit a kiméra NP-k „megalkotásából” tanulhatunk

A kiméra peptidek amellett, hogy a natív peptideknél előnyösebb biológiai profilt hozhatnak, ismeretük szemléletformáló. Rámutat az NP-k ha hatásösszetevőinek variációs lehetőségeiben rejlő tartalékokra. A Mayo klinikán „megtervezett”, rekombináns technikával előállított CD-NP a legismertebb kiméra peptid (vizsgálati stádiumban). A zöld mambakígyóból először kinyert DNP-t emlősökből, majd emberből is izolálták, s már tudjuk, hogy szintje humán szívelégtelenség-ben emelkedik4.

Azt „építik össze” a CNP-vel. A CNP csak a vénákban kötődik agonistaként a vasodilatator B tipusú NP receptorokhoz (NPR-B), míg, az ANP és a BNP az artériákban és vénákban egyaránt stimulálja az A típusú NP receptorokat17. Ezért gyengébb a CNP hypotenzív hatása. Ezzel szemben experimentálisan az ANP-nél ill.

BNP-nél erősebb antifibrotikus és antiproliferatív hatását igazolták18. A CNP-t (mely natívan nélkülözi a C terminalt) a DNP C termináljával egyesítik, mely utóbbi a diuretikus hatás fő letéteményese, és mint leghosszabb aminosavlánc,

a legrezisztensebb a neutrális endopeptidáz (NEP) degradációs hatásával szemben.(Amennyiben a DNP gyűrűje kerülne felhasználásra, az az A típusú receptorok aktívációja útján hypotensív hatást fejtene ki.) Összességében a CD-NP a NPR-B stumuláció útján csökkenti a praeglomeruláris-, fokozza a postglomeruláris értónust, növeli az ultrafiltrációs nyomást és -koefficienst (kapillárispermeabilitás, filtrációs felület), mind a proximális-, mind a disztális tubulusokban natriuretikus és aquaretikus hatást fejt ki, mindezt minimálisan csökkent vérnyomás (megtartott veseperfúzió) és hosszabb hatástartam mellett. Arra is vannak adataink, hogy szívelégtelenségben a CD-NP downregulálja az „megőrzéNPR-A-kat, ami a vérnyomás „megőrzé sének további valószínűsített összeteösszete 19 innovője . Más terápiás intenciójú inno vatív NP is létezik, ilyen a fokozottan antihypertenzív M-ANP, amely annek ellenére a vesefunkciót kifejezettebben javítja (vs. a szisztémás és intraintra renális vascularis hatások különbözősége folytán), s rezisztensebb a NEP hatással szemben.

Az emésztés során az NP-k inaktíválódnak, de az iv adás mellett a subcutan bevitel is ígéretes al alternatíva.

„Cross-talk” a szív contracti contractilitása és endocrin funkciója közt - adalékok

Az irodalomban gyakran emlí említett összefüggés a „cross-talk” a szív contractilitása és endocrin funkciója közt. Ismert, hogy a falfeszülés a contractilis- és az endocrin functiót egyaránt befo befolyásolja. Kevés szó esik azonban e relációban a pumpafunkcióról. Az álál latkísérletek eredményei fenntartrás nélkül nem extrapolálhatók a humán gyakorlara, de számos folyamat megérmegér tésében előrelépést hozhatnak. Ennek szelszel lemében érdemes egy állatkísérletet bemutatni. patká Anterior myocardialis infarctust elszenvedett patkányokba adenovírus által humán BNP gént juttattak, 26

BNP overexpressiót idézve elő 20. Annak nyomán csökkent a myocardialis fibrosis, fokozódott a capillaris denzitás (coronaria angiogenezis), a frakcionális roströvidülés és emelkedett az EF. A myocardiumra gyakorolt kedvező hatás a sarcoplasmaticus retikulum Ca2+-ATPase (SERCA) expressiójának normalizálódásához és fokozott foszfolamban foszforilációhoz társult, mely utóbbi a SERCA 2 aktivitás feltétele. A SERCA 2 felelős diastoléban a cytosolból a sarcoplasmaticus retikulumba a Ca2+ újrafelvételért (amely előfeltétele a systoles Ca2+-release-nek is). A contractilis functio javulásában szintén tényezők lehetnek a β-myozin nehéz lánc- és a szkeletális α- actin mRNS szinjének emelkedése, melyet a vizsgálatban szintén megfigyeltek. (A kísérletben leírt hatások egészséges állaton ill. angiotensin II indukálta hypertoniában nem jönnek létre, utalva arra, hogy a BNP hatás függ a pathofiziológiai szituációtól, un.„context dependens”.) Az NP-k relaxációt fokozó hatását több publikációban, az érrendszerben számtalan lokalizációban dokumentálták20, beleértve a kisvérköri artériákat, coronaria collaterálisokat is (a myocardiumban is ismert pozitív lusitrop hatásuk 21 ). A kauzális kapcsolat a fenti, állatkísérletben észleltekkel lehetséges/valószínű. Számos szerző írta le az NP- k Ca2+-handligre és relaxatióra gyakorolt pozitív hatásának összefüggését22. A SERCA aktíválása mellett az ANP – NPR-A - cGMP – protein kináz G aktívációs úton, a plazmamembrán Ca2+-ATPase, és a K+/Ca2+ csatorna stimulációja által is csökkenti az intracelluláris Ca2+- szintet, elősegítve a relaxatiót22. A myocardiumra gyakorolt kedvező hatás a sarcoplasmaticus retikulum Ca2+-ATPase (SERCA) expressiójának normalizálódásához és fokozott foszfolamban foszforilációhoz társult, mely utóbbi a SERCA 2 aktivitás feltétele. A SERCA 2 felelős diastoléban a cytosolból a sarcoplasmaticus retikulumba a Ca2+ újrafelvételért (amely előfeltétele a systoles Ca2+-release-nek is). contractilis functio javulásában szintén tényezők lehetnek a β-myozin nehéz lánc- és a szkeletális α- actin mRNS szinjének emelkedése, melyet a vizsgálatban szintén megfigyeltek. (A kísérletben leírt hatások egészséges állaton ill. angiotensin II indukálta hypertoniában nem jönnek létre, utalva arra, hogy a BNP hatás függ a pathofiziológiai szituációtól, un.„context dependens”.) Az NP-k relaxációt fokozó hatását több publikációban, az érrendszerben számtalan lokalizációban dokumentálták20, beleért-

A

ve a kisvérköri artériákat, coronaria collaterálisokat is (a myocardiumban is ismert pozitív lusitrop hatásuk 21 ).A kauzális kapcsolat a fenti, állatkísérletben észleltekkel lehetséges/valószínű. Számos szerző írta le az NP- k Ca2+-handligre és relaxatióra gyakorolt pozitív hatásának összefüggését22. A SERCA aktíválása mellett az ANP – NPR-A - cGMP – protein kináz G aktívációs úton, a plazmamembrán Ca2+-ATPase, és a K+/Ca2+ csatorna stimulációja által is csökkenti az intracelluláris Ca2+- szintet, elősegítve a relaxatiót22.

A cardialis natriuretikus hormonok (CNH) és a felső légúti (fokozott) rezisztencia syndroma.

A felső légúti (fokozott) rezisztencia syndroma kontinuumot jelent az enyhétől a súlyos obstruktív alvási apnoe syndromáíg23. Közös jellemzőjük a felső légutak fokozott collaptibilitása, annak nyomán belégzésben kifejezettebb a negatív (subathmospherás) nyomás, nagyobb „szívó hatást” gyakorolva, fokozva a vénás beáramlást, azáltal a CNH termelést. Az aktuális CNH szint (a CNP szinonimájaként használatos) emelkedés pozitívan korrelál az alvási apnoe periódusainak hosszával, de az is igaz, hogy e jellemzően obes betegek karakterisztikus jellemzője a CNH rezisztencia. A vasodilatator-natriuretikus CNH effektus ellenére az intermittáló hypoxia nyomán a fokozott sympaticotonia és az AT1-receptorok által mediált vasosonstrictio folytán az eredő hatás a vérnyomás emelkedése.

Az NP-k és a β-blokád metabolikus interakciója (a teljesség igénye nélkül) A zsírszövetben a lipolysis során a triglyceridek nonészterifikált zsírsavakra és glycerinre hasadnak. E folyamatot cAMP dependens protein kináz mediáltan serkentik a catecholaminok ill. gátolja az inzulin.

A β-blokkolók a tréning során e cAMP dependens folyamatot (a fokozott energiaigényhez a nagyobb szubsztrátkínálatot) gátolják. (A β-blokkolók eltérő szelektivitásuk és pleiotrop hatásaik okán nem egynemű csoport, a zsírsejtek β-adrenoceptorainak legkomplettebb blokádjára a propranolol alkalmas.)

Az ANP és a BNP viszont cGMP dependens protein kináz mediáltan hasonló hatásúak, amelyre viszont insulin nem fejt ki gátló hatást. Az is nem egy irodalmi forrásból ismert, hogy a β-blokkolók fizikai terheléskor az ANP release-t fokozzák21. ARNI hatás a NP szintet tovább emeli. A fizikai tréning lipilytikus hatása tehát nem gátolt β-blokád esetén. Ismert továbbá, hogy a zsírszövet (obes betegeken nagyobb 27

tömegben) lokális RAAS-sal rendelkezik24, s mint minden vasoconstrictiv hatás gátolja a lipilysist, a subsztrátkínálatot és-felhasználást, „kedvez” az inzulinrezisztenciának is, egyéb kedvezőtlen hatásai mellett. Bár nem metabolikus hatás, itt, az NP-k és a β-blokkolók kölcsönhatása kapcsán idézünk fel egy tapasztalatot. Az ANZ trialban a carvedilol túlnyomóan azokon a betegeken volt terápiás értékű, akiknél a BNP ill. NT-proBNP magas (supra-median), de a plazma noradrenalin szint inframedian szinten volt (arra utalva, hogy a nem/kevésbé catecholamin dependens szívelégtelen betegeken van az optimális helye a β- blokádnak)25.

A két guanyl cyclase (GC) aktíváló rendszer A GC membránhoz kötött megjelenési formáját (partikuláris forma - pGC) jellemzően az CNH-k (ANP, BNP), a CNP és az urodilatin is aktíválják, míg a cytosolikus (solubilis - sGC) változat agonistája a NO26. A pGC transzmembrán protein, extracelluláris domain-je hormonfelismerő, cytosolikus domain-je GC aktiváló, az sGC kompletten intracelluláris enzim.

Az NO és a CNH-k között „cross-talk”-ot igazoltak.

Experimentális adataink vannak arra, hogy a NO a membránhoz kötött enzimet is aktíválja, s a CNH-k az endotheliális NO szintetázét (eNOS) is stimulálják, valószínűleg döntően a C típusú natriuretikus receptor útján, és az eNOS expressióját is fokozzák, tehát a két mechanizmusnak több kapcsolódási pontja is van. Több szerző ezt úgy konkludálja, hogy az NO a CNH hatás egyik mediátora23,27. Azt is meg kell említeni, hogy az ARNI emeli a bradykininszintet, s a bradykinin vasodilatator hatásának egyik közvetítője a NO28. Az endotheliális „shear stress” (baroreceptorokat stimulálva) nemcsak az eNOS-t aktíválja, hanem a CNP release-t is. Az sGC ill. a pGC- nek nemcsak lokalizációja (térbeli komplementációja), hanem mechanizmusa és effektusa is különbözik. Ismert az sGC és a pGC reciprok interakciója, a két rendszer működése egymás receptorszenzitivitását kölcsönösen csökkenti29. Szívelégtelenségben mindkét rendszer károsodik: az excessív oxidációs stressz az NO-t inaktíválja, s az sGC NO szenzitivitását is csökkenti. A pGC hatás inszufficienssé válása a NP rezisztencia („endocrin paradox”) része (melyet itt nem részletezünk). A NO donorok (nitroglycerin ISMN, ISDN, nitroprussid-Na) hatását limitálja, hogy az sGC aktivitásának előfeltétele a haem molekulaegységben az Fe++ redukált állapota. Az oxidatív stressz a

reaktív szabad gyökök produkciójának és az antioxidáns védelem egyensúlyának „megbillenését” jelenti az előbbi oldalra. A fokozott oxidatív stresszel jellemezhető kórképekben (hypertonia, atherosclerosis, cardiomyopathiák, ISZB, hypertrophia, 2-es típusú diabetes, öregedés stb.) az említett prosztetikus csoport oxidálódik – azáltal inaktíválódik. (Az „oxigén szabad gyökök” oxigén tartalmú, párartlan elektront taratlamazó, azaz nagy elektronbefogó „hajlamú” - azáltal nagy reaktivitású csoport - „superoxidok” 15). Tehát e gyökök egyrészt a NO általi sGC aktivációt gátolják (Fe++ oxidáció által), másrészt a NO-t magát „scavengelik” peroxinitritet képezve, mely maga is oxidáns. A cinaciguát, vericiguat haem-independens sGC aktívátorok – az abból fakadó kedvező hatással.

Röviden a dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) gátlásról A DPPIV a NEP-hez hasonlóan multifunkcionális protease. Plazmaszintjének emelkedése szívelégtelenségben rossz prognosztikus jel, aktivitása negatívan correlál BK-i EF-fel és a kisvérköri pangással.

Főként a vesében termelődik, de a zsírszövetből is izolálták. A korábbi témákhoz kapcsolódását indokolja, hogy a NEP-hez hasonlóan a BNP-t inaktíválja, a proximális tubulusokban Na+/H+ exchanger isoform 3 protein aktívitásának fokozása útján a Na+-reabsorptiót fokozza, s a DPPIV gátlás több experimentális modelben cardio-renoprotectív hatást mutatott30. A DPPIV inhibitor sitagliptinnel elvégzett TECOS vizsgálat viszont neutrális eredményt hozott. Nagyszámú, eltérő hatású endopeptid szintjét emeli, ellentmondásos eredő hatással. Lényeg tehát, hogy jelen ismereteink szerint a DPPIV nem konkurense az ARNI sacubitril komponensének.

Záró gondolat Az ARNI ARB + neprilysin gátló egy molekulává építve. A neprilysin egy vasopeptidase (Zn-metalloprotease, NEP), melynek membránhoz kötött és solubilis formában egyaránt ismert. (Vasopeptidase inhibitor az ACE gátló is, de eltérő szubsztrátprofillal.) A neprilysin nemcsak az NP-ket, hanem számtalan endogén (jelentős részben autokrin-parakrin hatású) peptidet is inaktívál, melyeknek az NP-k 28

csak mintegy 5%-át képezik, s szerepe van az AII és az ET-1 lebontásában is – tehát a neprilysin gátlás potenciális AII szint emelő (is). „Csak potenciális” mert az AII degradálásában a NEP mellett az ACE2, az aminopeptidase A, a dipeptidyl-aminopeptidase I–III, és még számos enzim szerepel, ráadásul az AII termelését is csökkenti. Hacsak azt az 5%-nyi NP hatást nézzük (melyek szintjét emeli), már akkor is az effektusok páratlan gazdagságával találkozunk, és minden bizonnyal kimeríthetetlen mélységű és összetettségű hatásegyüttes vár még feltárásra, a globális hatás megismerésekor.

Irodalom 1. De Bold A J, Bruneau B G, De Bold M L K Mechanical and Neuroendocrine regulation of the endocrine heart Cardiovasc Res 1996; 31: 7-18.

2. Edwards B S, Zimmerman R S, Schwab T R, et al. Atrial stretch, not pressure, is the principal determinant controlling the acute release of atrial natriuretic factor. Circ Res 1988;62:191-195.

3. Keller P T. Grekin R J, Nicklas J M. Paradoxical response of plasma atria1 natriuretic hormone to pericardiocentesis in cardiac tamponade.

Am J Cardiol 1987;59:491-492.

4. Cowie M R,Mendez G F BNP and Congestive Heart Failure Prog Cardiovasc Dis 2002;44:293-321.

5. Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunctio in pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 1995;31:202-208.

6. Kirsch B. Electron microscopy of the atrium of the heart. Exp Med Surg 1956;14:99–111.

7. Ricci R, Baldini P, Bogetto L, De Vito P, Luly P, Zannetti A, et al. Dual modulation of Na/H antiport by atrial natriuretic factor in rat aortic smooth muscle cells.Am J Physiol 1997; 273: 643–52.

8. Morise T, Takeuchi Y, Okamoto S, et al. Stimulation of atria1 natriuretic peptide secretion and synthesis by Na-K-ATPase inhibitors. Biochem Biophys Res Commun 1991;176:875-881.

9. Roskoaho H, Leskinen H, Taskinen J M P, et al. Mechanisms of mechanical load-induced atrial natriuretic peptide secretion: role of endothelin, nitric oxide, and angiotensin II J Mol Med 1977; 75:876-885.

10. Macarthur H, Warner T D, Wood E G, et al. (1994) Endothelin-1 release from endothelial cells in cultureis elevated both acutely and chronical�ly by short periods of mechanical stretch. Biochem Biophys Res Commun1994;200:395–400.

11. Clerico A, Recchia F A, Passino C, et al. Cardiac endocrine function is an essential component of the homeostatic regular network: physiological and clinical implications Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;290: H17-H29.

12. Baartscheer A, Schumacher C A, Wüst R C. at al. Empagliflozin decreases myocardial cytoplasmatic Na+ through inhibition of the cardiac Na+/H+ exchanger in rats and rabbits Diabet 2017;60:568-573.

13. Arnold R S, He J, Remo A, et al. Nox1 expression determines cellular

reactive oxygen and modulate c-fos-induced growth factor, interleukin-8 and cav-1. Am J Pathol 2007;171:2021–32.

14. Carini R, De Cesaris, Splendore R, et al. Mechanism of hepatocyte protection against hypoxic injury by atrial natriuretic peptide. Hepatology 2003;37:277–85.

15. De Vito P, Incerpi S, Pedersen J Z, et al. Atrial natriuretic peptide and oxidative stress Peptides 2010;31:1412-1419.

16. Harris P J, Thomas D, Morgan T.O.,Atrial nariuretic peptide inhibits angiotensin.stimulated priximal tubular sodium and water reabsorption.Nature 1997;326:697-698.

17. Lisy O, Huntley B K, NcCormick D J, et al. Design, Synthesis, and Actions of a Novel Chimeric Natriuretic Peptide:CD-NP J Am Coll Cardiol 2008;52(1): 60-68.

18. Horio T,Tokudome T, Maki T, et al. Gene expression, secretion, and autocrine action of C-Type natriuretic peptide in cultured adult rat cardiac fibroblasts Endocrinology 2003;181:2279-84.

19. Bryan P M, Xu X, Dickey D M, et al. Renal hyporesponsiveness to atrial natriuretic peptide in congestive heart failure result from reduced atrial receptor concentrations.Am J Physiol 2007;292:F1636-44.

20. Moilanen A-M, Rysä J, Mustonen E, et al. Intramyocardial BNP Gene Delivery Improves Cardiac Function Through Distinct Context-Dependent Mechanisms Circ Heart Fail 2011;4: 483-495.

21. Lafontan M, Moro C, Berlan M, et al. Control of lipolysis by natriuretic peptides and cyclic GMP Trends Endocr Metab2007;19:130-137.

22. Rubattu S, Calvieri C, Pagliaro B, et al. Atrial natriuretic peptide and regulation of vascular function in hypertension and heart failure: implications for novel therapeutic strategies J Hypertens 2013;31:1061-1072.

23. Wardly D E Atrial Natriuretic Peptide: Beyond Natriuresis to an Understanding of the Clinical Findings in Upper Airway Resistance Syndrome Med Hypothesis Res 2012;8:1-38.

24. Morse S A, Bravo P E, Morse M C, et al. The heart in obesity hypertension Expert Rev Cardiovasc Ther 2005; 3: 647-658.

25. Richards A M, Doughty R, Nicholls M G, et al. Neurohormonal prediction of benefit from carvedilol in ischaemic left ventricular dysfunction Australia-New Zealand Heart Failure Group Circulation 1999;99:786-792.

26. Mitrovic M, Hernandez A F, Meyer M, et al. Role of guanylate cyclase modulators in decompensated heart failure 2009; 14:309-319.

27. Kotlo K U, Rasenick M M, Danzinger R S et al. Evidence for cross-talk between atrial natriuretic peptide and nitric oxide receptors Mol Cell Biochem 2010; 338: 183-189.

28. Worthley M I,Corti R, Worthley S Vasopeptidase inhibitors:will they have a role in clinical oractice? Br J Clin Pharmacol 57:27-36.

29. Hussain MB, MacAllister RJ, Hobbs AJ. Reciprocal regulation of cGMPmediated vasorelaxation by soluble and particulate guanylate cyclases. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; 280:H1151–H1159.

30. Salles T A, dos Santos L, Barauna V G, et al. Potential Role of Dipeptidyl Peptidase IV in the Pathophysiology of Heart Failure Int J Mol Sci 2015;16:4226.4249.

29

Készítmény megnevezése

Bruttó fogyasztói ár

Térítési Emelt Emelt Indikációs díj emelt támogatási támogatási pont - Eü90 támogatás kategória összeg esetén

ENTRESTO® 24 mg/26 mg filmtabletta 28x

20 219 Ft

18 197 Ft

2022 Ft

90%

38

ENTRESTO® 49 mg/51 mg filmtabletta 28x

20 219 Ft

18 197 Ft

2022 Ft

90%

38

ENTRESTO® 49 mg/51 mg filmtabletta 56x

39 398 Ft

35 458 Ft

3940 Ft

90%

38

ENTRESTO 97 mg/103 mg filmtabletta 56x

39 396 Ft

35 456 Ft

3940 Ft

90%

38

®

30

AZ SGLT2-GÁTLÓK SZEREPE A SZÍVELÉGTELENSÉG MEGELŐZÉSÉBEN ÉS KEZELÉSÉBEN, AZ ESC 2021-ES SZÍVELÉGTELENSÉG AJÁNLÁSÁBAN Dr. Simonyi Gábor D é l - b u d a i C e n t r u m kó r h á z S z e n t I m r e E g y e t e m i O k t a t ó kó r h á z , A n y a g c s e r e Kö z p o n t , B u d a p e s t

Az ESC 2021-es a szívelégtelenség diagnózisával és terápiájával foglalkozó ajánlásába méltán kerültek be - több szinten - a nátrium-glükóz-kotranszporter-2(SGLT2)-gátlók, amelyek közül a dapagliflozin és az empagliflozin, a csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenség (HFrEF) kezelésekor (I. A evidenciával) mérsékelik a szívelégtelenség miatt történő hospitalizáció és a KV halál kockázatát.

Bevezetés Az ESC 2021-ben újította meg a szívelégtelenség kezelésének irányelveit (1).

Erre részben azért került sor, mivel az ezt megelőző években számos, csökkent ejekciós frakcióval rendelkező (HFrEF), szívelégtelen betegek körében az SGLT2-gátlókkal végzett kemény végpontú vizsgálat eredményei váltak ismertté, amelyek beépítése a mindennapos gyakorlatba - a betegek érdekében - már nem volt tovább halasztható. Újdonság még, hogy HFrEF betegek kezelésére egy egyszerű kezelési javaslatot mutattak be, amelynek értelmében négy alapvető gyógyszeres terápiát javasolnak minden HFrEF-es beteg számára: angiotenzinkonvertáló enzim-gátló (ACE-I)/angiotenzinreceptor neprilizin-gátló (ARNI), béta-blokkoló (BB), mineralokortikoid-receptor-antagonista (MRA), nátrium-glükóz kotranszporter-2 (SGLT2)-gátlók (1. táblázat). A közleményben az SGLT2-gátlóknak a szívelégtelenségre gyakorolt kedvező hatásai kerülnek fókuszba.

HFrEF betegek kezelése ACE-I/ARNI

Béta-blokkoló

MRA

SGLT2-gátlók

1. táblázat

Első osztályú terápiás javaslat minden HFrEF-beteg mortalitásának csökkentésére (2021 ESC).

31

CVOT vizsgálatok SGLT2-gátlókkal Az SGLT2-gátlókkal 2-es típusú cukorbetegekben végzett CVOT vizsgálatok során kiemelt figyelmet fordítottak a szívelégtelenség hospitalizációra, mint az egyik előre meghatározott végpontra. Ennek egyik fő oka az volt, hogy korábban a glitazonok (rosiglitazon, pioglitazon) és egyes DPP4-gátlók (saxagliptin) emelték a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát.

Empagliflozin Az SGLT2-gátlók CVOT vizsgálatai közül először az empagliflozin CV biztonságossági vizsgálatát (EMPA-REG OUTCOME) ismertetették (2), amelyen a standard antidiabetikus terápiához adott 10 mg/nap, illetve a 25 mg/nap empagliflozin hatásosságát és biztonságosságát tanulmányozták igazolt kardiovaszkuláris betegségben szenvedő 2-es típusú cukorbetegeknél. Az átlagosan 3,1 éves követést során az elsődleges végpont - a 3-pontos MACE megjelenéséig eltelt idő - az összevont dóziscsoportban szuperiornak bizonyult (HR: 0,86; 95% CI: 0,74-0,99; p=0,04). Az elsődleges végpontnak számító 3-pontos MACE-t alkotó elemek közül a kardiovaszkuláris halál bizonyult a placebónál kedvezőbbnek (HR: 0,62, 95% CI: 0,49–0,77, p <0.001). Mindezek mellett az ös�szmortalitás is szignifikánsan mérséklődött (HR: 0,68, 95% CI: 0,57–0,82 p<0,001) az összevont dóziscsoport értékelése során. A szívelégtelenség miatt történt hospitalizáció relatív kockázata is szignifikánsan mérséklődött (HR: 0,65, 95% CI: 0,50–0,85, p=0,002).

Canagliflozin A canagliflozin CVOT vizsgálata, a CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) Program keretében zajlott, amelyben a 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek mintegy kétharmadának szerepelt KV betegség a kórtörténetében.

A betegek a standard antidiabeti-

kus terápia mellett canagliflozint (napi 1×100 vagy 1×300 mg, n=5795) kaptak a placebo kontroll mellett, a követés medián 3,6 éve során (3). Az elsődleges összevont végpont (kardiovaszkuláris halál, nem végzetes miokardiális infarktus, nem végzetes stroke) kockázata szuperiornak bizonyult a placebóval szemben (HR: 0,86, 95% CI: 0,75–0,97, p=0,02) (6).

Az összmortalitás vonatkozásában a placebohoz képest nem jelentkezett szignifikáns különbség. A szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázata szignifikánsan csökkent (vs placebo) (HR: 0,67, 95% CI: 0,52-0,87).

Dapagliflozin A DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) CVOT vizsgálatban a dapagliflozin (vs. placebo) nem befolyásolta a 3-pontos MACE gyakoriságát (HR: 0,93; 95% CI: 0,84–1,03; p=0,17) a követés medián 4,2 éve során. Ezzel szemben a kardiovaszkuláris halál vagy a szívelégtelenség miatt szükségessé váló hospitalizáció összevont végpontját (HR: 0,83; 95% CI: 0,73–0,95; p=0,005) és a szívelégtelenség miatti hospitalizációt szignifikánsan mérsékelte (HR: 0,73; 95% CI: 0,61–0,88) (4).

Ertugliflozin Az átlagosan 3,5 évig tartó VERTIS CV vizsgálat során az ertugliflozin két dózisának (5 mg, 15 mg) CV biztonságosságát tanulmányozták 2TDM standard terápiájához adva. Az elsődleges összevont végpont (MACE) non-inferioritást igazolt, a placeboval szemben (HR: 0,97, 95% CI: 0,851,11, NS). A CV halál vagy a szívelégtelenség miatt történt hospitalizáció összevont végpontja is non-inferiornak, (HR: 0,88, 95% CI: 0,75-1,03, NS), míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázata szignifikánsan jobbnak (HR: 0,70, 95% CI: 0,54-0,90) a placebohoz képest (5).

Az SGLT2-gátló CVOT vizsgálatok egyik meta-analízisben igazolták, hogy jelentősen csökkentik a szívelégtelenség miatti hospitalizáció 32

kockázatát, amely függetlennek bizonyult az atherosclerotikus vaszkuláris betegségek jelenlététől és a vesefunkciótól is (6).

halálozás relatív kockázata 17%-kal (HR: 0,83 95% CI: 0,71–0,97), a CV mortalitásé 18%-kal (HR: 0,82; 95% CI: 0,69-0,98) csökkent.

SGLT2 gátlók a szívelégtelenség kezelésében

Empagliflozin Az EMPEROR-Reduced vizsgálatban - a DAPA-HF-hoz hasonló beválasztási kritériumok mellett - az empagliflozin a medián 16 hónap alatt szignifikánsan, 25%-kal (HR: 0,75, 95% CI: 0,65-0,86, p<0,001) mérsékelte a KV halál vagy a szívelégtelenség miatt történt hospitalizáció relatív kockázatát a diabetes jelenlététől függetlenül (8). Mindezek mellett a szívelégtelenség hospitalizációjának relatív kockázatát 30%-kal, szignifikánsan mérsékelte (HR: 0,70, 95% CI: 0,58-0-85, p<0,001), míg a KV halál kockázatát (HR: 0,92, 95% CI: 0,751,12, NS) nem befolyásolta (2. ábra).

Az SGLT2-gátlók 2-es típusú diebeteseseknél a szívelégtelenség hospitalizációra gyakorolt kedvező hatásaik miatt a későbbiekben számos vizsgálat célozta meg e hatás részletesebb tanulmányozását nem cukorbetegeknél is.

Dapagliflozin A DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure trial) III. fázis vizsgálatban (7) a dapagliflozin (vs. placebo) hatékonyságának és biztonságosságát tanulmányozták csökkent ejekciós frakciójú szívelégtelenségben (HFrEF)±T2DM-ben szenvedő felnőtteknél. A betegek (NYHA II–IV. stádium, EF ≤40%, emelkedett NT-proBNP-érték, eGFR ≥30 ml/ min/1,73 m2) szívelégtelenségük miatt a vizsgálat idejében érvényes ajánlás szerint részesültek a különböző gyógyszeres vagy eszközös kezelésben, a 10 mg/nap dapagliflozin vagy placebo kiegészítés mellett, a követés medián 18,2 hónapja során. Az elsődleges öszszevont végpont a kardiovaszkuláris halál vagy a szívelégtelenség rosszabbodása (szívelégtelenség miatti hospitalizáció vagy szívelégtelenség miatti sürgős orvosi ellátás) volt. A vizsgálatban résztvevő betegek kisebb hányada (45%) szenvedett csak T2DM-ben. A dapagliflozin – a placebóhoz képest - az elsődleges végpont relatív kockázatát 26%-kal (HR: 0,74; 95% CI: 0,65–0,85; p=0,00001), a kardiovaszkuláris halálozásét 18%-kal (HR: 0,82, 95% CI: 0,69– 0,98; p=0,029), míg a szív¬elégtelenség rosszabbodását 30%-kal (HR: 0,70, 95% CI: 0,59–0,83, p=0,00003) mérsékelte.

Az elsődleges végpont relatív kockázatcsökkenése hasonlónak bizonyult a T2DM-ben szenvedőknél (HR: 0,75, 95% CI: 0,63–0,90) és a nem cukorbetegeknél (HR: 0,73, 95% CI: 0,60–0,88). A másodlagos végpontként szereplő össz-

2. ábra A KV halás vagy a szívelégtelenség hospitalizációjának kockázata (elsődleges végpo ant) az EMPEROR-Reduced vizsgálatban (HR: 0,75, 95% CI 0,65-0,86 (p<0,001). Packer M, N EnglJ Med 2020;383:1413-24 A DAPA-HF és az EMPEROR Reduced vizsgálatok meta-analízisében a két vizsgálatban résztvevők adatait dolgozták fel (9). Az SGLT2-gátók a KV események és a szívelégtelenség miatti hospitalizáció relatív kockázatát 26%-kal (HR: 0,74, 95% CI: 0,68-0,82; p<0.0001), míg a szívelégtelenség miatt történő ismételt hospitalizáció vagy a KV halál összevont végpontjá33

nak kockázatát 25%-kal (HR: 0,75; 95% CI: 0,68-0,84; p<0,0001) csökkentette.

Mindezek mellett az összhalálozás relatív kockázata 13%-kal (HR: 0,87; 95% CI: 0,77-0,98; p=0,018), míg a KV halálozásé 14%-kal (HR: 0,86; 95% CI: 0,76-0,98; p=0,027) mérséklődött. Az eredmények nem mutattak heterogenitást, és az elemzés azt is igazolta, hogy ezek függetlennek bizonyultak az életkortól, a nemtől, a cukorbetegség jelenlététől, az alaphelyzetben észlelt eGFR-től, és az ARNI terápiától.

Az EMPEROR-Preserved vizsgálatban empagliflozint (10 mg/nap) adtak (vs placebo) a HFpEF betegeknek (LVEF >40%, NYHA II-IV. stádium, emelkedett NT-proBNP, eGFR ≥20 ml/min/1,73 m2 ± 2-es típusú diabétesz) az átlagos követési idő 26 hónapja alatt. A betegek átlagos életkora 72 év, LVEF-ja 54% volt és 49% szenvedett 2-es típusú diabé-

teszben. Az elsődleges összetett végpont a kardiovaszkuláris halál vagy az első szívelégtelenség miatti hospitalizációig eltelt idő volt. Az empagliflozin - a placebohoz képest - 21%-kal, szignifikánsan csökkentette az elsődleges összetett végpontot (HR:0,79, 95% CI: 0,69–0,90, p=0,0003). E kedvező hatást minden, előre meghatározott alcsoportban észlelték (T2DM vagy anélkül, LVEF <50%, ≥50–60% vagy ≥60%) (10).

A dapagliflozinnal (10 mg/nap vs placebo) indult DELIVER vizsgálatban (11) szintén a HFpEF-ben szenvedő betegeknél tanulmányozzák az elsődleges összetett végpont (kardiovaszkuláris halálozás, a szívelégtelenség miatti hospitalizáció vagy a szívelégtelenség miatti sürgős vizit eseményei), és a másodlagos végpontok (pl. az első és viszszatérő szívelégtelenség miatti hospitalizáció) előfordulását, az eredmények 2022-ben várhatók.

SGLT-2 -gátlók a 2021-es ESC szívelégtelenség ajánlásában A 2021-es ajánlásban az SGLT2-gátlók (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, sotagliflozin) I. A evidenciával primer prevenciós indikációban is megjelentek a nagy KV kockázatú, 2-es típusú diabetesben a szívelégtelenség miatti hospitalizáció, a major KV események, a végstádiumú vesebetegség és a KV kockázatának csökkentésében. Hasonlóképpen I. A evidenciával javasolják a dapagliflozint, az empagliflozin és a sotagliflozin HFrEF-val rendelkező 2-es típusú cukorbetegekben a szívelégtelenség miatti hospitalizáció és a KV halál kockázatcsökkentésére (1).

Nem cukorbetegeknél a dapagliflozin és az empagliflozin javasolt - I. A evidenciával – HfrEFval rendelkező betegeknél a szívelégtelenség miatt történő hospitalizáció és a KV halál kockázatának csökkentésére (1. táblázat) (1).

ACE-gátló javasolt HFrEF-es betegeknek a szívelégtelenség miatti hospitalizáció és a halálozás kockázatának csökkentésére

I

A

Béta-blokkoló javasolt stabil HFrEF-es betegeknek a szívelégtelenség miatti hospitalizáció és a halálozás kockázatának csökkentésére

I

A

MRA javasolt HFrEF-es betegeknek a szívelégtelenség miatti hospitalizáció és a halálozás kockázatának csökkentésére

I

A

Dapagliflozin, vagy empagliflozin javasolt HFrEF-es betegeknek a szívelégtelenség miatti hospitalizáció és a halálozás kockázatának csökkentésére

I

A

Sacubitril/valsartan az ACE-gátlók helyettesítésére javasolt HFrEF-es betegekben a szívelégtelenség miatti hospitalizáció és a halálozás kockázatának csökkentésére

I

B

1. táblázat. NYHA II-IV osztályú, HFrEF (LVEF≤40%) betegeknek javasolt terápia (ESC, 2021)

34

Összefoglalás Az ESC legfrissebb, a szívelégtelenséggel foglalkozó 2021-es ajánlásában, a HFrEF betegek gyógyszeres terápiájában a korábban javasolt ACE-gátló, béta-blokkoló, és mineralokortikoid-receptor-antagonista mellett helyet kaptak az SGLT2-gátlók (I. A), illetve az ACE-gátlók (I. B) helyettesítésére az ARNI (I. B). Az SGLT2 gátlók közül a dapagliflozin és az empagliflozin, a nagy KV kockázatú 2-es típusú cukorbetegeknél prevencióban is javasoltak (I. A), míg HFrEF betegeknél - a diabetes jelenlététől függetlenül – az ACE-gátló/ARNI, a béta blokkoló és az MRI terápia mellé adva, kedvezően befolyásolják a szívelégtelenség miatt történő hospitalizáció és a KV halál kockázatát (I. A).

A publikáció megjelenését a Boehringer Ingelheim tette lehetővé. Az itt közölt információk a szerző nézeteit tükrözik, ami eltérhet a Boehringer Ingelheim álláspontjától. A megemlített készítmények használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

IRODALOM 1. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al.; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42:35993726. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368.

2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720.

3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al., CANVAS Program Collaborative Group: Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925.

4. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. DECLARE–TIMI 58 Investigators: Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-357. doi: 10.1056/NEJMoa1812389.

5. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, et al.; VERTIS CV Investigators. Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020;383(15):1425-1435. doi: 10.1056/NEJMoa2004967.

6. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, et al. Association of SGLT2 Inhibitors With Cardiovascular and Kidney Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA Cardiol.

2021;6:148-158. doi: 10.1001/jamacardio.2020.4511.

7. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al.; DAPA-HF Trial Committees and Investigators: Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 20191;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303.

8. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al.; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020;383:14131424. doi: 10.1056/NEJMoa2022190.

9. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet. 2020;396(10254):819-829. doi: 10.1016/S01406736(20)31824-9.

10. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al.; EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021;385:1451-1461. doi: 10.1056/NEJMoa2107038.

11. Solomon SD, de Boer RA, DeMets D, et al. Dapagliflozin in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: rationale and design of the DELIVER trial. Eur J Heart Fail.

2021;23:1217-1225. doi: 10.1002/ejhf.2249.

35

DIABETÉSZES NEUROPÁTIA ÉS AZ ALFA-LIPONSAV HATÁSA Dr. Halászova Ivett DPC Kórház Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet Belgyógyászat - Angiológia - Nefrológia Osztály

A

diabéteszes neuropátia a cukorbetegség egyik gyakori szövődménye, 10 éve fennálló cukorbetegség esetén a betegek kb. 50%-nál van jelen. Bár egyszerű vizsgálati módszerekkel korán kimutatható, mégis gyakran csak előrehaladott állapotban kerül felismerésre.

Patogenézise nem teljesen tisztázott.

A tartósan magas vércukorszinttel öszszefüggő oxidatív stressz okozta celluláris és mitokondriális károsodások, endotel diszfunkció, vasa nervorum mikrocirkulációs zavara, struktúrproteinek nem enzimatikus glikolizálódása, nitrogén-monoxid -szintézis zavara játszhatnak szerepet a kialakulásában. Összességében ezen folyamatok a terminális oxidáció károsodásához és az ATP képződés csökkenéséhez vezethetnek, ezáltal az idegek vezetőképessége romlik, ami hosszú távon axonális és demielinizációs polineuropátiát okoz.

Kialakulásának rizikófaktorai közé tartozik a rossz glikémiás kontroll, emelkedett lipidértékek, túlsúly, krónikus nikotinizmus, stb. 1,3 Leggyakoribb megjelenési formája a disztális típusú szenzomotoros polineuropátia (DSPN), amelyet kezdetben nyugalomban (főleg éjszaka) jelentkező, majd későbbiekben állan-

dósuló szúró, égő fájdalom jellemez.

Típusosan a kéz- és lábfejeket érinti.

A fájdalmat gyakran érzékcsökkenés, zsibbadás, ill. kóros érzetek (hyperalgaesia, allodynia) megjelenése kísérheti. Gyakran az Achilles- és patellareflex renyhesége vagy akár kiesése is előfordulhat. A diabéteszes láb kialakulásában is fontos szerepet játszik. 1,4 A diabéteszes autonóm neuropátia a második leggyakoribb forma, amely a szimpatikus és/ vagy paraszimpatikus vegetatív idegrostok károsodása esetén alakul ki. Felismerése és kezelése csökkenti a kardiovaszkuláris kockázatot és javítja a cukorbetegek életminőségét. Klinikai szempontból a legjelentősebb formája a kardiális autonóm neuropátia (CAN), amelynek előfordulása alacsony az 1-es típusú diabétesz felállításakor, viszont a DCCT/EDIC alvizsgálata alapján 20 éves betegségtartam után a prevalenciája 30% körüli. A 2-es típusú cukorbetegség felfedezésekor az autonóm funkciók károsodása is gyakran igazolható, 15 éves betegségtartam esetén a betegek 65-73%-ában a CAN kimutatható, szoros összefüggésben a szénhidrátháztartás állapotával. Korai stádiumában sokáig tünetmentes, későbbiekben a szívfrekvencia változékonysága beszűkül, nyugalmi 36

tachycardia jelentkezhet (n. vagus károsodására utal), orthostaticus hypotonia alakulhat ki. Gyakran a cirkadián vérnyomásgörbe megfordulása vagy megszűnése, emelkedett vérnyomásértékek figyelmeztethetnek az idegi károsodásra. 1,2 diabéteszes neuropátia ritkább formái közé tartoznak pl. perifériás a n. facialis paresis a szemizmok bénulásával, a diabéteszes radikulopátia övformájú fájdalomérzettel és érzékelési zavarokkal a törzs területén, az emésztőrendszer motilitási zavarai, a hólyagatónia és a hólyag ürülése zavarai, az erektilis diszfunkció, stb.1 A neuropátia diagnosztizálására több módszer áll rendelkezésünkre. Anamnézis felvételénél értékeljük a neruopátiás panaszokat, mint a zsibbadást, az égő- vagy tűszúrásszerű fájdalmat, a hideg- és melegérzet zavarát. Fizikális vizsgálat során a talpon keressük az atípusos bőrkeményedéseket és fekélyeket, Achilles-, ill. patellareflex csökkenését, akár kiesését is tapasztalhatjuk.

Ha ezt követően megfogalmazódik a DSPN gyanúja, akkor felületes érzésvizsgálatot (monofilamentteszttel) és vibrációérzés vizsgálatot (hangvillateszttel) indokolt végezni. A hőérzet károsodása eszközösen (pl.

Tip-Therm, Medoc TSA-II), vagy hideg és meleg vizes kémcső érintéséve vizsgálható. A neuropátiás fájdalom meghatározására különböző fájdalomértékelő kérdőívek alkalmazhatóak. Ha típusos tünetek és szűrővizsgáltok alapján neuropátia feltételezhető, akkor elektrofiziológiai vizsgálat (ENG) elvégzése nem szükséges.3 Az autonóm neuropátia vizsgálata is rendkívül fontos cukorbetegség esetén. Legkorábban a paraszimpatikus idegek zavara mutatható

A

ki, mint a magas nyugalmi szívfrekvencia, vagy a belégzési teszt során elmaradt frekvenciaváltozás jellemzi. Ortosztatikus hypotonia kimutatására a Schellong teszt elvégzése javasolt. EKG-n QT távolság megnyúlhat, aritmia hajlam fokozódhat, növekszik a malignus ritmuszavarok és hirtelen szívhalál kockázata.

A szimpatikus idegek funciózavarai okozzák a néma szívizom-iszkémiát, az anginás panasz nem alakul ki, ill. atípusos formában jelenik meg. Ide sorolhatjuk még a tünetmentes hypoglikémiákat is.2 Kezelése a glikémiás kontrollra, a kardiovaszkuláris rizikó csökkentésére, patogenézis orientált terápiára, ill. fájdalomcsillapításra összpontosít. A hatékony terápia és a korai diagnózis kulcsfontosságú.

Az alfa-liponsav (ALA) kezelés a patogenézis orientált terápia egyik formája. Ez egy vitaminszerű közepes szánlácú zsírsav, amely hasítás útján szintetizálódik a linolsavból. Két sztereoizomér formájában létezik: R-(+)-ALA, ill. S-(-)-ALA. Klinikai jelentősége az R formának van, amely természetes körülmények között például a spenótban, brokkoliban, állati belsőségekben található meg.

A szervezetben koenzimként működik, késlelteti, ill. redukálja a szöveti oxidációt. Jótékony hatással van az érrendszerre, csökkenti az oxidatív stresszt, javítja a glükózanyagcserét.

Csökkenti a kapilláris csúcsáramlásig eltelt időt, ezáltal juvalhat a mikrocirkuláció. Növeli a nitrogénoxid által közvetített értágulatot a vénás rendszerben, pozitívan befolyásolja az endotel diszfunkciót, kimutatható a gyulladáscsökkentő hatása is. A glutationszint helyreállításán keresztül fejti ki a hatását. Megakadályozza ezáltal a lipidek peroxidációját, növeli az antioxidáns enzimek aktivitását, 37

fokozza a véráramlást és glükózfelvételt, javítja az anyagcserét a perifériás idegekben, ill. növeli az idegi vezetési sebességet. Ezen felül neuroprotektív hatású a reperfúziós károsodás ellen.

Hatékonysága nem csupán neuropátia esetén bizonyítható, alkalmazásakor pozitívan befolyásolható a diabéteszes retinopathia, makulaödéma, nefropátia vagy az erektilis diszfunkció is. Az ALA biohasznosulása 30% körül mozog perorális bevitel esetén, a vékonybélben szívódik fel és a portális rendszeres keresztül a májba került. Keringéssel átjut a vér-agy gáton is, kimutatható az intra- és extracelluláris térben is. A szervezetből a veséken keresztül ürül ki inaktív anyagcseretermékek formájában.1,5 Több randomizált, kettős vak, placebo kontrollált vizsgálat is született, amelyben az alfa-liponsav hatékonysága és biztonságossága igazolódott (pl. NATHAN 1, SYDNEY 2, ALADIN II és egyéb vizsgálatok). Legtöbb vizsgálat során az ALA-t perorális formában alkalmazták. Összességében elmondható, hogy az ALA egy biztonságos gyógyszer, kevés mellékhatással, amely összehasonlítva a többi terápiás modalitással jobban tolerált, gyarsan hat, jelentősen befolyásolja a paresztéziákat, a szenzorikus deficitet, az izomerőt és a neuropátiás fájdalmat.5 Összefoglalás: A diabéteszes neuropátia kialakulásával mindig számolnunk kell cukorbetegség esetén. Kezelése során komplex anyagcsere-rendezésre kell törekedni, ill. fenállása esetén oki és tüneti kezelést kell alkalmazni.

Az alfa-liponsav egy jól tolerálható, viszonylag gyorsan ható készítmény, amely nem csupán tüneti terápiát nyújt a diabéteszes neuropátiás panaszok esetén. A mindennapi klinikai gyakorlatban az ALA különösen kedvelt terápiás választás, amelyet elsősorban paresztéziák, zsibbadás, neuropát-

iás fájdalom esetén szoktak alkalmazni, ill. azon társbetegségek esetén, amikor fájdalomcsillapítás használata kevésbé jöhet szóba, mint pl. krónikus vesebetegség, súlyos májbetegség, coronariasclerosis, stb. fenállása során. Fontos megjegyezni, hogy ez a gyógyszer nem fájdalomcsillapító, de azzal, hogy a diabéteszes neuropátia oki kezelése történik alkalmazásával, végeredményben a beteg fájdalmát is pozitívan befolyásoljuk.

Másodsorban fontos a neuropátia korai felismerése, mivel ALA kezelés hatására akár vizsgálatokkal kimutatható klinikai regresszió érhető el.

Az alfa-liponsav kezelés a kardiális autonóm neuropátiát is befolyásolhatja, kimutathatóan pozitívan hat a szívfrekvencia variabilitás beszűkülésére, így csökkentve a kardiovaszkuláris rizikót.

Megfelelő komplex kezelés esetén a betegek életminősége javítható, szövődmények kialakulásának rizikója csökkenthető. Rövidítések: ALA- alfa-liponsav DSPN- disztális típusú szenzomotoros polineuropátia Irodalom: 1. Herold G, et al. Diabeteses neuropathia (E14.2). Belgyógyászat 2017, p.: 942-944 2. Spallone V, Ziegler D, Freeman R, et al. Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assesment, diagnosis, and managment. Diabetes Metab Res Rev 2011, 27:639653.

3. Ang L, Jaiswal M, Martin C, et al. Glucose control and diabetic neuropathy: lessons from recent large clincal trials.

Curr Diab Rep 2014, 14:528.

4. Boulton AJ. The pathway to foot ulceration in diabetes.

Med Clin North Am 2013, 97:775-790.

5. Papanas N, Ziegler D. Efficacy of alpha-lipoic acid in diabetic neuropathy. Exp Opin Pharmacother 2014, 18: 27212731

38

5

39

Miért szerepel a dopping listán a trimetazidine?

Kamilla Valieva, 15 éves műkorcsolyázó, a csapatversenyben fantasztikus kűrje segítségével Oroszországot az első helyhez juttatta volna, ha nem derül ki, hogy doppingvétséget követett el. Kiderült, hogy a fiatal sportoló a WADA listáján tiltott szerként szereplő trimetazidine-t (TMZ) szedett. Nem Ő volt az első sportoló, aki ezzel a szerrel „bukott meg „, de valószínűleg Ő volt a legfiatalabb.

Miben segíthette a sportolót ez a szer?

A műkorcsolya nem egy könnyű sport, nagyállóképességet, és magas koncentráló képességet igényel.

A WADA szerint a TMZ szerint egy olyan gyógyszer, amely illegálisan növelheti az állóképességet. Ez különösen értékes lehet a kűr második felében, amikor a korcsolyázók bónuszpontokat kapnak az ugrásokért. A TMZ 2014 óta szerepel a tiltott szerek listáján.

A TMZ-t a kardiológiában elsősorban a stabil angina pectorisban szenvedő betegeknek adjuk. A trimetazidine nem rendelkezik olyan izomépítő vagy stimuláns-szerű eredményekkel, mint sok általánosan elismert teljesítményfokozó vagy doppingszer.

Mi lehet az oka, hogy hatékony lehet, egy 15 éves lány esetében?

A sejtanyagcserére ható trimetazidine (TMZ) az ischaemia ellen nyújt védelmet azáltal, hogy fokozza a glükózanyagcserét és gátolja a zsírsav oxidációt, és így az ATP, a sejtek energiamolekulája, hatékonyabban állítható elő alacsony oxigéntartalmú környezetben. Hatásmechanizmusa részben a sejtanyagcserére 40

kifejtett hatásának következménye. Azáltal, hogy gátolja a zsírsavoxidációt a 3-ketoacil-koenzim-A-tioláz enzim szintjén, előnyben részesíti a glükózoxidációt, ezáltal fenntartja a szükséges energiaellátást az ischaemia során. A trimetazidine nem fejt ki hemodinamikai hatást a vérnyomásra vagy a pulzusszámra.

A TMZ-t a szervezet metabolizálja, és a gyógyszer nagy része változatlan formában távozik a vizelettel. Fiatal, egészséges felnőtteknél a TMZ felezési ideje körülbelül 8 óra; idős betegeknél 12 óra.

Idősebb, angina pectorisban szenvedő betegek esetén több vizsgálat igazolta, hogy javul a betegek terhelhetősége, csökken az ischaemia , és az anginás események előfordulása, javul a betegek életminősége. A krónikus koronária betegségben igazolódott a Trimpol, és a VASCO vizsgálatok során is a terápia hatékonysága.

Természetesen sportolók esetében nem történt klinika vizsgálat, amely igazolta a teljesítmény javulását, de a gyógyszer hatásmechanizmusából érthető, hogy a mitokondriumok energia ellátását szolgáló ATP a TMZ hatására nagyobb mennyiségben, kisebb glükóz ráfordítással nyerhető.

A WADA a TMZ-t jelenleg „metabolikus modulátorként” szerepelteti, és megtiltja a sportolóknak, hogy versenyen vagy versenyen kívül használják. A test energiafelhasználásában bekövetkezett elmozdulás előnyhöz juttathatja a sportolókat a versenyeken azáltal, hogy csökkenti a jelentkező fáradékonyságat, és javítja a szív- és érrendszeri erőnlétüket (Biomed. Pharmacother. 2019, DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109003). myocardialis ischaemia olyan állapotnak tekinthető, amelyikben a myocardium artériás vérellátása nem biztosit elegendő oxigént ahhoz, hogy az intracelluláris energia háztartás ne tolódjon el az aerob oxidáció felől az anaerob glikolizis irányába. Ilyenkor a szívizomsejtek képtelenek elegendő ATP-t generálni az iongrádiens fenntartásához és az intracelluláris kálcium szabályozásához. Súlyos ischaemia esetében ATP termelés gátolt, és irreverzibilis sejtkárosodás jön létre.

A TMZ eltolja a mitokondriális anyagcserét a zsírsavak oxidációja felől a glükózoxidáció irányába, és igy késlelteti az anaerob glikolizist. Ezt a folyamatot a 3-ketoacil-CoA-tioláz enzim részleges gátlása révén éri el.

• Fenntartja az ATP termelést • Csökkenti a tejsavprodukciót • Csökkenti az ischaemia során kialakuló intracelluláris acidozist.

• Javitja a microcirculációt • Csökkenti a szabadgyökök termelését, és azok kárós hatásait.

• Hatását kizárólag az ischaemias sejtekben fejti ki, egészséges szövetekre nem hat.

• Nincs hemodinamikai hatása, nem változik a vérnyomás és a pulzusszám Ezek alapján a trimetazidine-t a kardiológusok változatlanul az ischaemias szívbetegség kezelésében javasoljuk.

A

Doping control analysis of trimetazidine and characterization of major metabolites using mass spectrometric approaches Gerd Sigmund,a Anja Koch,a Anne-Katrin Orlovius,a Sven Guddat,a Andreas Thomas,a Wilhelm Schänzera and Mario Thevisa,b*Drug Test. Analysis 2014 41

Napi egyszeri adagolás

Erőteljes antianginás hatás, 24 órás védelem1 Adexor® Prolong 40 mg, 80 mg retard kemény kapszula [40, illetve 80 mg trimetazidin-dihidroklorid retard kemény kapszulánként] BŐVEBB INFORMÁCIÓÉRT OLVASSA EL A GYÓGYSZER ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSÁT! https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=138611 https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=138612

ÁRINFORMÁCIÓ: Adexor® Prolong 80 mg kapszula 30× Fogy.ár: 2255,- Ft; támogatás (Eü50%, 10.): 1128,- Ft; térítési díj: 1127,-Ft. Adexor® Prolong 40 mg kapszula 30× Fogy.ár: 1340,- Ft; támogatás (Eü50%, 10.): 307,- Ft; térítési díj: 1033,-Ft. Amennyiben termékeink alkalmazása során „Nemkívánatos eseményt” észlel, kérjük, 24 órán belül jelentse a pharmacovigilance@egis.hu e-mail címen vagy a 06-1-803-2222-es telefonszámon!

Termékeink árváltozásával és rendelhetőségével kapcsolatos információkért forduljon orvoslátogató kollégáinkhoz, illetve ezekről tájékozódhat a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő honlapján: www.neak.gov.hu

ADX 122

Referencia: 1Adexor® Prolong retard kemény kapszula alkalmazási előírás (OGYÉI engedély számai: OGYÉI/6959/ 2018, OGYÉI/6960/2018.)

További információk: Egis Gyógyszergyár Zrt. Kardiometabolikus üzletág 1134 Budapest, Lehel u. 15. • telefon: 06-1-803-2222 e-mail: marketing@egis.hu • honlap: hu.egis.health Lezárás dátuma: 2022. 04. 04.

Egészség. Élet. Minőség.

42

43

MIT TEHETÜNK A PERIFÉRIÁS ÉRBETEGSÉG KEZELÉSÉNEK JAVÍTÁSÁÉRT?

Az

Európai Kardiológiai Társaság által készített felmérés1 alapján változatlanul a kardiovaszkuláris betegségek felelnek a halálozás több, mint 50%-ért, és az is kiderül, hogy Magyarország a kardiovaszkuláris halálozás és a kardiovaszkuláris rizikótényezők szempontjából az európai országok sereghajtói közé tartozik.

A CV események miatti halálozás az utobbi évtizedben csökkent, elsősorban az intervenciós beavatkozások következtében, de a fejlett országokban változtalanul ez a betegség felel a halálozás több mint feléért.

Az ESC Preventive Cardiology-ban napjainkban megjelent epidemiológiai tanulmány2 alapján, amelyben 19 ország- ebből 15 európai – PAD incidencia és mortalitási adatait elemezték. 2017-ben a PAD életkorra standardizált incidencia a férfiaknál legmagasabb volt Dániában és az USAban (100.000 emberre nézve 213.6, illetve 202.3), nők esetében az USA-ban és Kanadában (194.8, ill. 171.1) Legalacsonyabb incidencia férfiak esetében Ausztráliában (90.0), míg nőknél Norvégiában (70.4) mérték. A 19 országból 18-ban az életkorra standardizált PAD incidencia magasabb volt férfiak esetében, mint a nőknél.

Az életkorra standardizált PAD-dal összefüggő mortalitás ebben az időszakban

nők esetében általános emelkedést mutatott. Férfiak esetében 3 országban- Olaszország, Portugália, és Svédországban csökkenés, míg a többi 16 országban emelkedés volt kimutatható a PAD-dal összefüggő halálozásban. A legnagyobb emelkedés a mortalitásban az USA-ban és az Egyesült Királyságban volt kimutatható.

A vizsgálat elemzése alapján igazolható, hogy a PAD előfordulása a vizsgált országokban csökkent, de a betegség kövezetében előforduló mortalitás emelkedett.

Ennek oka, hogy a PAD betegek kezelése elsősorban a szekunder prevenció terén elmarad a koronária betegséghez képest.

Ebben szerepet játszik, hogy a PAD felismerésének gyakorisága jelentősen alacsonyabb, mint a CAD, vagy a cerebrovaszkuláris betegség esetében. A klinikai gyakorlatban ennek javítása érdekében szükséges minden beteg esetében rákérdezni arra, hogy járáskor, vagy akár nyugalomban is vannak-e a betegnek AV-i panaszai, elsősorban a típusos klaudikáció panaszai. Ez un. Edinborough kérdőív3 ebben segítséget ad.

Az Edinburgh Claudication Questionaire standardizált kérdőív a klaudikáció intermittens felmérésére és a diagnózisára.1 Ennek szenzitivitása 80-90%, specificitása nagyobb, mint 95%.

44

A következő lépés, amelynek minden f izikális vizsgálatnak része kell, hogy legyen: a perifériás erek f izikális vizsgálata.

• Mindkét karon meg kell mérni a vérnyomást.

A PAD műszeres vizsgálata egyszerű, ismételhető, olcsó, amely nemcsak a betegség meglétét igazolja, hanem jó • Tapintani kell a hasat, és dokumentálni prognosztikai módszer is.

• Hallgatódzás a hasi aorta és art. iliacák területe felett. kell az aorta pulzálásás és maximális átmérőjét.

• Tapintani kell a brachialis, radialis, ulnaris, femoralis, poplitealis, dorsalis pedis és tibialis posterior artériák pulzálását. El kell végezni az Allen tesztet, ha a kéz perfúziójának megítéléséhez szükséges.

• Rá kell hallgatni mindkét femoralis artériára.

• Le kell venni a cipőt és a zoknit a láb megtekintéséhez, tisztázandó a szín, hőmérséklet, a bőr integritása és ulceráció fennállása.

• További adatok segíthetnek a PAD súlyosságának megítélésében: perifériás szőrvesztés, bőrelváltozások, megvastagodott körmök, melyeket dokumentálni kell.

A boka-kar ind ex (ankle-brachia l index (ABI)) mérését az 1950-es évek óta végzik (első leírója Winsor volt) az alsóvégtagi perifériás ér szűkület (PAD) non-inv azív diagnózisának felállít ására.

Az ABI a bokán és a karon mért szisztolés vérnyomás arányát jelenti 4 .

45

AZ ABI AZ ALSÓVÉGTAGI ÉRSZŰKÜLET DIAGNOSZTIKUS MÓDSZERE

A

brachialis véráramlás mérését is a Doppler készülékkel kell mérni.

1. A vizsgálaton belüli sorrend mindig ugyanaz legyen. Az alábbi sorrend javasolt: első kar, első tibialis posterior (TP) artéria, első dorsalis pedis (DP) arteria, másik DP, másik TP, másik kar (I/C).

2. Abban az esetben, ha az egyik karon mért érték 10 Hgmm-rel nagyobb, mint a másik karon, a mérés ismétlése javasolt.

3. A Doppler index kalkulálásához a magasabb TP, vagy a DP értéket kell választani a magasabb jobb, vagy bal kar SBP-hoz viszonyítva.

4. Amikor diagnosztikus célból vizsgáljuk PAD tüneteivel a beteget, mindkét lábon el kell végezni a vizsgálatot.

• 10 Hgmm különbség esetén javasolt a mérést megismételni.

• Amikor az ABI mérést prognosztikai célból végezzük, az alacsonyabb ABI értéket kell figyelembe venni. a. Abnormálisan magas ABI. Időnként a boka artéria nem komprimálható és a SBP nem mérhető, még 250 Hgmm felett sem.

Ennek a hátterében az érfal calcifikációja áll, amely előfordulhat medial calcinosisban, diabetes mellitusban vagy súlyos veseelégtelenségben. Abban az esetben, amikor a súlyos meszesedés jelen van, nem mérhető szűkület az ABI segítségével. b. Az ABI a PAD progresszió markere: A PAD progressziója során az ABI folyamatosan csökken. A két végtag esetében az ABI érték nem párhuzamosan változik, ezért minden alkalommal, mindkét végtag esetében el kell végezni a méréseket. c. Az ABI alkalmas módszer a revaszkularizáció után is a beteg állapotának követésére.

• ≥ 1,40: nem komprimálható artéria Egészséges egyének esetében az ABI 1,0-1,29 A PAD diagnózisa esetén: ABI <0,90, ha ABI <0,8, vagy háromszori mérés átlaga alapján ABI <0,90 , akkor a pozitív prediktív érték ≥95%; ha az ABI >1,10, vagy háromszori mérés átlaga alapján ABI >1.0, akkor a negatív prediktív érték ≥99%.

Az ADI értéke szorosan korrelál a PAD súlyosságával.

Ha az ABI <0,50, akkor az amputáció rizikója magas.

0,4 alatti DI esetén a PAD súlyos!, ha az ABI változás >0,15, akkor újra kell gondolni a beteg kezelését.

• 1,00 to 1,39: normál • 0,91 to 0,99: határérték • 0,41 to 0,90: enyhétől- közepesig • 0,00 to 0,40: súlyos PAD

A mortalitás emelkedésében ugyancsak szerepet játszik, hogy az ajánlásokban megfogalmazott szükséges szekunder prevenciós tevékenység kevésbé valósul meg, mint a CAD betegek esetében.

A PAD kezelés célja a CV események csökkentése, a secunder prevenció, az ischaemiás tünetek csökkentése, az életminőség javítása, járástávolság növelése, és a progresszió, a gangréna, sőt a végtagelvesztés megelőzése.

A PAD leggyakoribb kockázati tényezője diabetes mellitus, a dohányzás, az emelkedett koleszterinszint, és a hipertónia. Életmód változtatás, a kockázati tényezők csökkentése az általános terápia elengedhetetlen része.

46

A dohányzás, mint rizikófaktor szerepe PAD esetében jelentősebb, mint CAD, vagy CVD esetében5. A 2017-ben megjelent PAD ajánlásban6 I/A ajánlás, hogy a perifériás érszűkületben a dohányzás elhagyása szükséges. A dohányzás elsődleges és kiemelt kockázati tényező.

Elhagyásával a szubjektív panaszok jelentősen javulnak, a folyamat progressziója megáll.

A PAD betegek esetében minden vizit esetén rá kell kérdezni, hogy a beteg dohányzik-e, és fel kell hívni a figyelmét a dohányzás elhagyásának fontosságára.

Ugyancsak I/A ajánlásként6 szerepel az egészséges étrend, diéta, és a fizikai aktivitás javaslata. A megfelelő rendszeres mozgás nemcsak, mint prevenciós javaslat szerepel, hanem része a beteg tüneti kezelésének is. A diabeteses mellitusban (DM) szenvedők mintegy 75-80%-a kardiovaszkuláris betegségben hal meg. A cukorbetegséget napjainkban jogosan tartjuk valójában kardiológiai betegségnek. Már a Framingham study első közleményei igazolták7, hogy a DM szenvedő nők, és férfiak esetében is gyakoribb a PAD előfordulása, mint a nem cukorbetegek esetében.

A diabetes mellitus a dohányzás mellett a legfontosabb rizikófaktor a PAD kialakulásában. A DM súlyossága, fennállásának ideje a gangrena és ulceratio kialakulásában meghatározó tényező. A PAD típusos megjelenési lokalizációja az artéria poplitea betegsége. A claudicatio intermittens előfordulása megduplázódik a diabeteses betegek esetében.

A diabetes esetén a PAD sokáig tünetmentes lehet, ezért fontos a gyakori fizikális vizsgálat elvégzése, amely a perifériás erek tapintását, illetve hallgatódzását is jelenti.

50 év alatt is javasolt a doppler index szűrővizsgálatként történő vizsgálata, ha a beteg cukorbetegségben szenved. Ezt javasolt 5 évente megismételni, illetve, ha a betegnek tünetei jelentkeznek akkor azonnal. A PAD ajánlás6 alapján szükséges a glikémiás kontroll szigorú ellenőrzése (I/C).

A PAD betegek a 2021-es ESC Prevenciós ajánlás8 szerint a nagy, vagy az igen nagy kardiovaszkuláris rizikójú betegek közé tartoznak.

Ez alapján minden PAD betegnek javasolt statin kezelés (IA). Az ajánlás szerint az LDL-C célértéke 1.4 mmol/l alatti érték, és a kiindulási LDL-C legalább 50%-os csökkentése.

47

HOGYAN JAVÍTHATÓ A DIABÉTESZES BETEGEK ESETÉN A BETEGSÉG FELISMERÉSE? évente a háziorvosi és/vagy diabetológiai vizsgálat során fizikális vizsgálat – tapintás, hallgatózás. rendszeres doppler vizsgálat

klaudikációs panaszokra való rákérdezés

ellenőrizni, hogy van-e seb, gangréna a végtagokon A PAD betegek esetében nagy hatékonyságú statin legmagasabb tolerált dózisa javasolt, ha emellett nem éri el a célértéket, akkor javasolt ezetimibbel, vagy/és PCSK9-gátlóval kiegészített kombináció (I/A ajánlás). A statin kezelés nemcsak a CV rizikót csökkenti, hanem vizsgálatok alapján igazolt, hogy a beteg tüneteit is képes csökkenteni.

A hipertónia jelentősége bizonyított a CV megbetegedések kialakulásában.

Coronária nagyobb, mint PAD esetében, de ebben a betegségben is szignifikánsan gyakoribb a megjelenése. A magas vérnyomás csökkentése a célértékek alá a I/A ajánlásként szerepel a magyar és az európai ajánlásokban is. 6, 9 Az ACE-gátlók alkalmazása a vérnyomás kezelésében javasolt szimptomatikus és aszimptomatikus PAD esetén is, hiszen a vérnyomás csökkenésén túl a CV esemé-

nyek csökkentésében is szerepe van.

A 2017 ESC/ESVS PAD ajánlás alapján6 vérnyomást 140/90 Hgmm alá kell csökkenteni, de, ha lehet, akkor 130/80 Hgmm a célérték. A terápia részének kell lennie az ACE gátlónak, vagy ARB-nek, amelyek esetében bizonyított PAD-ban a hatéhaté konyság. A PAD kezelésében kiemelt fontosságú a TAG kezelés, amely nem csökkenti a beteg klaudicatiós panapana szait, de szignifiszignifi kánsan csökkenti a CV események előfordulását és a betegség progresszióját. A TAG kezelés I. erősségű ajánlás a PAD kezelésében.6 Jelenleg az aspirin (ASA) és a clopidogrel kezelésre vannak evidenciák. A magyar PAD ajánlás9 esetén tünetmentes PAD betegeknek ajánlott a thrombocyta aggregáció gátló kezelés a kardiovaszkuláris események megelőzése céljából.

48

(Evidencia szint: C) (IIa osztályú ajánlás).

A szekunder prevenciós kezelés mellett a tüneti kezelés is elengedhetetlen része a PAD ajánlások szerinti kezelésének. A kontrollált járásgyakorlatok mellett gyógyszeres kezelés is szükséges. Klaudikáció intermittens esetében csak a cilosztazol rendelkezik I/A ajánlással. 9 A magyar PAD ajánlás9 alapján cilostazol ajánlott a claudicatiós tünetek enyhítésére és a járástávolság növelésére claudicatio intemittens (CI) esetén, amennyiben kontraindikáció (szívelégtelenség) nem áll fenn. (Evidencia szint: A) (I osztályú ajánlás. A cilostazol kezelést fel kell ajánlani minden betegnek, az életvitelt akadályozó mértékű klaudicatio esetén, amennyiben kontraindikáció nem áll fenn. (Evidencia szint: A) (I osztályú ajánlás).

Javasolt, hogy a kardiológusok minden coronaria beteg esetében gondoljanak arra, hogy a betegnek egyidejűleg perifériás érszűkülete is lehet. Az angiológusoknak pedig gondolni kell arra, hogy a betegnek nagy a valószínűsége arra, hogy coronaria betegsége is van.

Ami közös, hogy minden esetben a szekunder prevenciót alkalmazni kell hoszszú távon, amely az életmódkezelést, a gyógyszeres kezelést, és a betegek felvilágosítását, edukációját is tartalmaznia kell a kardiovaszkuláris események rizikójának csökkentése érdekében.

Klaudikáció intermittensben szenvedő betegeknek, ha nincs kontraindikáció, javasolt felajánlani a cilosztazol kezelést.

1. Adam Timmis 1, Nick Townsend 2, Chris P Gale 3, Aleksandra Torbica European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2019 Eur Heart J 2020 Jan 1;41(1):12-85 2. Richard Goodall Justin D Salciccioli , Alun Huw Davies Trends in peripheral arterial disease incidence and mortality in EU15+ countries 1990-2017 Eur J Prev Cardiol 28; 11, 1201-1213 3.Khan NA, Rahim SA, Anand SS, Simel DL, Panju A Does the clinical examination predict lower extremity peripheral arterial disease?

JAMA. 2006 Feb 1;295(5):536-46 4. McDermot MM, Criqui MH, Liu k, et al. Lower Ankle / brachial index, as calculated by averaging the dorsalis pedis and posterior tibial arterial pressures, and association with leg functioning in peripheral arterial disease. J Vasc Surg.

2000;32:1164–71.

5. Ning Ding 1, Yingying Sang , Jingsha Chen, Cigarette Smoking, Smoking Cessation, and Long-Term Risk of 3 Major Atherosclerotic Diseases J Am Coll Cardiol 2019 Jul 30;74(4):498507.

6. Victor Aboyans, Jean-Baptiste Ricco, Marie-Louise E L Bartelink, Martin Björck, Marian-

ne Brodmann, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J 2018 Mar 1;39(9):763-816.

7. F N Brand 1, R D Abbott, W B Kannel Diabetes, intermittent claudication, and risk of cardiovascular events. The Framingham Study Diabetes 1989 Apr;38(4):504-9. doi: 10.2337/ diab.38.4.504.

8. Frank L J Visseren, François Mach, et al 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice Eur Heart J 2021 Sep 7;42(34):3227-3337.

9. Az Emberi Erőforrások Minisztériuma szakmai irányelve a perifériás verőér megbetegedések ellátásáról hatályos: 2025.02.28 –. 2022 EüK közlemény A közlemény megjelenését az Egis Gyógyszergyár Zrt. támogatta. A közleményben szereplő adatok és információk a szerző nézeteit tükrözik. Bármely említett termék alkalmazásakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

49

Hogy ne kelljen megállnia Normatív támogatá 2 s

ű Közgy ógyellátás2

Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását!

Noclaud® https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis &action=show_details&item=89826 1. OGYÉI alkalmazási előírás: OGYEI/14835/2018, OGYEI/14837/2018.

2. www.neak.gov.hu Árinformáció: Noclaud® 50 mg 56×: bruttó fogyasztói ár: 4 428 Ft, TB támogatás: 2 435 Ft, térítési díj: 1 993 Ft; Noclaud® 100 mg 56×: bruttó fogyasztói ár: 2 713 Ft, TB támogatás: 1 493 Ft, térítési díj: 1 221 Ft

NOC39

Termékeink árváltozásával és rendelhetőségével kapcsolatos információkért forduljon orvoslátogató kollégáinkhoz, illetve ezekről tájékozódhat a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő honlapján: www. neak.gov.hu. Amennyiben termékeink alkalmazása során „Nemkívánatos eseményt” észlel, kérjük, 24 órán belül jelentse a pharmacovigilance@egis.hu e-mail címen vagy a +36-1-803-22-22-es telefonszámon.

További információk: Egis Gyógyszergyár Zrt. Kardiometabolikus üzletág, 1134 Budapest, Lehel u. 15., tel.: 06-1-803-2222, e-mail: marketing@egis.hu, honlap: hu.egis.health Lezárás dátuma: 2022. 03. 01.

50

Kettős- és hármas fix kombinációs lehetőségek a koszorúér-betegek vérnyomáscsökkentő terápiájában Dr. Simon Attila Állami Szívkórház, Balatonfüred

Összefoglalás

A magasvérnyomás betegség a verőér betegségek kialakulásának egyik legfontosabb rizikófaktora. A verőér betegek jelentős része él magasvérnyomással, a szívinfarktust elszenvedő betegek kb. 70%-a egyben hipertóniában is szenved. Ebben a betegcsoportban a terápia egyaránt kell, hogy szolgálja az érbetegség másodlagos megelőzését és a hipertónia lehetséges következményeinek enyhítését. A számos célt néha csak több gyógyszerrel lehet elérni. A betegek jelentős számú (szívinfarktus utáni első évben társbetegségek nélkül is átlagosan 6 féle) készítményt szednek. A gyógyszerszám emelkedésével romlik a betegek terápia hűsége. Az együtt szedett gyógyszerek fix kombinációba való összevonása csökkenthetik a napi tablettaszámot, ezzel javítva a betegek terápia hűségét. A kombinációs kezelés mögött álló másik fontos érv az, hogy a célok eléréséhez nagyobb eséllyel juthatunk el eltérő hatású készítményekkel, mint egy készítmény nagy adagjával. A mellékhatások is kevésbé jelentkeznek alacsonyabb dózisok mellett. Ma számos fix kombináció áll rendelkezésre, segítve az egyszerűbb és hatékonyabb kezelést. Közleményünkben az érbetegség

szekunder prevenciójába ágyazva mutatjuk be röviden a hipertóniás érbetegek elvi terápiás lehetőségeit.

A verőér betegség gyógyszeres szekunder prevenciójának alapjai.

Az ateroszklerotikus verőér betegség (ASCVD) felbukkanása a betegek kórtörténetének jelentős eseménye. Az első megjelenés is lehet halálhoz vezető, vagy okozhat olyan károsodásokat, amelyek tartósan jelen lehetnek, tünetekkel járhatnak és befolyásolhatják a betegek életét. A betegség ismétlődésének kockázata magas, ugyanazon és más verőér területen is megjelenhet újabb éresemény. A másodlagos megelőzés célja a betegség progressziójának lassítása, az újabb események elkerülése, az élettartam emelése. A szekunder prevenció kiterjesztett célja a bal kamra funkció romlásának megakadályozása, az életminőség javítása.

Ezekhez a célokhoz számos gyógyszerrel juthatunk közelebb. hosszú távú másodlagos megelőzés egyik alapja a vérlemezke aggregációt gátló kezelés. A terápia az ateroszklerózis indulásától a heveny érkatasztrófák megjelenéséig kedvezően befolyásolja az érbetegség lefolyását.

A másodlagos megelőzés alapja egy hatóanyag, leggyakrabban az aszpirin

A

51

alkalmazása (I. A osztályú ajánlás). A clopidogrel preferálása csak megfontolható (II.b). Aszpirin intoleráns betegekben viszont annak egyenrangú alternatívája (I.A). A monoterápia minden ASCVD-ben hasznos, kb. 22 %-kal csökkenti a kardiovaszkuláris (CV) kockázatot1. Az érbetegség elleni további védelem egyik lehetősége, hogy tartósan kettős gátló kezelést alkalmazzunk két aggregáció gátló (double antiplatelet treatment, DAPT), vagy aszpirinhez hozzátett kis dózisú rivaroxaban (double antithrombotic treatment, DAT) formájában. A kettős gátlással foglalkozó klinikai vizsgálatokban CV rizikó csökkentésének mértéke (number needed to treat, NNT) és a vérzésveszély emelkedésének kockázata (number needed to harm, NNH) közel volt egymáshoz. Így ma csak a magas ischaemiás kockázatú, de alacsony vérzéses rizikójú betegeknél megfontolandó (II.a) a kettős gátlás hosszabb távú alkalmazása.

A nagyobb vérzéses rizikójú betegek esetén szükséges proton pumpa gátló adása a gasztrointesztinális vérzések előfordulásának csökkentésére (I. A). Ezek a szerek, bár sokszor vannak együttesen jelen a betegek terápiájában, nem jelennek meg fix kombinációk részeként.

A megelőzés másik sarokpontja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) befolyásolása. Két gyógyszercsaláddal, az ACE gátlókkal és az ARB-kel van tapasztalatunk, melyet a 1990-es évek végén, kétezres évek elején végzett, mérföldkőnek tekinthető prevenciós vizsgálatok alapoztak meg, mint pl. a ramiprillal végzett HOPE 2, a perindoprillal végzett EUROPA3, vagy a telmisartánnal végzett ONTARGET4.

Alkalmazásuk szükséges azokban a betegekben, akiknél az ASCVD mellett

bal kamra diszfunkció, szívelégtelenség, cukorbetegség is jelen. A jelenlegi irányelvekben ezen állapotokban I-es osztályú ajánlásként vannak jelen. Az újabb ajánlások a hipertóniában és a vesefunkció csökkenésében is indokoltnak tartják e szerek alkalmazását.

Az ARB-k az ACE gátlók alternatíváiként, vagy ACE intolerancia esetén jelennek meg. Szívinfarktus után, a fenti állapottól függetlenül is megfontolandó a RAAS blokád alkalmazása. Szívelégtelenségtől mentes magas rizikójú betegek adatait feldolgozó meta analízisben ACE gátlók és ARB-k is csökkentették egy kompozit CV esemény (CV halál, AMI, stroke) esélyét, a stroke és az újkeletű cukorbetegség kockázatát, az ACE gátlók kissé nagyobb mértékben5.

Az ACE gátlók mellett a szívinfarktus és az újkeletű szívelégtelenség kockázata is csökkent. A gyógyszeres szekunder prevencióval foglalkozó magyar és európai feldolgozások alapján is szívinfarktus után a betegek több, mint 90% részesül RAAS gátló kezelésben. Jánosi és mtsai a Nemzeti Szívinfarktus Regiszter adatainak feldolgozása során úgy találták, hogy a RAAS blokádhoz adherens betegek számottevően ritkábban szenvedtek el adverz eseményt (halált, szívizom reinfarktust), mint a kevéssé adherens betegek6. harmadik pillére a szekunder prevenciónak a béta blokkoló kezelés. Ez különösen hatékony azokban a betegekben, akikben bal kamra diszfunkció, vagy szívelégtelenség is jelen van, adásuk ilyenkor mindenképp indokolt (I.A). Minden más, szívinfarktust elszenvedett betegnél is megfontolandó alkalmazásuk (II.a, A).

Bár az ischaemiás szívbetegségekkel foglalkozó szakmai irányelvek jelenleg nem hangsúlyozzák, de a releváns

A

52

hipertónia ajánlások alapján a béta blokkolók az első választandó szerek között vannak koszorúsér betegek vérnyomáscsökkentő kezelésére. Vannak bizonyítékok, melyek alapján ebben a helyzetben a béta blokád csökkenti koronária események előfordulását7.

Béta blokkolókat számos más helyzetben is eredményesen használhatunk ASCVD-ben, mint pl. ACBG műtét után pitvarfibrilláció prevenciójára, angina kezelésére, ritmuszavarok megelőzésére. Koronária betegekben szinusz ritmus esetén előnyös a nyugalmi szívfrekvencia 55-60/perc-re való csökkentése, melyet béta blokkolók titrálásával érhetünk el.

Vérzsírok kezelése ASCVD-ben.

Kombinációs igények és lehetőségek.

Az LDL koleszterin nem csak az érbetegség kialakulásában, de szekunder prevenciós helyzetben a betegség progressziójában, vagy a rizikó alakulásában is lényeges szerepet játszik.

ASCVD-ben az LDL koleszterin célérték 1,4 mmol/L (vagy a kiindulási értékhez képest legalább 50%-os csökkentés), de 2 éven belül ismétlődő koronária események esetén, 1,0 mmol/L célérték is kijelölhető (II.b indikációval). A cél elérésének alap eszköze a nagy dózisú statin terápia, melyet ezetimibbel, PCSK9 gátlóval kombinálhatunk algoritmizált módon a célérték elérésére. Jelenleg más készítményeket nem javasolnak az irányelvek az LDL koleszterin csökkentésére. Akut érkatasztrófa, pl. akut koronária szindróma (ACS) után a betegek több mint 90%-a megkapja a statin kezelést, döntő többségükben nagy dózisú statint írnak elő. Mégis, hatalmas hasadék tátong a kijelölt célérték és az elért LDL koleszterinszint között.

Egy hazai felmérés szerint8 a betegek

kb. 19%-a éri el az 1,4 mmol/L szintet fél és egy évvel az ACS után, közel minden második betegnél áll rendelkezésre fél éves és éves vérzsír érték, a fél éveshez képest nem javul az LDL célt elérők aránya. Egy európai reprezentatív felmérés is hasonló arányt mutat9. E mögött részben a statin terápiáról történő gyors lemorzsolódás, valamint a gyenge statin adherencia áll10. A nagy dózisú statin terápiával kb. 50%-os LDL koleszterinszint csökkentés érhető el, így 2,8 mmol/L kiindulási LDL koleszterin esetén kevés a matematikai esély a cél elérésére. Másrészt azonban felelőssé tehető a nagy dózisú statin alacsony arányban történő alkalmazása és az ezetimibbel való kombináció elindításának elmaradása. A Da Vinci vizsgálatban mindössze 9,3%-ban9, egy hazai vizsgálatban 3,6% volt (11) az ezetimibet is szedő betegek aránya. Svéd szerzők elemzésükben új döntési algoritmust javasolnak az LDL koleszterin célérték elérésére a SWEDEHEART regiszter feldolgozása alapján (12). A betegek döntő többsége (86,6%) nagy dózisú statin kezelést kap az ACS során, amivel 17,1% hozható célértékre. Így a statin dózisemelés nem alternatíva, a vérzsír ellenőrzés alapján célérték fölötti betegek esetén ezetimib kombinációt kell kezdeni, amivel további 28,7% érné el a célt. Így összességében 45,8%-ban (a mai arány több mint kétszeresében) megvalósulhatna rövid időn belül az irányelv szerinti érték. Ez az ismert összefüggés (1 mmol/L LDL koleszterinszint csökkentés a CV események 20% relatív rizikócsökkenésével jár) alapján jelentősen javítaná az ACS utáni hosszabb távú eredményeket. Különösen fontos gondolni a mielőbbi kombinációs kezelésre, ha az esemény lipidcsökkentő kezelés mellet (a be53

tegek kb. 23%-a), korábbi éresemény után, vagy 2,8 mmol/L LDL koleszterinszint mellett következett be. A statin – ezetimib fix kombináció lehetővé teszi a gyógyszerszám emelése nélküli hatékonyabb kezelést, ami egyrészt az adherenciát javítja, másrészt a kezelés költségét is kevésbé növeli a szabad kombinációhoz képest. Az elvek következetes elemzésével ACS után közvetlenül a betegek kb. 30-35%-a, fenntartó fázisban a betegek kb. 80%-a szorulna kombinációs kezelésre.

Fix kombinációk ASCVD esetén, ha nincs jelen hipertónia

Hipertóniától mentes személyek esetén is előnyökkel járhat a fix gyógyszer kombinációk alkalmazása. Egyrészt az előző bekezdésben leírtak alapján lipidcsökkentő fix kombinációk kiterjedt használata javasolt. Ma rendelkezésre állnak a szekunder prevencióban használatos ACE gátlók és statinok fix kombinációi is. Ezeket célszerű használni, ha a monoterápiával történt titrálási időszak befejeződött, a gyógyszerek elért dózisait fix kombinációba lehet átalakítani. Főképp idős betegek esetén, ahol alacsonyabb aktuális LDL koleszterin szint (de nagy kumulatív LDL koleszterinterhelés) mellett jelentkezik az ASCVD, akár alacsonyabb dózisú statin is elég lehet a célérték eléréséhez. Hasznos a kombináció azoknál a betegeknél, akik szabad kombinációban bizonytalanul szedik a statint, de a RAAS blokád gyógyszereihez terápiásan hűek voltak. Megfontolandó a kombinációra való áttérés azokban a betegekben, akik számára fontos érték a gyógyszerszám csökkentése.

ASVD-ben szekunder prevencióra sok betegnél van egyaránt jelen ACE gátló és béta blokkoló, melyet I-es, vagy II.a osztályú indikációval szednek. Az

EUROPA vizsgálat utóanalízisében azt mutatta, hogy a béta blokkoló melletti perindopril placebóhoz képest csökkentette a vizsgálat primer kombinált végpontját, valamint a szívelégtelenség miatti hospitalizáció és a szívinfarktus kockázatát is13. Három perindoprillal végzett vizsgálat (ADVANCE, PROGRESS, EUROPA) utóanalízisében ugyancsak markáns kockázatcsökkenés volt észlelhető, ha béta blokkoló mellett perindopril is jelen volt14. A kombináció a beteg számára is jelentős előnyt nyújt a gyógyszerszám csökkenésével, ami segíthet megalapozni egy jobb terápiás együttműködést. A hatóanyagokat egyenként feltitrálva kell meghatározni a fenntartó időszak dózisait, majd ez alapján kombinált kezelésbe lehet átváltani.

Gyógyszeres kezelés ASCVD és hipertónia társulása esetén

A magasvérnyomás betegség a verőér betegségek kialakulásának egyik legfontosabb rizikófaktora15. A releváns szakmai irányelvek azonos vérnyomás tartományokat jelölnek ki koronáriabetegség társulása esetén, mint nem komplikált hipertóniában. A vérnyomás céltartományig történő csökkentése szekunder prevenciós helyzetben is kardiovaszkuláris előnybe fordul át.

Egy a vérnyomás csökkentésével foglalkozó meta analízisben minden 10 Hgmm szisztolés vérnyomás redukció a koronária események 24%-os, a stroke 35%-os csökkenésével járt együtt ismert koszorúsér betegség jelenlétében7. Bár az ASCVD-ben szenvedő betegeket nagyon magas kardiovaszkuláris rizikójúakként tartjuk számon, mégis a vérnyomásuk céltartományra hozásának aránya nem kiemelkedően jó. Az EUROASPIRE IV és V vizsgálati adatgyűjtések összehasonlítása során 54

mindkét periódusban 50%-volt a nem kontrollált hipertónia aránya a koszorúsér betegek között16. Hatóanyag választás tekintetében ASCVD és hipertónia társulása esetén célszerű a szekunder prevencióban bizonyított gyógyszerek preferálása. Koronária betegség esetén béta blokkolók is lehetnek elsőként választandó szerek. A kezelést, mint a hipertónia kezelésében általánosan elfogadott, kombinációkkal, lehetőség szerint egy tablettás gyógyszerek (single pill combination, SPC) formájában javasolt alkalmazni. Szívinfarktus után a betegek többségénél RAAS blokádot (elsősorban ACE gátlókat) és béta blokkolókat alkalmazunk szekunder prevencióra, így logikus választás a két hatóanyag kombinálása hipertóniás betegek kezelésére is. A fent már hivatkozott vizsgálat14 alcsoport analízisében látható, hogy a hipertóniás betegek között még kifejezettebb a kockázat csökkenése, mint normotenzív betegeknél, ha perindopril és béta blokkoló együttesen volt jelen, szemben a béta blokkolót és placébót szedő betegekkel.

RAAS blokád fontos kombinációs partnere a dihidropiridin típusú kalcium csatorna antagonista (CAA) kezelés. Jelentős segítséget nyújt a vérnyomás céltartományra hozásában. Az érbetegek között végzett EUROPA vizsgálat utóanalízisében17 ha CAA mellett perindopril volt jelen, akkor a vérnyomás nem volt számottevően alacsonyabb, mint a placébó csoportban, de a kardiovaszkuláris végpontok előfordulása mégis markánsan csökkent. Ez az additív hatás nyilvánult meg az ACCOMPISH vizsgálatban is, ahol az ACE gátló benazepril mellé adott amlodipin kezelés mellett a primér kombinált kardiovaszkuláris esemény ritkábban jelentkezett, mint a benazepril + hydrochlorothiazide

A

ágban18. Angina esetén is célszerű kombináció a CAA akár RAAS gátló, akár béta blokkoló mellé. Kombinációs partner lehet a tiazid-szerű / tiazid diuretikum kezelés. Ugyanakkor ebben a betegcsoportban az anyagcsere semlegesség kifejezetten hangsúlyos szempont. A diuretikumok segítenek elérni a vérnyomás céltartományt. Cerebrovaszkuláris betegségekben célszerű választás a tiazid szerű indapamid terápiába illesztése. Cerebrovaszkuláris betegek körében a perindopril és indapamid kombináció a PROGRESS vizsgálatban nem csupán a stroke ismétlődési esélyét csökkentette, de az egyéb vaszkuláris történések kockázata is mérséklődött19. Szívelégtelenségben az ACE gátló, ABB, kombinációs partnere a béta blokkoló, illetve a diuretikum lehet. Az egyszerűbb gyógyszeres kezelés lehetősége miatt érdemes adott gyógyszercsaládon belül olyan hatóanyagot választani, ami lehetővé teszi fix kombinációk alkalmazását.

Hipertóniás ASCVD betegek esetén is beilleszthető a kombinált antihipertenzív kezelés (pl. ACE gátló és CAA mellé) a statin terápia. A két külön hatástani csoport egytablettás formájának adását a hipertóniával foglalkozó magyar irányelv is támogatja. Azokban a betegekben fontoljuk meg adását, akiknek hipertónia nélkül is RAAS blokád – statin kombinációt javasoltunk. A szabadon adott gyógyszerekről fix kombinációra állítás a hatóanyagok változtatása nélkül is javíthatja mind a vérnyomás értékeket, mind a vérzsír paramétereket20, mely mögött a jobb beteg együttműködés állhat.

55

Irodalom: 1 Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients.

BMJ 2002;324(7329):71-86.

2 HOPE Study Investigators: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-153.

3 Fox KM et al.: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet .

2003;362(9386):782-788.

4 The ONTARGET Investigators: Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk of vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547-1559.

5 Savarese G, Costanzo P, Cleland JGF et al.: A meta-analysis reporting effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients without heart failure. J Am Coll Cardiol 2013;61:131–142.

6 Jánosi A, Offner P, Kiss Z és mtsai: Szívinfarktust túlélt betegek terápiahűsége a másodlagos megelőzés szempontjából fontos gyógyszeres kezelésekhez. Orv Hetil. 2017; 158(27): 1051–1057.

7 Law MR, Morris JK, Wald NJ: Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665.

8 Márk L, Dani Gy, Ozsváth L és mtsai: Akut koronáriaszindróma miatt intervención átesett betegeink lipidcsökkentő kezelése és ajánlás a beavatkozás utáni ellenőrzésekre. Cardiologia Hungarica 2020; 50: 29–34.

9 Ray KK, Molemans B, Schoonen WM et al.: EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol 2020;(28) 1279–1289.

10 Simon A, Kósa I, Vassányi I és mtsai: Statinadherencia akut koszorúér-esemeny után.

Cardiologia Hungarica 2020;50: 330–336.

11 Tomcsányi J: Statin gyógyszerszedési gyakorlat myocardialis infarctus után Magyarországon. Orv. Hetil., 2017, 158(12), 443–446.

12 Allahyari A, Jernberg T, Hagström E et al: Application of the 2019 ESC/EAS dyslipidaemia guidelines to nationwide data of patients with a recent myocardial infarction: a simulation study. European Heart Journal 2020;41,3900–3909.

13 Bertrand ME, Ferrari R, Remme WJ et al.: Perindopril and -blocker for the prevention of

cardiac events and mortality in stable coronary artery disease patients: A EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease (EUROPA) subanalysis. Am Heart J. 2015;170(6):1092-1098.

14 Brugts JJ, Bertrand M, Remme W et al.: The Treatment Effect of an ACE-Inhibitor Based Regimen with Perindopril in Relation to Beta-Blocker use in 29,463 Patients with Vascular Disease: a Combined Analysis of Individual Data of ADVANCE, EUROPA and PROGRESS Trials. Cardiovasc Drugs Ther. 2017;31(4):391–400.

15 Roth GA, Mensah GA, Johnson CO, et al.: Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors, 1990-2019: Update From the GBD 2019 Study. J Am Coll Cardiol 2020;76:2982–3021.

16 Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D et al.: Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry.

European Journal of Preventive Cardiology 2019, 26(8) 824–835.

17 Bertrand ME, Ferrari R, Remme WJ et al. : Clinical synergy of perindopril and calcium-channel blocker in the prevention of cardiac events and mortality in patients with coronary artery disease. Post hoc analysis of the EUROPA study.

Am Heart J 2010; 159 (5): 795–802.

18 Bakris G, Briasoulis A, Dahlof B et al. : Comparison of benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide in high-risk patients with hypertension and coronary artery disease. Am J Cardiol 2013; 112: 255–259.

19 Progress Collaborative Group: Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack.

Lancet 2001; 358: 1033–1041.

20 Simon A, Dézsi C.A.: Treatment of Hypertensive and Hypercholesterolaemic Patients with the Triple Fixed Combination of Atorvastatin, Perindopril and Amlodipine: The Results of the CORAL Study. Adv. Ther. 2019;36(8):2010-2020.

56

ko

!

ió

zisú dó ác

fix

bizoprolol-fumarát + perindopril-arginin

m bin

Árinformációk: Bihart 5 mg/5 mg filmtabletta fogy. ár: 1155 Ft, TB támogatás: 546 Ft, térítési díj: 609 Ft; Bihart 5 mg/10 mg filmtabletta fogy. ár: 1824 Ft, TB támogatás: 922 Ft, térítési díj: 902 Ft; Bihart 10 mg/5 mg filmtabletta fogy. ár: 1366 Ft, TB támogatás: 667 Ft, térítési díj: 699 Ft; Bihart 10 mg/10 mg filmtabletta fogy. ár: 2014 Ft, TB támogatás: 1044 Ft, térítési díj: 970 Ft. Termékeink árváltozásával és rendelhetőségével kapcsolatos információkért forduljon orvoslátogató kollégáinkhoz, illetve ezekről tájékozódhat a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő honlapján: www.neak.gov.hu Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírást!

Bihart 5 mg/5 mg filmtabletta: https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=116600 Bihart 5 mg/10 mg filmtabletta: https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=116601 Bihart 10 mg/5 mg filmtabletta: https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=116602 Bihart 10 mg/10 mg filmtabletta: https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=116603

Amennyiben termékeink alkalmazása során „Nemkívánatos eseményt” észlel, kérjük, 24 órán belül jelentse a pharmacovigilance@egis.hu e-mail címen vagy a +36-1-803-22-22-es telefonszámon!

BHR 22

Referencia: 1. CIBIS-II Investigators and Committees. The Lancet. 1999; 353:9–13 2. EUROPA Investigators: The Lancet 2003; 362: 782–88 ACEi – ACE-gátló, BB – béta-blokkoló

3. http://neak.gov.hu/

További információ: Egis Gyógyszergyár Zrt. Kardiometabolikus üzletág, 1134 Budapest, Lehel u. 15., tel: 06-1-803-22-22, e-mail: marketing@egis.hu, honlap: hu.egis.health Lezárás dátuma: 2022.04.04.

57

ROSUVASTATIN + EZETIMIB KOMBINÁCIÓ ALKALMAZÁSA AKUT CORONARIA SZINDRÓMA UTÁN A KARDIOVASZKULÁRIS ESEMÉNYEK CSÖKKENTÉSÉBEN

A

kardiovaszkuláris (CV) halálozás a legtöbb európai országban csökkent, de változatlanul a leggyakoribb halálok a régióban.

Néhány országban (pl. Dánia, Izrael, Hollandia, UK) a CV prevenció és a terápia következtében már átvette a vezető szerepet a daganatok okozta halálozás. Mindkét nem esetén a közepes jövedelmű országokban gyakoribb a CV halál előfordulása, mint a magas jövedelmű országokban.1 A fejlett országokban a kardiovaszkuláris halálozás csökkenése összefüggésben van az intervenciós be-

avatkozások emelkedő számával, a sikeresség javulásával.

Magyarországon is javultak a kórházi halálozási adatok STEMI-ben, és NSTEMI-ben is2.

A 30 napos halálozási adatok is még megfelelnek az európai átlagnak. A Magyar Nemzeti Szívregiszter 2019-ben- még a COVID előtt megjelent adatai alapján az 1 éves halálozási adatok magasak, és nem is mutatnak javuló tendenciát. Ez igaz a STEMI és az NSTEMI betegek adataira is.

Mi állhat a magas, 1 éves kardiovaszkuláris halálozás hátterében ACS átesett betegek esetében?

Az

okok között szerepelhet a nem megfelelő rehabilitáció, a betegek edukációjának elégtelensége, de a legfontosabb a megfelelő szekunder prevenció hiánya. A betegek számára a legtöbb bizonytalanság a gyakori félrevezető tévhit a koleszterincsökkentő terápiával kapcsolatban, és ennek következtében a rossz adherencia a statinok elfogadásával, szedésével kapcsolatban.

2019-ben jelent meg az ESC/

EAS diszlipidémia ajánlás, mely az LDL-koleszterin csökkentésére vonatkozóan a korábbinál még szigorúbb célértékeket fogalmazott meg3.

A nagyon magas kardiovaszkuláris (CV) rizikójú egyének esetében – így az akut koronária szindrómán, vagy myocardialis infarctuson átesett betegek esetében is - 1,4 mmol/l, míg azoknál a nagyon magas rizikójú egyéneknél, akiknél két 58

éven belül már legalább 2 CV esemény is előfordult, 1,0 mmol/l alá javasolt csökkenteni az LDL-C szintet.

Fontos változás az eddigi ajánláshoz képest, hogy javasolt elérni a célértéket, ÉS a kiindulási értékhez képest legalább 50% LDL-C csökkenést is el kell érni. Az eddigi ajánlásban az „és” helyett a „vagy” szó szerepelt.

A célértékek az ajánlás alapján a következők: Nagyon magas CV rizikó esetében szekunder prevencióban (I/A) és (ritkán) primer prevencióban (I/C) is az LDL-C csökkentése szükséges legalább 50%-kal az alaphoz képest, valamint javasolt, hogy az LDL-C legyen 1,4 mmol/l alatt. Azoknál a betegeknél, akiknél ismert az ASCVD és 2 éven belül legalább kettő kardiovaszkuláris eseményük zajlott le maximalisan tolerált statin mellett, akkor javasolt 1,0 mmol/l alatti LDL-C érték (II/B).

Magas CV rizikó esetében az alapértékhez képest szükséges legalább 50%-os LDL-C csökkentés, és az LDL-C legyen 1,8 mmol/l alatt (I/A).

Nagy intenzitású statin adása a legmagasabb tolerált dózisban, annak érdekében, hogy a speciális rizikószintnek megfelelő LDL-C érték elérhető legyen (I/A).

Nagy intenzitású statinok: az atorvastatin 40-80 mg és a rosuvastatin 20-40 mg dózisban.

Abban az esetben, ha a célérték a maximálisan tolerált statin dózissal nem érhető el, akkor a kezelés ezetimibbel történő kombinálása szükséges (I/B). Abban az esetben, ha primer prevencióban a nagyon magas rizikójú egyéneknél a célérték nem érhető el, akkor PCSK9-gátló kombináció is megfontolandó (II/B). Szekunder prevencióban, ha nagyon magas rizikójú egyéneknél a célérték nem érhető el, akkor PCSK9-gátló kiegészítése javasolt a statin + ezetimib kombináció mellett (I/A). Hasonló a javaslat familéiáris hiperkoleszterinémiás (FH), illetve ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegség (ASCVD) + egyéb rizikófaktor esetében is (I/C).

Abban az esetben, ha a beteg nem tolerálja megfelelő dózisban a statint – miután egyéb statin kezelést is megpróbáltak – ezetimib adható (IIb/C). Abban az esetben, ha a beteg bármely dózisban nem tolerálja a statint, akkor PCSK9-gátló + ezetimib kombináció is adható.

Az ajánlások alapját nagy klinikai vizsgálatok alapozták meg.

59

Az ezetimib (EZE) monoterápiában hiperlipidemiában szenvedő betegek esetében 15-22%-kal csökkenti az LDL-C szintet, míg statinnal kombinálva 34-61%-kal.4 Az első nagy evidencia az IMPROVE-IT vizsgálat5 volt, amelyben simvastatin + EZE mellett 24%-kal nagyobb mértékű volt az LDL-C csökkenés a simvastatin monoterápiához képest.10 Az I- ROSETTE vizsgálat6 során a rosuvastatin (RSV) kezelés mellett kaptak a betegek EZE kezelést 396 beteg esetében. 8 hetes kezelés során a betegek 5-10- és 20 mg rosuvastatint kaptak 10 mg EZE kezelés mellett. Az alaphoz képest az LDL-C csökkenés 44,4 - 57% között volt. A kombinációs kezelés hatékonysága minden esetben szuperior volt a RSV kezeléshez képest. Az EZE+ statin kezelés esetében több vizsgálat is igazolta a pleiotrop előnyős hatáso-

kat az endothel funkcióra és a vaszkuláris reaktivitásra is. 7 ACS után a pleiotrop hatásoknak és az LDL-C csökkentő hatékonyságnak is jelentősége van a kardiovaszkuláris mortalitás csökkentésében. A magyar Regiszter is2 igazolta, hogy az NSTEMI esetében a legrosszabbak a hosszú távú mortalitási adatok. Egy kínai vizsgálatban8 NSTEMI-n átesett betegeknek adtak intenzív LDL-C csökkentő terápiaként EZE + RSV kombinációt, és összehasonlitották a kezelést nagy dózisú RSV hatékonyságával. 125 beteg kezelését végezték, 12 hetes utánkövetéssel. 42 beteg kapott 10 mg RSV, 41 beteg 20 mg RSV, és 42 beteg 10mg RSV+10 EZE kombinációt. A vizsgálat idején az LDL-C célértéke 1.8 mmol/l volt, ennek elérése volt a vizsgálat elsődleges végpontja.

Az 1. táblázat mutatja a 4 és 12 hetes eredményeket az 1.8 mmol/l célértékek elérés gyakoriságát.

(Ran D, et al. International Journal of Cardiology 235 (2017) 49–55. (52.o. 3.ábra) 60

ACS-t követően is fontos kérdés, hogy a kórházi körülmények között beállított statin kezelést a betegek mennyire szedik tartósan.

A jó orvos-beteg kapcsolat, a betegek megfelelő edukációja meghatározza a megfelelő gyógyszer adherenciát. A kombinációs, single-pill kezelés elterjedése nemcsak a magas vérnyomás, de a koleszterincsökkentő kezelésben is javította a gyógyszerszedés adherenciáját.

61

2021

-ben jelent meg Federico Rea és munkatársainak közleménye9, amely a Lombardy Regio „való világ” vizsgálatának eredményeit mutatta be. Több mint negyedmillió beteg adataiból került kiemelésre az EZE+ statin fix dózisban (single-pill), és a EZE + statin szabad kombinációban (két tablettában) szedő betegek adherenciája. A vizsgálat eredménye alapján az egy tablettában, azaz fix kombinációban adott (single-pill) esetén 87%-kal volt gyakoribb a magas, míg 79%-kal volt gyakoribb az alacsony adherenciájú betegek előfordulása, mint a szabad kombináció (two-pill) terápia esetén.

Ez az eredmény független volt a betegek életkorától, nemétől és klinikai tulajdonságaitól.

A vizsgálat legfontosabb megállapítása az volt, hogy a fatális és a nem fatális kardiovaszkuláris események csökkenése legkifejezettebben azoknál a betegeknél volt igazolható, akiknek a gyógyszer adherencia magas volt.

ACS-t követően a szekunder prevenció hosszantartó alkalmazása elengedhetetlen, és ennek fontos része az LDL-koleszterin csökkentő kezelés. A célértékek a legújabb ajánlások során csökkentek, amelyek csak megfelelő kombinációs kezeléssel érhetők el.

A rosuvastatin + ezetimib kombinációs terápiával hatékonyabban csökkenthető az LDL-koleszterin szint. Az egy tablettában adott kombináció pedig az adherencia javításában segít a CV események rizikójának csökkentésében.

62

1. Adam Timmis, Nick Townsend, Chris P Gale, et al. European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2019 Eur Heart J 2020 Jan 1;41(1):12-85.

2. Jánosi A. A szívinfarktus miatt kezelt betegek ellátásának és prognózisának fontosabb adatai. Nemzeti Szívinfarktus Regiszter 2019 Cardiologia Hungarica 2020; 50: 252–257.

3. François Mach, Colin Baigent, Alberico L Catapano, et al: 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal (2019) 00, 0-78.

4. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidemias. Eur Heart J. 2016;37:2999–3058. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehw272 5. Bohula E, Giugliano R, Cannon C, et al.

Achievement of dual low-density lipoprotein cholesterol and high-sensitivity C-reactive protein targets more frequent with the addition of ezetimibe to simvastatin and associated with better outcomes in IMPROVE-IT. Circulation. 2015;132:1224– 1233. http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018381 6. Hong SJ, Jeong HS, Ahn JC, et al. A phase III, multicenter, randomized, double-blind, active comparator clinical trial to compare the efficacy and safety of combination therapy with ezetimibe and rosu-

vastatin versus rosuvastatin monotherapy in patients with hypercholesterolemia: I-ROSETTE (ildong rosuvastatin & ezetimibe for hypercholesterolemia) randomized controlled trial. Clin Ther. 2018;40(2):226– 241.e4. http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2017.12.018 7. Tobaru T, Seki A, Asano R, Sumiyoshi T, Hagiwara N. Lipid-lowering and anti-inflammatory effect of ezetimibe in hyperlipidemic patients with coronary artery disease. Heart Vessels. 2013;28(1):39–45. http://dx.doi.org/10.1007/s00380-012-02438 8. Dan Ran 1, Hui-Juan Nie 2, Yu-Lin Gao A randomized, controlled comparison of different intensive lipid-lowering therapies in Chinese patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS): Ezetimibe and rosuvastatin versus high-dose rosuvastatin Int J Cardiol . 2017 May 15;235:49-55.

9. Federico Rea Adherence to Lipid-Lowering Treatment by Single-Pill Combination of Statin and Ezetimibe. Adv Ther (2021) 38:5270–5285 10. Christopher P Cannon 1, Michael A Blazing, Robert P Giugliano et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.

A közlemény megjelenését az Egis Gyógyszergyár Zrt. támogatta. A közleményben szereplő adatok és információk a szerző nézeteit tükrözik. Bármely említett termék alkalmazásakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

63

Fokozza a védelmet!

rozuvasztatin/ezetimib

Delipid®

®

PLUS 10mg/10mg; 20mg/10 mg

(rozuvasztatin [rozuvasztatin-cink formájában] és 10 mg ezetimib)

BŐVEBB INFORMÁCIÓÉRT OLVASSA EL A GYÓGYSZER ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSÁT: https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=96303 https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=96304

ÁRINFORMÁCIÓ:

Delipid® Plus 10/10 mg kapszula: fogy. ár: 6923,-Ft; támogatás (Eü90%, 1/e.): 6231,-Ft; térítési díj: 692,-Ft Delipid® Plus 20/10 mg kapszula: fogy. ár: 7295,-Ft; támogatás (Eü90%, 1/e.): 6566,-Ft; térítési díj: 729,-Ft Amennyiben termékeink alkalmazása során „Nemkívánatos eseményt” észlel, kérjük, 24 órán belül jelentse a pharmacovigilance@egis.hu e-mail címen vagy a 06-1-803-22-22-es telefonszámon!

DLP 40

Termékeink árváltozásával és rendelhetőségével kapcsolatos információkért forduljon orvoslátogató kollégáinkhoz, illetve ezekről tájékozódhat a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő honlapján: .neak.gov.hu

További információ: Egis Gyógyszergyár Zrt. Kardiometabolikus üzletág 1134 Budapest, Lehel u. 15. • telefon: 06-1-803-2222 e-mail: marketing@egis.hu • honlap: hu.egis.health Lezárás dátuma: 2022. 03. 18.

Egészség. Élet. Minőség.

64

A VÉRNYOMÁSCÉLÉRTÉK-TARTOMÁNYOK ELÉRÉSÉNEK VIZSGÁLATA TELMIZARTÁN ÉS AMLODIPIN FIX DÓZISÚ KOMBINÁCIÓS KÉSZÍTMÉNY ALKALMAZÁSA SORÁN A HÁZIORVOSI GYAKORLATBAN Á m o n Ta m á s 1 , B a r a c s i - B o t o s V i k t ó r i a 1 , M é s z á r o s Á g o t a 2 , J á r a i Z o l t á n 1 D é l - b u d a i Ce n t r u m kó r h á z S z e n t I m r e E g y e t e m i O k t a t ó kó r h á z , Ka r d i o l ó g i a i Pr o f i l , B u d a p e s t 2 K R KA M a g y a r o r s z á g Ke r e s ke d e l m i Kf t . , B u d a p e s t 1

ÖSSZEFOGLALÁS Előzmények: A hypertonia ellátásáról szóló aktuális európai és hazai irányelvek egyszerű és jól alkalmazható kezelési stratégiát javasolnak a kezelés hatékonyságának növelése érdekében. Ennek fontos eleme a kezdő lépésként alkalmazott RAS-blokkoló és kalciumantagonista vagy diuretikum fix dózisú, egytablettás kombináció alkalmazása.

Elsődleges célkitűzés: A 2018-as ESC/ESH, az artériás hypertonia kezelésére vo- natkozó szakmai irányelveknek megfelelő vérnyomáscélérték-tartományt elérők arányának meghatározása a telmizartán és amlodipin fix kombinációs terápia indítását követő 12 hetes kezelési periódus végén, a rendelőben mért vérnyomásértékek alapján, háziorvosi praxisban kezelt betegek körében.

Betegek és módszerek: A többcentrumos, beavatkozással nem járó, prospektív adatgyűjtés so-

rán 63 háziorvos 729 beteget vont be a vizsgálatba. 717 beteg részesült a vizsgálati készítménnyel kezelésben (intention-to-treat [ITT] populáció) és 690 beteg esetében volt az elsődleges vizsgálati végpont meghatározható (per protocol [PP] populáció). A vizsgálat során két vizit volt, vérnyomásmérésre minden beteg esetében a beválasztáskor, illetve a második, egyben záró vizit alkalmával került sor.

Eredmények: Az ITT-populációt 357 férfi és 360 nő alkotta, átlagéletkoruk 62±12 év volt, a betegek több mint 55%-a 65 évesnél fiatalabb volt. A rendelői vérnyomás átlaga az első viziten 150±17/88±10 Hgmm volt, míg a második vizitre (12. hét) a vérnyomásértékek 130±8,1/78±6,1 Hgmm-re csökkentek (p <0,05, minden esetben). A pulzuszszámértékek is csökkenést mutattak a kezelés során (80±9,8/ min értékről 75±6,3/min értékre). A 2018-as irányelvek szerinti optimális szisztolés célértéket az első viziten a betegek 10,1%a, míg a második viziten a betegek

65

51,6%-a érte el. Az optimális diasztolés célértéket elérők aránya az első vizit al- kalmával 15,8%-nak, míg a második viziten 54,1%-nak bizonyult. Az első viziten mindössze a betegek 5,5%-a érte el egyidejűleg az irányelvek szerinti szisztolés és diasztolés célvérnyomást. Ezzel szemben a második viziten a betegek 33%-a érte el egyidejűleg a számára kitűzött irányelvek szerinti optimális szisztolés és diasztolés célvérnyomásértékeket. Szintén nőtt a vizsgálat során azok aránya, akik a jelenlegi ESC/ESH irányelvek szerinti elsődleges célvérnyomásértéket (<140/90 Hgmm) érték el. Kiinduláskor a betegek 19,2%-ának volt a vérnyomása 140/90 Hgmm alatt, ami a vizsgálat végére 87,1%-ra emelkedett. A betegek jól tolerálták a telmizartán/amlodipin fix kombinációt, 95%-uk a vizsgálat befejezését követően is tovább szedte a készítményt.

Telmisartan plus amlodipine single-pill combination therapy to achieve blood pressure goal values in hypertensive patients treated by general practitioners – an observational study Ámon T, Baracsi-Botos V, Mészáros Á, Járai Z. Summary Background: Current European guidelines on the management of hypertension suggests a simple and easily applicable therapeutic strategy to increase effectiveness. Important component of this strategy is the application of single-pill combination (SPC) of RAS inhibitor in combination

Konklúzió: Ez a való életet tükröző vizsgálat is azt bizonyítja, hogy az irányelvek szerint alkalmazott fix kombinációs telmizartán/amlodipin kezeléssel a betegek jelentős hányadánál már 12 hetes kezelés során el lehet érni a célvérnyomás- tartományt, de a betegek többségénél további dózisemelés vagy kombinációs kiegészítés szükséges a megfelelő vérnyomáskontroll elérése érdekében.

Kulcsszavak: hypertonia, fix dózisú kombináció, vérnyomás-céltartomány

with calcium antagonists or diuretics as a first step.

Primary objective: To assess the percentage of patients reached goal blood pressure ranges after 12 weeks of fix dose combination therapy with telmisartan plus amlodipine according to office blood pressure measurements in hypertensive patients treated by general practitioners (GPs).

Patients and methods: After informed consent, 729 patients of 63 GP’s office participated in this multicentre, non-interventional, prospective data collection study. The intention-to-treat (ITT) population was 717,

66

and primary endpoint was analysed in 690 patients (per protocol [PP] population). There were two visits during the study. Blood pressure was measured in all patients at the time of the enrollment and at the second and final visit.

Results: The average age of the patients was 62±12 years, 55% of the patients were younger than 65 years, 357 patients (49.8%) of the population was male. The average office blood pressure at baseline was 150±17/88±10 mmHg, and de- creased to 130±8.1/78±6.1 mmHg at 12 week (p<0.05). Pulse rate has decreased as well (from 80±9.8 /min to 75±6.3/ min). At baseline 10.1% of the patients were at optimal systolic blood pressure goal, 15.8% at optimal diastolic blood pres- sure goal and only 5.5% simultaneously at systolic and diastolic goal. By the end of the observational period the percentage of patients reached optimal BP goal values increased to 51.6%, 54.1% and 33.0%,

respectively (systolic, diastolic, systolic and diastolic). Also the proportion of those who achieved primary target BP below 140/90 mmHg was higher.

At baseline 19.2% of patients had BP below 140/90 mmHg, which increased to 87.1% by the end of the study.

Patients tolerated SPC telmisartan/ amlodipine well, 95% of the patients continued to receive prescribed medication after study conclusion.

Conclusion: These real world data shows that the introduction of a fix dose combination therapy after free combination therapy increases the success rate of treatment during a relative short period, however many of the patients would still need higher doses or additional therapy after 3 months in order to achieve the optimal BP target levels.

Keywords: hypertension, fix dose combination, blood pressure goal values

Levelező szerző: Dr. Járai Zoltán, Dél-budai Centrumkórház Szent Imre Egyetemi Oktatókórház, Kardiológiai Profil; 1115 Budapest, Tétényi út 12–16. e-mail: kardiologia@szentimrekorhaz.hu DOI: https://doi.org/10.33668/hn.26.001 Hypertonia és Nephrologia 2022;26(1):31-7. Ámon Tamás, Baracsi-Botos Viktória, Mészáros Ágota, Járai Zoltán – HN 2022;26(1)

67

Bevezetés

A

hypertonia populációs szinten a legjelentősebb cardiovascularis kockázati tényező. Prevalenciája az elmúlt 30 évben megduplázódott, a hypertoniások száma földünkön meghaladja az 1,2 milliárd főt és a magasvérnyomás-betegség globálisan évente több mint 10 millió ember életét követeli (1, 2). Hazánk különösképpen érintett hypertonia szempontjából, ugyanis Magyarország a nagy hypertoniaprevalenciájú országok közé tartozik: rendelői vérnyomásmérések alapján a hypertonia prevalenciája a felnőttkorú népesség 30-35%-át érinti, és ez a szám az életkor előrehaladásával folyamatosan növekszik (3).

Európai uniós összehasonlításban hazánk cardiovascularis halálozási mutatói változatlanul rosszak. 2015-ben Magyarország az ischaemiás szívbetegség okozta mortalitásban a négy legrosszabb ország között (Litvániával, Lettországgal és Szlovákiával), a stroke okozta halálozás tekintetében pedig a legrosszabb 25%-ban szerepelt az Európai Unió országai között (4).

Ezek az adatok hangsúlyt adnak annak a megfigyelésnek, hogy a hypertonia hatékony kezelése, azaz a megfelelő vérnyomáskontroll a cardiovascularis kockázat jelentős csökkenését eredményezi. 5 Hgmm szisztolés vérnyomáscsökkenés ugyanis körülbelül 10%-kal csökkenti bármely major cardiovascularis esemény kockázatát, függetlenül attól, hogy primer vagy szekunder prevenciós kezelésként kerül alkalmazásra a vérnyomáscsökkentő kezelés (5). Emiatt a hypertonia korai felismerése és

megfelelő kezelése kiemelkedően fontos a betegek életkilátásainak javítása szempontjából (6).

Nem véletlen, hogy a nemzetközi és hazai irányelvek a hypertoniabetegség felismerésének (awareness) és hatékony kezelésének fontosságát hangsúlyozzák (7–10). A hatékony kezelés érdekében ezen irányelvek az egytablettás fix kombinációs kezelési formát preferálják nemcsak hatékonysági megfontolásokból, hanem a kezelési adherencia növelése érdekében is. A kezelésben vitathatatlanul alapvető szerepük van a háziorvosoknak, hiszen a hypertoniás betegek döntő többsége a családorvosi praxisokban kerül ellátásra.

A fentiekben részletezettek miatt tűztük ki célul annak vizsgálatát, hogy a háziorvosi gyakorlatban milyen sikerrel lehet alkalmazni egy modern, kettős kombinációjú (telmizartán és amlodipin) hatóanyagot tartalmazó készítményt (TELLME klinikai vizsgálat).

A vizsgálat elsődleges célja a 2018-as ESC/ESH, az artériás hypertonia kezelésére vonatkozó szakmai irányelveknek megfelelő vérnyomáscélérték-tartományt elérők arányának meghatározása a telmizartán és amlodipin fix kombináció (Tamloset®) terápia indítását követő 12 hetes kezelési periódus végén, a rendelőben mért vérnyomásértékek alapján, háziorvosi praxisban kezelt betegek körében.

68

A vizsgálat másodlagos céljai a következők voltak: 1. Betegjellemzők meghatározása.

2. Adatgyűjtés az artériás hypertonia diagnosztikai módszereiről, amelyeket a háziorvosok napi rutinjukban alkalmaznak.

3. A kezeléssel összefüggő paraméterek vizsgálata: – 12 hetes kezelés során a 140/90 Hgmm-es célértéket elérők aránya.

– A vérnyomásértékek változása a kezelés során.

– A terápiás változtatások követése.

4. Alcsoportelemzés/ABPM – a vizsgálati eredmények elemzése, akiknél a rutinellátás során ABPM-et végeztek.

5. Terápiahűség vizsgálata: 12 hét után a fix kombinációs készítményt szedő betegek arányának meghatározása.

6. Biztonságosság vizsgálata – a nemkívánatos események/ mellékhatások előfordulási gyakoriságának értékelése.

Jelen publikációban az elsődleges végponttal, illetve biztonságossági végpontokkal kapcsolatos eredményeket közöljük.

Betegek és módszerek TELLME vizsgálat egy nyílt, prospektív, multicentrikus, beavatkozással nem járó, megfigyeléses vizsgálat volt, amely 2020 februárjában indult, viszont a Covid-pandémia első hulláma miatt 2020. március végétől az új betegek bevonását a járvány enyhüléséig szüneteltették, majd a betegbeválasztási periódust a helyzet alakulásának megfelelően szeptemberig kitolták. A vizsgálat 2020. december 27-én zárult le. A betegadatokat két alkalommal, a betegek beválasztásakor, majd körülbelül 12 hét elteltével elektronikus adatlapon

A

(eCRF) gyűjtötték.

A vizsgálatba olyan primer hypertoniában szenvedő betegek kerültek bevonásra, akik a vizsgálatról és az adatok kezeléséről megfelelő, széles körű tájékoztatást kaptak, és a beleegyező nyilatkozatot aláírták, a 18. életévüket betöltötték, illetve akiket a vizsgálat kezdetét megelőzően egyidejűleg telmizartán és amlodipin hatóanyagtartalmú (monokomponensű) készítményekkel kezeltek, és háziorvosuk megítélése szerint vérnyomásuk kontrollált volt, és akiknek kezelőorvosuk a vizsgálattól függetlenül, az alkalmazási előírásban szereplőknek megfelelően telmizartán/amlodipin fix dózisú kombinációs készítményt (Tamloset®, KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft., telmizartán/amlodipin 40/5 mg, 40/10 mg, 80/5 mg vagy 80/10 mg) javasolt.

A kizárási feltételek közé tartozott bármely, a fix dózisú kombinációs készítmény alkalmazási előiratában szereplő ellenjavallat (a hatóanyagokkal vagy a segédanyagokkal szembeni túlérzékenység, terhesség fennállása vagy tervezése, az epeutak obstruktív betegségei, súlyos májműködési zavar, súlyos hypotonia, sokkos állapotok, a bal karma kiáramlási pályájának szűkülete, myocardialis infarctus után kialakult hemodinamikailag instabil szívelégtelenség, diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél egyidejű aliszkiréntartalmú készítmények alkalmazása).

A vizsgálat során vérnyomásmérésre minden beteg esetében a beválasztáskor, illetve a második, egyben záró vizit alkalmával került sor. Emellett a vizsgálat során adatokat gyűjtöttek a telmizartán+amlodipin készítményre beállított betegek jellemzőiről

69

(demográfiai adatok, előzetes cardiovascularis események, társult betegségek, cardiovascularis kockázat, korábban szedett, illetve egyidejűleg beállított vérnyomáscsökkentő kezelések). Vizsgálták, hogy a háziorvosok milyen eszközöket használnak rutinszerűen a hypertonia diagnosztikájában (a rendelőben mért vérnyomás mellett vérnyomásnapló, ambuláns vérnyomás-monitorozás, boka-kar index meghatározás). Elemezték a kezeléssel összefüggő különböző vérnyomás-paramétereket és a jelentett nemkívánatos események alapján értékelték a vizsgált készítmény biztonságosságát.

A TELLME vizsgálatba 63 háziorvos összesen 729 beteget vont be (úgynevezett safety populáció). 717 beteg részesült a vizsgált készítménynyel történő kezelésben (intention-to treat [ITT] populáció), míg összesen 690 beteg esetében lehetett meghatározni az elsődleges végpontot (per protocol [PP] populáció). A statisztikai értékelés alapvetően az ITT-populáción történt, kivéve az elsődleges végpontot, amelynek értékelése a PP-populáción valósult meg. A biztonságossági eredmények a safety populáció adatainak felhasználásával kerültek meghatározásra.

A vizsgálatba bevont 729 betegből három beteg a vizsgáló döntése alapján, négy beteg valamely bevonási vagy ki-zárási feltétel megsértése miatt került kizárásra az ITT- és PP-populációból. A PP-populációból 16 beteg az életkorra, hat beteg a krónikus vesebetegség státuszára vonatkozó adatok hiánya miatt, 40 beteg pedig az első vagy második viziten hiányzó vérnyomásadat miatt került kizárásra.

A TELLME vizsgálat lefolytatását

és az adatgyűjtést az ETT TUKEB IV/87-1/2020/EKU számú szakhatósági állásfoglalása alapján az OGYÉI /69663-6/2019 számon engedélyezte.

Eredmények

Az

ITT-populációt 357 férfi (49,8%) és 360 nő (50,2%) alkotta. A vizsgálatban részt vevő betegek életkora 62±12 év volt, a betegek több mint 55%-a 65 évesnél fiatalabb volt (1. ábra). A vizsgálatban az életkor növekedésével párhuzamosan követhető volt a nők arányának növekedése (65 év alatt 41,6%, míg a 79 év felettiek között 70,8%). A beválasztott betegek alapadatait az 1. táblázat mutatja.

A rendelői vérnyomás átlaga az első viziten 150±17/88±10 Hgmm volt, míg a második vizitre (12. hét) a vérnyomásértékek 130±8,1/78±6,1 Hgmm-re csökkentek (p <0,05, minden esetben) (2. ábra). A pulzusszámértékek is csökkenést mutattak a kezelés során 70

(80±9,8/min értékről 75±6,3/min értékre).

betegek 51,6%-a érte el. Az irányelvek szerinti optimális diasztolés célértéket elérők aránya az első vizit alkalmával 15,8%-nak, míg a második viziten 54,1%-nak bizonyult (4. ábra).

Szintén nőtt a vizsgálat során azok aránya, akik a jelenlegi ESC/ ESH irányelvek szerinti elsődleges cél-BP-értéket (<140/90 Hgmm) érték el. Kiinduláskor a betegek 19,2%ának volt a vérnyomása 140/90 Hgmm alatt, ami a vizsgálat végére 87,1%-ra emelkedett.

A vizsgált betegek kevesebb mint fele (42,6%), összesen 303 beteg esetében a háziorvos javaslatára a betegek otthoni vérnyomásnaplót vezettek.

Az otthoni vérnyomás-monitorozás alapján az otthoni átlag szisztolés vérnyomás a vizsgálat során a kiindulási 140±13 Hgmm-ről 130±6,5 Hgmmre, a diasztolés vérnyomás 83±8,1 Hgmm-ről 76±5,4 Hgmm-re csökkent (p <0,05, minden esetben) (5. ábra).

A 12 hét alatt a különböző hatáserősség összetételű készítmények alkalmazási aránya csak kismértékben változott, dózis módosításra csak 22 esetben (a betegek 3%-ánál) került sor.

Az első viziten mindössze a betegek 5,5%-a érte el egyidejűleg az irányelvek szerinti szisztolés és diasztolés optimális célvérnyomást. Ezzel szemben a második viziten a betegek 33%a érte el az optimális kitűzött célt (3. ábra). Mindkét esetben leg-nagyobb arányban a 80/5 mg-os hatáserősségű készítménnyel sikerült elérni ezt az eredményt.

Az irányelvek szerinti optimális szisztolés célértéket az első viziten a betegek 10,1%-a, míg a második viziten a

A betegek jól tolerálták a telmizartán/ amlodipin fix kombinációt, 95%-uk a vizsgálat befejezését követően is tovább szedte a készítményt.

A vizsgálatban összesen 14 betegnél 16 nemkívánatos eseményt jelentettek. Súlyos nemkívánatos esemény a vizsgálat során nem lépett fel. A kilenc eset közül, amely során a terápia megszakításáról számoltak be, három esetben jelezték, hogy arra mellékhatás fellépése miatt került sor. A 71

nemkívánatos események a vizsgáló megítélése szerint három esetben nem függtek össze a kezeléssel, míg hét esetben az összefüggést lehetségesnek, négy esetben valószínűnek tartották, egy esetben pedig azt a kezeléssel összefüggőnek ítélték.

A nemkívánatos események intenzitása többnyire enyhe (13 eset) volt, mindössze három alkalommal ítélték azt közepes mértékűnek.

A leggyakoribb mellékhatás a boka, illetve lábszároedema volt (öt eset), hárman számoltak be szédülésről, és két beteg esetében a vizsgálat alatt derült fény a beteg cukorbetegségére (2. táblázat).

Megbeszélés

M

a már evidencia, hogy a hypertoniás betegek döntő többségénél csak két vagy három különböző hatóanyag kombinációjával lehet a megfelelő vérnyomáscélértéket elérni. Az is ismert, hogy minél több gyógyszert adunk a betegeinknek, annál rosszabb a betegegyüttműködés, annál inkább hajlamosak azok egy részét vagy egészét elhagyni (11).

Emiatt a vérnyomásbetegség kezelésére vonatkozó nemzetközi és hazai irányelvek előnyben részesítik a hatásmechanizmusukban különböző, de farmakokinetikai tulajdonságaik alapján egymáshoz jól illeszkedő hatóanyagok egy tablettában történő alkalmazását (7–10). Ezen javaslat három fontos szempontot is figyelembe vesz: 1. az egyénre szabott terápiás céltartomány minél gyorsabb elérését, 2. a teljes szív- és érrendszeri kockázat minél korábbi és minél jelentősebb mérséklését, 3. végül pedig a beteg-együttmű-

ködés és a gyógyszerhűség javítása érdekében a betegek által szedett gyógyszertabletták számának a csökkentését.

Ez hazánkban különösképpen azért jelentős kérdés népegészségügyi szempontból, mert statisztkai adatok szerint hazánkban a diagnosztizált hypertoniás betegek száma az 1999es 2,5 millióról 2015-re 3,5 millió főre növekedett (12). Ez pedig azt jelenti, hogy a hypertonia Magyarországon a leggyakoribb egészségügyi ellátást igénylő kockázati tényező, illetve betegség. A 2018. évi irányelvek ráadásul szigorítottak a vérnyomáskezelési célértékeken: így a 65 évnél fiatalabb felnőttek esetében 120–129 Hgmm közötti, a 65 évnél idősebb betegek estében pedig a 130–139 Hgmm közötti szisztolés célérték, diasztolés vérnyomás esetében pedig mindenkinek a 70–79 Hgmm közötti tartomány elérése javasolt (8, 9).

Ezen vérnyomáskezelési célértékek elérési aránya természetszerűleg jóval alacsonyabb: egy vizsgálatban két olasz és egy spanyol hypertonia kiválósági központban végzett felmérés szerint az elérési arány korcsoportok függvényében 13,1–29,1% között mozog (13), hazánkban – átfogó vizsgálat híján egyelőre csak becsült érték adható meg – körülbelül 20%-ra tehető.

Vizsgálatunkban a kiindulási, már kezelt vérnyomásértékek döntő többsége a céltartomány felett volt és a 12 hetes kezeléssel a betegek harmadánál sikerült elérni a céltartományt. Ezek az adatok két fontos következtetésre adnak lehetőséget. Egyrészt önmagában a kettős fix kombináció sok beteg esetében nem biztosítja a

72

megfelelő célértéket, másrészt a napi gyakorlatban elmarad a szoros ellenőrzés és ezzel együtt a

elenyészőnek mutatkozott és csaknem minden beteg a kezelésen maradt a vizsgálatot követően is.

gyógyszeres dózismódosítás az esetek nagy részében. A telmizartán/ amlodipin kettős kombinációval elért átlagos rendelői vérnyomáscsökkenés (20/10 Hgmm) összevethető más kettős kombinációk hatékonyságával. Így például Destro és munkatársai az EX-EFFeCTS randomizált klinikai vizsgálat post hoc analízisében II. fokozatú hypertoniások esetében az amlodipin/HCT kettős kombinációt szedők csoportjában nyolc hetes kezelés során 24,3/8,3 Hgmm-es vérnyomáscsökkenést detektáltak (14).

Ebből adódóan a kiindulási vérnyomásértékek ismeretében a betegek többségénél megjósolható, hogy kettős vagy hármas kombinációra lesz szükség.

Abban az esetben, ha a kiindulási vérnyomástartomány II. vagy III. fokozatú hypertoniatartományba esik, különösen, ha a beteg cardiovascularis kockázata nagy vagy nagyon nagy, szükséges az erélyes kiindulási kezelés és a szoros kontroll annak érdekében, hogy a célértéket három, maximum hat hónap alatt el lehessen érni (15).

Ebből a szempontból (is) fontos adatnak tűnik, hogy ebben a való életben végzett vizsgálatban a gondozott betegeknek csak kevesebb mint fele végzett otthoni vérnyomás-monitorozást, pedig különösképpen a gyógyszerbeállítási időszakban ez jelentősen segíti a célvérnyomás-elérés mihamarabbi bekövetkeztét, hiszen terápiás módosításra, dózisemelésre vagy terápiakiegészítésre az otthon mért adatok alapján is sor kerülhet.

Az alkalmazott kezelés tolerabilitása kitűnő volt, a mellékhatások száma

73

Összefoglalás TELLME vizsgálat a napi életből vett adatokat szolgáltatott a hazai hypertoniás betegek ellátásáról.

Felhívta a figyelmet arra, hogy az irányelvek javasolta stratégiával (fix kombinációra történő váltás) lehet növelni a céltartományt elérő betegek számát, a fix kombinációs telmizartán/amlodipin készítmény hatékonyan és jól tolerálható módon csökkentette a vérnyomást, és megfelelő adherenciát is biztosított. Ugyanakkor arra is felhív-

A

ta a figyelmet, hogy a terápiakezdést követően a kontroll „szorossága” a napi életben elmarad a kívánalomtól, a dózismódosítások száma alacsony volt, a különböző hatáserősségek alkalmazásának aránya csak kismértékben változott, azaz a kezelőorvosok nem kellő mértékben aknázták ki a különböző kombinációs lehetőségeket.A vizsgálat korlátjának tekinthető annak obszervációs jellege (nem történt randomizáció), a rövid utánkövetési időszak (12 hét).

74

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet nyilvánítanak az eredmények feldolgozásában végzett munkájáért a Planiméter Kft. munkatársainak, a kutatás lebonyolításában részt vevő MedAdherence Kft.-nek, a vizsgálatban részt vevő összes betegnek, a vizsgálat során adatokat gyűjtő asszisztens kollégáknak, valamint az adatokat rendelkezésünkre bocsátó háziorvos kollégáknak: Ambrus Anikó, Antal-Varga Dóra, Baglé Magdolna, Bálint Orsolya, Bauer Kálmán, Bíró József, Bódy Péter, Czimbalmos Anikó, Csernyánszk Matild, Csomós Katalin, Csordás Ildikó, Dancsó Jenő, Dányi Ilona, Dénes Gábor, Farkas Zoltán, Fehér Adrienn, Fekete Ildikó, Földváry István, Góbor Anikó, Hamvas Imre, Huszár Erika, Jakab Lajos, Janus Ágota, Kemecsei Miklós, Kovács Rita, Lente Péter, Madai Ildikó, Magyar Hajnalka, Márkus Zsuzsanna, Márton Rozália, Megyesi Edina, Mike Judit, Molnár Tímea, Musbeh Yousef, Nagy Erika, Nagy Géza, Nagy Mária, Orbán Dalma, Ottmár Piroska, Papp Albert, Péntek Zsuzsanna, Poncsák Csaba, Recse Andrea, Sáska Magdolna, Serfőző Katalin, Simon Judit, Soós István, Strédáné Nagy Andrea, Sulyok Boróka, Szabó Marianna, Szabó J. Attila, Szél Szilvia, Szemerédi László, Tomasovszki Tamás, Vallus Krisztina, Vántus Gergely, Varga Ágnes, Varga Dániel, Várkonyi Katalin, Verasztó Ildikó.

A vizsgálatot a KRKA Magyarország Kft. szponzorálta.

Irodalom

1. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet 2021;398(10304):957-80. Epub 2021 Aug 24. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(21)01330-1 2. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, et al.

A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet (London, England). 2012;380(9859):2224-60. PubMed PMID: 23245609. Pubmed Central PMCID: PMC4156511.

Epub 2012/12/19. eng.

3. Timmis A, Townsend N, Gale CP, et al. European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2019. European Heart Journal, 2020:41;12-85. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz859 4. OECD, Union E. Health at a Glance: Europe 2018. State of Health in the EU Cycle. 2018.

5. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Pharmacological blood pressure lowering for primary and secondary prevention of cardiovascular disease across different levels of blood pressure: an individual participant-level data meta-analysis. Lancet 2021;397(10285):1625-36. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00590-0 6. Nemcsik J, Páll D, Járai Z. A hypertonia jelentősége a cardiovascularis halálozás megelőzésében. Lege Artis Medicinae 2021;31(3-4):129-32.

7. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE, Jr., Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, et al. 2017 ACC/ AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ ASPC/NMA/

PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2017 Nov 13. PubMed PMID: 29133356. Epub 2017/11/15. eng.

8. Williams B, Mancia G, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension.

Eur Heart J 2018;39:3021-104. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy339 9. Farsang Cs, Járai Z (szerk.). Az MHT 2018. évi irányelvei.

Hypertonia és Nephrologia 2018;22(S5):S1-S36.

10. Unger T, Borghi C, Charchar F, et al. 2020 International Society of Hypertension Global Hypertension Practice Guidelines. Hypertesion 2020;75(6):1334-57.

PubMed PMID: 32370572. Epub 2020/05/07. eng. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15026 Gupta P, Patel P, Štrauch B, et al. Risk Factors for Nonadherence to Antihypertensive Treatment. Hypertension 2017;69(6):1113-20. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08729 12. Egészségügyi Statisztikai Évkönyv 2015. Központi Statisztikai Hivatal. 2016. Hungarian.

13. Tocci G, Presta V, Ferri C, et al. Blood Pressure Targets Achievement According to 2018 ESC/ESH Guidelines in Three European Excellence Centers for Hypertension. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2020;27(1):51-9.

Epub 2020 Jan 8. https://doi.org/10.1007/s40292-02000359-0 14. Destro M, Crikelair N, Yen J, et al. Triple combination therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide vs dual combination therapy with amlodipine and hydrochlorothiazide for stage 2 hypertensive patients. Vascular Health and Risk management 2010;6:821-7. https://doi.org/10.2147/VHRM.S11522 15. Camafort M, Redon J, Pyum WB, Coca A. Intensive blood pressure lowering: a practical review. Clinical Hypertension 2020;26:21. https://doi.org/10.1186/s40885-020-00153-z

75

telmizartán és amlodipin

r teljes védelem a kezdetekt l Készítmény megnevezése

TAMLOSET 40 mg/5 mg tabletta 28x

Bruttó fogyasztói ár (Ft)

Normatív támogatási összeg (Ft)

Térítési díj normatív támogatás esetén (Ft)

Közgyógyon kiváltható-e

2 097

1 153

994



TAMLOSET 40 mg/10 mg tabletta 28x 2 260

1 243

1 017



TAMLOSET 80 mg/5 mg tabletta 28x

2 438

1 325

1 113



TAMLOSET 80 mg/10 mg tabletta 28x 2 619

1 440

1 179



a

a 2022 ell t tt

la

l 1 t l e et be ea

ee e lt at elt tele tal l at

a t l a al a lat l b ebb at a

Az anyag lezárásának dátuma: 2022. április 26. - HUCARHCP2022124

rozuvasztatin 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg filmtabletta

ROXERA 5 mg filmtabletta 30x ROXERA 10 mg filmtabletta 30x ROXERA 15 mg filmtabletta 30x ROXERA 20 mg filmtabletta 30x ROXERA 30 mg filmtabletta 30x ROXERA 40 mg filmtabletta 30x ROXERA 10 mg filmtabletta 90x ROXERA 15 mg filmtabletta 90x ROXERA 20 mg filmtabletta 90x ROXERA 30 mg filmtabletta 90x

Bruttó fogyasztói ár (Ft)

Normatív támogatási összeg (Ft)

Térítési díj normatív támogatás esetén (Ft)

Közgyógyon kiváltható-e

616 1 149 1 896 2 249 3 420 3 946 2 638 4 996 4 996 7 182

141 800 1 328 1 770 2 655 2 815 2 110 3 983 3 997 5 746

475 349 568 479 765 1 131 528 1 013 999 1 436

         

Az árak 2022. április 1-jétől érvényesek. A mindenkori aktuális árakkal kapcsolatos és a közgyógyellátás keretében kiválthatóság feltételeiről bővebb információkat a NEAK honlapján - http://neak.gov.hu/ - találhat.

Úttörő a koleszterin szint csökkentésben.

A tájékoztató kizárólag egészségügyi szakemberek számára készült. A tájékoztató és az abban közölt információk illetéktelen felhasználásából eredő következményekért a gyártó magyaroszrági képviselete, a KRKA Magyarország Kft. nem vállal felelősséget.

Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását!

A hatályos alkalmazási előírás: https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=37467 https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=138623

Krka Magyarország Kereskedelmi Kft. 1138 Budapest, Dunavirág utca 2-6., 3. torony 6. emelet; Tel.: (1) 355 84 90; www.krka.co.hu

76

A ROSUVASTATIN TERÁPIA hatásosságát és biztonságosságát, valamint további dózisainak klinikai alkalmazását hyperlipidaemiás betegeken értékelő, beavatkozás nélküli vizsgálat Borut Jug1, Breda Barbic-Žagar2, Mateja Grošelj2, Darja Milovanovic Jarh2, Tjaša Lipušcek2 1 Ljubljanai Egyetem Orvosi Központja, Ljubljana, Szlovénia, 2KRKA, d. d., Novo mesto,Szlovénia

A

szív- és érrendszeri (CV-) betegségek továbbra is a morbiditás és a mortalitás vezető okai – mind világszerte, mind Szlovéniában. Az European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice ajánlása szerint az LDL-koleszterin-szint csökkentése – mindenekelőtt statinokkal – nélkülözhetetlen a CV-szövődmények viszszaszorításához. A statinkezelés hatásosságát számos klinikai vizsgálat és sokéves tapasztalat bizonyítja. Ennek ellenére, a statinokat még mindig csak vagy ritkán, vagy elégtelen dózisokban alkalmazzák a klinikai gyakorlatban. A KRKA rosuvastatinkészítménye (Roxera®) összes hatáserősségének klinikai hatásosságát a 3 hónap időtartamú, beavatkozás nélküli FROZEN-vizsgálat mérte fel.

Az eredmények azt mutatták, hogy a CV-szövődmények nagy vagy igen nagy kockázatának kitett betegek kisebb valószínűséggel érték el a kitűzött LDL-koleszterin-célértéket, mint

a közepes kockázatúak. A kezelés biztonságosnak és hatásosnak bizonyult a közepes, a nagy vagy az igen nagy CV-kockázatú betegek követésének ideje alatt.

Bevezetés A szív- és érrendszeri (CV-) betegségek továbbra is a morbiditás és a mortalitás vezető okai – mind a világban, mind Szlovéniában(1). Leggyakoribb kiváltó okuk az atherosclerosis, amelynek folyamatát több tényező is gyorsítja, köztük a fontosnak tekintett hyperlipidaemia (2). Az European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice ajánlása szerint az LDL-koleszterin- (LDL-C-) szint csökkentése – mindenekelőtt statinokkal – nélkülözhetetlen a CV-szövődmények visszaszorításához. Az LDL-C-szint jelentősebb csökkenése esetén tovább mérséklődik a súlyos CV-szövődmények kockázata (3, 5). A statinterápia hatásossága nyilvánvaló, évek óta alkalmazzák a klinikai gyakorlatban, ám ennek el77

lenére továbbra is magas a CV-szövődmények gyakorisága (6, 8). A betegek terápiahűsége messze elmara az optimálistól, és a nagy kockázatú betegek 80%-ánál nem sikerül elérni az ajánlott LDL-koleszterin-szintet (2).

A kezelés során egyre csökken a terápiahűség, és egyes beszámolók szerint a statinokat szedő betegek 77%a két év után abbahagyja a kezelést (4). Klinikai vizsgálatokból származó adatok szerint az orvosok a statinokat rendszerint kis adagban írják fel, és azt csak rendkívül ritkán növelik az ajánlott dózisszintig. Ez az oka annak, hogy a betegeket továbbra is fenyegeti a CV-betegség kialakulásának és súlyosbodásának kockázata, jóllehet kezelésben részesülnek (4, 9). Közleményünkben a Krka rosuvastatin(Roxera®, illetve különböző országokban más márkanéven forgalmazott) készítményének hatásosságát és biztonságosságát hyperlipidaemiásbetegeken felmérő (10), intervenció nélküli FROZEN-vizsgálat eredményeit ismertetjük.

Betegek és módszerek A vizsgálatot 2016 októbere és 2017 novembere között, szlovéniai háziorvosi rendelőkben végeztük. Összesen 1627 hyperlipidaemiás, a CV-szövődmények közepes, nagy vagy igen nagy kockázatának kitett beteget választottunk be. A követési idő 3 hónap volt, 2 ütemezett ellenőrző vizittel. Az első viziten a betegek vizsgálatba történt bevonásakor a kiindulási lipidszintek és a CV-kockázati besorolás alapján határoztuk meg a rosuvastatin kezdő adagját. A második viziten ellenőriztük a vérlipidek szintjeit, a nemkívánatos reakciók előfordulását, valamint azt, hogy sikerült-e elérni a kitűzött LDL-koleszterin-célértéket, amelyet az ESC/EAS 2011-es irányelvei

alapján határoztunk meg: 1. közepes CV-kockázatú betegeknél 2,99 mmol/l; 2. nagy kockázatúaknál 2,49 mmol/l és 3. igen nagy kockázatúaknál 1,79 mmol/lés/vagy 50%-os, illetve azt meghaladó LDL-koleszterin-szint-csökkenés. A rosuvastatin terápia sikerességét az LDL-C- célértéket elért betegek aránya alapján mértük fel.

1. ábra: A vérlipidszintek átlagértékei az 1. és a 2. viziten Eredmények A betegek átlagéletkora 62,7 ± 10,2 év, a férfiak és a nők részaránya 50-50% volt. A vizsgálatban 407 (25%) igen nagy CV-kockázatú, 780 (48%) nagy kockázatú és 420 (26%) közepes kockázatú beteg vett részt.

Húsz beteg (1%) kockázat besorolásáról nem volt adat. A vizsgálatba történt beválasztásukat megelőzően a betegek 24%-a még nem részesült kezelésben hyperlipidaemiája miatt.

A Roxerát® 6 különböző dózisban alkalmaztuk (5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg és 40 mg). A kezelés

megkezdéskor a rosuvastatin öszszesített átlagos dózisa

78

17,8 ± 9,1mg volt. Három hónap elteltével 1543 beteg (94,8%) folytatta, 41 (2,5%) abbahagyta a kezelést; 43 betegről (2,6%) nem volt elérhető adat. A fenntartó kezelés során az összesített átlagos dózis 19,0 ± 9,3 mg volt. A vizsgálat ideje alatt az összkoleszterin- (TC-), az LDL-koleszterin(LDL-C-) és a triglicerid-( TG-) szintek statisztikailag szignifikáns mértékben (p <0,0001) csökkentek. Három hónapos kezelés után a TC abszolút értékének átlaga 2,1± 1,2 mmol/lrel csökkent, relatív csökkenése 29,3±14,7% volt. Az LDL-C abszolút értékének átlagos csökkenése 1,8 ± 1,1 mmol/l, relatív csökkenése 37,2 ± 22,7%; a TG-szint mérséklődése 0,6 ± 1,4 mmol/l, illetve 18,7 ± 34,7% volt. A HDL-koleszterin-szint esetében nem volt statisztikailag szignifikáns változás (1. ábra).

A vizsgálat során az LDL-C-szint statisztikailag szignifikánsan (p< 0,0001) csökkent, függetlenül a CV-kockázati kategóriától. Közepes

kockázatú betegeknél a csökkenés 1,7± 1,1 mmol/l (35,1 ± 22,7%), nagy kockázatúaknál 1,9 ± 1,1 mmol/l (37,8 ± 22,5%), igen nagy kockázatúaknál 1,7 ± 1,1 mmol/l (38,1 ± 2,34%) volt (1. táblázat). A Roxera®-kezelést 685 betegnél (42,1%) minősítettük rendkívül sikeresnek (mivel sikerült elérni az LDL-C-szint célértékét) (2. táblázat).

A betegek jól tolerálták a Roxerát ®; 1481 betegnél (91,0%) nem jegyeztek fel nemkívánatos gyógyszerhatásokat (ADR). Utóbbiakról 94 betegnél (5,8%) számoltak be; 52 betegről (3,2%) nem volt adat. Az ADR 86 betegnél (5,3%) ok-okozati összefüggésben állt a kezeléssel – a fennmaradó 8 betegnél (0,5%) ez nem volt megállapítható. A leggyakoribb ADR a myalgia volt, amelyről 24 beteg (1,5%) számolt be. Egyéb ADR-ek 1%nál ritkábban fordultak elő. Ezek az eredmények a rosuvastatinkezelés biztonságosságát igazolják.

1. táblázat: Az LDL-C-szint csökkentése a CV-kockázatibesorolás függvényében

79

Megbeszélés A hyperlipidaemia idült szív- és érrendszeri kórállapot, amely gondos ellenőrzést és kezelést igényel. A kezelés során fontos elérni és hosszú távon fenntartani az LDL-C-szintcélértékét – ez az egyedüli mód az optimális védelem biztosítására. Az intervenció nélküli vizsgálatunkban részt vevő hyperlipidaemiás, szlovén járóbetegek 76%-a korábban már részesült koleszterinszint-csökkentő kezelésben, és csupán 24%-uknál került sor először statinterápiára. Három hónapos kezelés után szignifikánsan (p <0,0001) csökkent a TC-, az LDL-Cés a TG-szint – igazolva a rosuvastatinkezelés hatásosságát.

A harmadik hónap után 1543 beteg (94,8%) folytatta a Roxera® szedését.

A rosuvastatin mindegyik betegcsoportban hatásos volt, mivel a betegek zömének kezelését „rendkívül sikeres/sikeres”-nek értékeltük. A kimeneteleket kockázati besorolás szerint elemezve megállapítható, hogy a közepes kockázatú csoportban több betegnél (56,7%) volt „rendkívül sikeres” a kezelés, mint a nagy, illetve az igen nagy kockázatúban (37,8%, illetve 37,4%). Ez azt jelenti, hogy közepes CV-kockázatú betegeknél egysze-

rűbb elérni a kitűzött LDL-C-célértéket, mint nagy vagy igen nagy kockázatúaknál. Ezenfelül számos más vizsgálat is kimutatta, hogy a célérték elérése a klinikai gyakorlatban jelentős nehézségekbe ütközik. Bizonyos vizsgálatokban a nagy CV-kockázatú betegek 80%-ánál nem sikerült elérni a célértékeket. Ez azt jelzi, hogy a kezelés ellenére még mindig fennáll a CV-betegség kialakulásának és súlyosodásának kockázata (8, 9). Egyes klinikaivizsgálatok adatai alapján az orvosok hajlamosak túlságosan alacsony gyógyszeradagokat rendelni, és ezeket csak ritkán titrálják az ajánlott dóziszintig – erről vizsgálatunk során is meggyőződhettünk (9).

Az eredmények amellett is szólnak, hogy a rosuvastatin-kezelés biztonságos, és azt a betegek jól tolerálják.

A vizsgálat 3 hónapja alatt a betegek 91%-a nem számolt be nemkívánatos gyógyszerhatásokról. A kezeléssel összefüggő ADR-eket a betegek csupán 5,3%-ánál jegyeztünk fel. A rosuvastatin biztonságossága hasonló volt a számos nagyszabású klinikai vizsgálat során észlelthez (9).

2. táblázat: A kezelés sikeressége a CV-kockázati besorolás függvénye

80

Következtetések A hyperlipidaemia kezelésének legfőbb, hoszszú távú célja a CV-szövődmények megelőzése. Ezért oly fontos, hogy az emelkedett LDL-C-szintet a CV kockázati besorolás szerinti, ajánlott célértékre csökkentsék, és ezt a szintet hosszú távon fenntartsák. A hyperlipidaemia kezelésének rendkívül világos irányelvei ellenére a klinikai gyakorlatban a betegek gyakran vagy kezeletlenek maradnak, vagy nem megfelelő kezelésben része

Irodalom

1. World Heart Organization. Fact sheets. Cardiovascular diseases (CVD). [idézve: 2019. 09. 03.]. Elérhető: https:// www. who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) 2. Lansberg P, Lee A, Lee ZV, et al. Nonadherence to statins: individualized intervention strategies outside the pill box. Vasc Health Risk Manag. 2018; 14: 91–102. https://doi.org/ 10.2147/VHRM.S158641 3. Hanžel J, Šabovic M. Novosti v zdravljenju hiperholesterolemije in arterijske hipertenzije. Farm. vestn.

2016; 67:134–40. Elérhető: http://www.sfd.si/uploads/ datoteke/ abovi.pdf (2020. 01. 15).

4. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. ESC Scientific Document Group. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016; 37(29): 2315–2381. https:// doi.org/10.1093/eurheartj/ehw106 5. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to

sülnek. Ezenfelül vizsgálatunk kimutatta, hogy a nagy és az igen nagy CV-kockázatú betegek kezelése számos esetben nem kellően erélyes, mivel a közepes kockázatú csoporthoz viszonyítva ezen betegek kisebb hányada érte el az LDL-C-célértéket.

Az eredmények alapján leszögezhetjük, hogy a Roxera® biztonságos és hatásos gyógyszer hyperlipidaemia kezelésére közepes, nagy, sőt igen nagy szív- és érrendszeri kockázatú betegek esetében.

reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41(1): 111–188. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455 6. Zoungas S, Curtis AJ, McNeil JJ, et al. Treatment of dyslipidemia and cardiovascular outcomes: the journey so faris this the end for statins? Clin Pharmacol Ther. 2014; 96(2): 192–205. https://doi.org/10.1038/ clpt.2014.86 7. Mendis S, Puska P, Norrving B. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. [internet] Published by the World Health Organization in collaboration with the World Heart Federation and the World Stroke Organization. Geneva 2011. [idézve: 09. 03.]. Elérhető: https:// apps.who.int/iris/handle/10665/44701 8. Vonbank A, Agewall S, Kjeldsen KP, et al. Comprehensiveefforts to increase adherence to statin therapy. Eur Heart J. 2017; 38(32): 2473–2479. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw628 9. Milovanovic Jarh D, Grošelj M, Barbic-Žagar B. Evidencebased therapy with Krka’s rosuvastatin in primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cardiol Croat. 2017; 12(4): 161–5. https://doi. org/10.15836/ccar2017.161 10. Zakljucno porocilo. Neintervencijsko spremljanje ucinkovitosti in varnosti zdravljenja z rosuvastatinom (Sorvasta®) in uvajanje dodatnih jakosti v klinico prakso pri bolnikih s hiperlipidemijo – FROZEN. Podatki iz dokumentacije. Krka, d. d., Novo mesto, Szlovénia, 2019.

81

Kommentár dr. Karádi István, Semmelweis Egyetem, Belgyógyászati és Hematológiai Klinika, Budapest A kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás háttérbetegségei közül az ateroszklerotikus eredetű érbetegség a civilizált világban a vezető statisztikai oki tényező.

Az elmúlt évtizedek kutatási eredményei nyilvánvalóvá tették az LDL- (low density lipoprotein, kis sűrűségű lipoprotein) molekula aterogenezisben betöltött kiemelt szerepét. Az LDL aterogenitását meghatározza számos szerkezeti (molekulasúlya, fajsúlya, mérete, proteintartalma és térszerkezete, glikoziláltsága stb.) és funkcionális tulajdonsága (enzimaktivitása, a receptorkötés mértéke, oxidációra való hajlam stb.), amelyek bonyolult géneltérések és környezeti hatások által determináltak (1).

A nagy klinikai, randomizált és kontrollált vizsgálatok világossá tették, hogy a szérum LDL-koleszterin-szintjének csökkentése szignifikánsan és jelentősen mérsékeli a kardiovaszkuláris rizikót, amely a súlyos, akut érkatasztrófák (élükön az akut koronáriaszindróma [ACS]) okozta mortalitás biztató csökkenésével jár (2).

Az LDL-koleszterin-szint csökkentése az ateroszklerotikus plakkra ható, előnyös molekuláris mechanizmusok segítségével (a plakk lipidmagjának csökkentése, a mátrix metalloproteáz enzim aktivitásának előnyös befolyásolása, a fibrózus sapka megnövelése stb.) az akut koronária szindrómák 80%-áért felelős instabil plakkok szerkezetét megerősíti (3).

A hidroximetil-glutaril-CoA reduktáz inhibitorok, közismert nevükön a sta-

tinok felfedezése (Endo, 1976) mérföldkövet jelentett az érelmeszesedés elleni küzdelemben (4). Az LDL-koleszterin-szint csökkentése az iménti mechanizmusok tükrében döntő szerepet játszik a statinok antiaterogén hatásában, de számos egyéb, ún. pleiotrop hatás is segíti a patológiás érfolyamatok gátlását és a már kialakult plakkok stabilitását (5).

Az elmúlt évtizedek során a hazai és a nemzetközi ajánlások – a randomizált és kontrollált klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján – az antilipidaemiás kezelés során a szérum elérendő LDL-koleszterin-koncentráció-szintjét, az eredményes kezelés célértékét fokozatosan, de erélyesen csökkentették. A legújabb javaslatok a legsúlyosabb betegcsoport, a viszszatérő érkatasztrófákban szenvedők esetében az extrémnek tűnő, de az érbetegségek progresszióját hatásosan befolyásoló 1,0 mmol/l-es LDL-koleszterin-szintű értéket javasolják (6).

A sikeres kezelés legfontosabb gyógyszercsoportját a statinok képezik, amelyek az esetek zömében – főként a nagy intenzitású statinok – biztosítani tudják az ajánlásokban feltüntetett célértékek tartós szintjét. Sajnos, a pozitív tapasztalatok mellett, a kardiovaszkuláris rizikót leggyakrabban negatívan befolyásoló tényező az elégtelen statinkezelés.

Ez egyrészről azt jelenti, hogy az alkalmazott dózisok, illetve készítmények mellett a kezeltek egy jelentős részében nem sikerül elérni az adott beteg kardiovaszkuláris rizikóját megfelelően befolyásoló LDL-koleszterin-szint célértékét, másrészről mellékhatás jelentkezésekor a statinkezelés azonnali – és sajnos gyakran végleges – elhagyására kerül sor.

Hosszú távon a statin elhagyása sú82

lyos következménnyel jár, és a betegcsoportok követése jól láthatóan igazolja a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás szignifikáns növekedését (7). ug és munkatársai szlovén betegcsoporton, 1627 háziorvosi rendelésen gondozott beteg esetében követték 3 hónapos periódusban a rosuvastatinnal (Roswera KRKA – hazánkban Roxera® néven forgalmazott) végzett statinkezelés eredményességét és az ESC/EAS 2011-es ajánlásaiban szereplő LDL-koleszterin-szint-célérték elérésének arányait (Cardiol Croat 2020; 15(3–4): 75–79).

A rosuvastatinkezelés biztonságos és hatásos volt mindegyik rizikócsoportban, az LDL-koleszterin-szintben és a szérum trigliceridszintjében is szignifikáns csökkenés mutatkozott.

Sajnos a célérték elérési arányai már kevésbé voltak biztatóak, mert átlagosan a betegek 42,1%-ában sikerült az LDL-koleszterin szérumszintjét az ajánlások célértékeinek szintjére csökkenteni. Különösen elégtelennek bizonyult ez az arány az igen nagy kardiovaszkuláris rizikóban szenvedőkben, ahol csak a betegek 37,4%ában érték el a lipidszintcsökkentő kezeléssel az ajánlott LDL-koleszterin-szint célértékét.

J

A

közlemény tanulságai világosak.

A mindennapi orvosi gyakorlatban a statinok alkalmazása elégtelen, a háziorvosok egy része nem (de számos más hazai és nemzetközi közlemény alapján a szakorvosok ki-

sebb hányada sem) törekszik a statin-készítmény hatásos adagjának kititrálására, amellyel a kardiovaszkuláris rizikó szignifikáns csökkentését tudnák biztosítani. Az előbbi vizsgálatban meglepő módon sokkal kisebb arányban számoltak be a statinok alkalmazásakor leggyakrabban tapasztalt mellékhatásról, a myalgiáról (24 beteg, 1,5%). A nemzetközi tapasztalat pedig a myalgiát, illetve változó típusú izompanaszokat tartja a legfontosabb oknak, amely miatt a statinkezelést felfüggesztik, és ez különösen az idősebb korosztályra igaz (8). Mindezek mellett számos további ok vezet a statin elhagyásához, de az esetek zömében (mintegy 70%-ban) a gyógyszer ismételt alkalmazására is sor kerül (9).

A napjainkban alkalmazott antilipidaemiás kezelés legfontosabb szempontja az LDL-koleszterin-szint célértékének hosszú távú biztosítása.

A kezelőorvosnak törekednie kell a megfelelő statinadag beállítására és tartós alkalmazására. A betegeket fel kell világosítani a célérték jelentőségéről és a számszerű ismeret fontosságáról, mert ez az adat a beteg számára is vezérfonalat jelent a kezelés kontrollja során. Amennyiben mellékhatás miatt a statinkezelés felfüggesztésére kényszerül az orvos, gondosan körül kell járni a mellékhatás esetleges egyéb okait, és ha lehetséges, törekedni kell a statin tolerálható adagjának ismételt alkalmazására a kardiovaszkuláris rizikó eredményes csökkentése céljából.

83

Irodalom 1. Borén J, Chapman MJ, Krauss RN, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease:pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal 2020; 0: 1–28. ehz962, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz962.

2. Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, Fulcher J, O’Connell R, et al.

Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015; 385: 1397–1405.

3. Kataoka Y, Hammadah M, Puri R, et al. Plaque microstructures in patients with coronary artery disease who achieved very low low-density lipoprotein cholesterol levels. Atherosclerosis 2015; 242(2): 490–495.

4. Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, andML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum. J. Antibiot. (Japan) 1976; 29:1346–1348.

5. Oesterle A, Laufs U, Liao JK. Pleiotropic Effects of Statins on the Cardiovascular System. Circ Res. 2017; 120(1):229–243.

6. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk.Eur Heart J. 2020; 41: 111–188.

7. De Vera MA, Bhole V, Burns LC, et al. Impact of statin adherence on cardiovascular disease and mortality out-comes: a systematic review. Br J Clin Pharmacol. 2014;78(4): 684–698.

8. Rosenbaum D, Dallongeville J, Sabouret P, et al. Discontinuation of Statin Therapy Due to Muscular Side Effects:A Survey in Real Life.

Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(9): 871–5.

9. Vinogradova Y, Coupland C, Brindle P, et al. Discontinuation and restarting in patients on statin treatment: prospective open cohort study using a primary care database. BMJ. 2016; 353: i3305.

A szakmai kommentár megjelenését a KRKA Magyarország Kft. támogatta.

A kommentárban szereplő információk a szerző nézeteit tükrözik. Bármely említett termék alkalmazásakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

84

JAVASOLT ESC STRATÉGIA AZ IGEN NAGY KARDIOVASZKULÁRIS RIZIKÓJÚ EGYÉNEK LIPID-CSÖKKENTŐ KEZELÉSÉRE

A

elemzésénél figyelembe vették a 2019-ben megjelent célértékeket is.

Közel 6000 beteg adatait elemezték, amelyek közel fele esetében a szekunder prevenciós vizsgálatnak felelt meg. A 2016os ajánlásnak megfelelően a betegek 54%-a érte el a kitűzött célértéket, míg a 2019-es ajánlásnak megfelelően már csak 33%.

Egy 2012-ben a Lancetben Nagy intenzitású statin monotemegjelent metaanalizis szerint rápiát alkalmaztak nagyon maaz LDL-C érték minden 1 mmol/l gas kockázatú primer és szekunabszolút csökkentése 10%-kal der prevenciós betegek esetében csökkenti az össz mortalitást, és 20%-nál, illetve az igen nagy CV 22%-kal a kardiovaszkuláris ese- kockázatú betegek esetében 38%-ánál. Az igen magas CV rizimények előfordulását.1 A 2019-ben megjelent ajánlás2 kójú egyének esetében a 2016-os alapszemléletévé vált, hogy az célérték 22%-ban volt elérhető a LDL-C csökkentésének nincs al- primer, és 45%-ban a szekunder sóhatárértéke. Egy ajánlás csak prevencióban alkalmazott kezeakkor érhet valamit, ha azt a gya- lés esetén. korlatban is alkalmazható, illetve A 2019 ajánlást figyelembe véve alkalmazzák.

A DA-VINCI3 study 18 európai ez 17%, illetve 22% volt. Közepes ország gyakorlatát vizsgálta a vagy nagy intenzitású statint eze2016-ben megjelent ajánlást kö- timibbel kombinált alkalmazása vetően 1 évvel, és az elemzést 1 csak 9% volt, míg PCSK9-gátlót évig folytatták. Az eredmények tartalmazó lipid csökkentő kezelipid kezeléssel foglalkozó európai ajánlások az életmódváltoztatás mellett az elsővonalbeli kezelésnek a statin kezelést javasolják a kardiovaszkuláris (CV) rizikó csökkentésére. AZ ESC/ EAS ajánlás 2016 után 2019-ben jelent meg ismét, amelyben a célértékek módosítására, szigoritására került sor.

85

lés 1%, bár látható, hogy ezek alkalmazása esetén a célértékek elérése magasabb volt – ezetimibe + statin kombináció esetén 53% és 20% (2019 ajánlás célértékei szerint), és 67% illetve 58% volt statin + PCSK9 kombináció esetén. Ez az elemzés is igazol-

2019-ben megjelent ESC/ A EAS hiperlipidemia guidline alapján igazolt ateroszklero-

tikus eredetű kardiovaszkuláris betegségek (ASCVD), igen nagy kardiovaszkuláris rizikó esetében a kiindulási értékhez képest legalább 50%-os LDL-csökkentés, ÉS az LDL-C érték csökkentése 1,4 mmol/l alá. A 2016-os ajánlásban az LDL-C célérték még 1.8 mmol/l alatti értékről szólt. Az ajánlást úgy fogalmazták meg, hogy abban az esetben, ha a kezelés mellett nem sikerül elérni a célértéket, javasolt a statint kiegészíteni ezetimibbel/PCSK-9 gátlóval. Az LDL-C célérték eléréséhez a legnagyobb tolerált dózisú intenzív

ta, azt a feltételezést, hogy sem a terápia, sem a célértékek elérése nem megfelelő. Ennek megváltoztatása érdekében a EHJ 20224 számában jelent meg egy javaslat arra, hogyan lehetne javítani az eddigi klinikai gyakorlaton.

statin adása szükséges az igen nagy CV rizikójú egyéneknél.

Ray az ESC-ban megjelent javaslata a valóviK. lág és az ajánlások közötti „gap” 4

kiküszöbölésére az igen nagy CV rizikójú egyének esetében. Javasolja, hogy már az elnevezés is változzon- első lépésként intenzív statin kezelés helyett elsőlépésként intenzív lipidcsökkentő terápia elnevezést.

A DA VINCI study eredményeit figyelembe véve javasolja. hogy a CV rizikó meghatározás után a hatékony kezelés időben való elkezdése érdekében már első lépésként javasolt lipid kezelés86

ként statin + ezetimibe kombináció adása. Ha a beteg nem éri el a kiindulási értékhez képest a legalább 50% LDL-C csökkenést, és az LDL-C nem csökkent 1.4 mmol/l alá akkor a következő lépésként PCSK9- gátló adás kiegészítésként javasolt. Extrém nagy CV rizikó esetén javasolt azonnal 3-as kombináció adása.

Statin intolerancia esetén EZE + bempoid acid vagy PCSK9- gátló javasolt.A stratégiaváltás az LDL-C csök-

kentő terápia lehetővé teheti, hogy a kezelés hatására a betegek LDL-C szintje elérje a kívánt célértéket a nagyon nagy kockázatú betegeknél, egy adott gyógyszerre való korlátozás nélkül. Az LDL-koleszterin csökkentése önmagában a fontos, amely a kardiovaszkuláris mortalitás és morbiditás csökkentéséhez vezethet egyéni és lakossági szinten is.

1. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012;380:581–590.

2. François Mach, Colin Baigent, Alberico L Catapano, Konstantinos C Koskinas, Manuela Casula et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) European Heart Journal, Volume 41, Issue 1, 1 January 2020, Pages 111–188, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455 3. Kausik K. Ray1*, Bart Molemans,W. Marieke Schoonen, Periklis Giovas, Sarah Bray5, Gaia Kiru et al. EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DAVINCI study European Journal of Preventive Cardiology (2021) 28, 1279–1289 4. Kausik K. Ray, Laurens F. Reeskamp, Ulrich Laufs , Maciej Banach et al.

Combination lipid-lowering therapy as first-line strategy in very high-risk patients European Heart Journal (2022) 43, 830–833

87

PÁRATLAN ÖSSZHATÁS

Richter Gedeon Nyrt., székhely: 1103 Budapest, Gyömrői út 19-21., www.gedeonrichter.com Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását!

Mellékhatás / Nemkívánatos esemény bejelentése és orvosszakmai kérdés esetén elérhetőség: +36 1 505 7032; medinfo@richter.hu.

A termék alkalmazásával kapcsolatos információkról a termekinformacio@richter.hu címen érdeklődhet.

Document ID: KEDP/DAD8IE, Lezárás dátuma: 2022.03.02.

Co-Xeter® 10 mg/10 mg tabletta https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=158320 A szöveg ellenőrzésének dátuma: 2021.09.07.

Teljes ár/TB támogatás/Térítési díj: 4236 Ft/3812 Ft/424 Ft

Co-Xeter® 20 mg/10 mg tabletta https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=158322 A szöveg ellenőrzésének dátuma: 2021.09.07.

Teljes ár/TB támogatás/Térítési díj: 4489 Ft/4040 Ft/449 Ft

88

A KARDIOLÓGIAI KÉPALKOTÁS FEJLŐDÉSE A KARDIOTOXICITÁS KIMUTATÁSÁBAN dr. Nagy András Csaba I Zuglói Egészségügyi Szolgálat

Dr. Nagy András Csaba különleges visszatekintésre invitálja orvoskollégáit.

A Zuglói Egészségügyi Szolgálat igazgató főorvosa a daganatellenes kezelések okozta kardiovaszkuláris mellékhatások veszélyei mellett az elmúlt 60 év mérföldköveinek számító diagnosztikai módszereire, felfedezéseire is kitér. Kattintson a videóra és nézze meg, milyen érdekességekre mutat a Kardiovaszkuláris Iránytű.

A SZÍV MR SZAKÉRTŐJE A szív MR egy nem invazív, káros sugárzást nem alkalmazó képalkotó diagnosztikai eljárás, melyet a szív morfológiai, valamint a jobb és bal kamrai szisztolés és diasztolés funkció aranystandardját jelenti. Az MR-vizsgalatok szélesebb körben használt diagnosztikai eljárásnak számítanak, és egyre nagyobb szerepe van a kardiális status felmérésében, az akut es krónikus szívbetegségek diagnosztikájában.

A szív MR alkalmas a szövetek jellemzésére, a heg, gyulladás és nekrózis morfológiai meghatározására, így a szív MR jól alkalmazható a kardiomiopátiák diagnosztizálásához és nyomon követéséhez. A szív MR képes elválasztani az ischaemiától a nem ischaemiás eredetű kardiomiopátiától, és ez a legfontosabb képalkotó módszer a myocarditisben szenvedő betegek diagnosztizálásához és nyomon követéséhez.

SZÍV MR JAVASOLT: szívelégtelenség

szívburok-gyulladás

kardiomyopathiák

veleszületett szívbetegség

COVID-19 fertőzés után

szívbillentyű probléma

SZÍVIZOM GYULLADÁS

jobbkamra betegségei

korábbi szívinfarktus okozta szívizom-károsodás-életképesség meghatározása

szívizom betegség vagy tumor

ÉRDEKEL

A RADIVERT MR DIAGNOSZTIKAI KÖZPONTBAN A SZÍV MR-T KARDIOLÓGUS- MR SPECIALISTA VÉGZI.

1047 Budapest,Baross utca 99.

+3630-241- 4960

WWW.RADIVERT.HU

1

90

A sófogyasztás és a hipertónia ESC javaslat

Salt and hypertension: current views I Vol. 22, N° 3 - 16 Feb 2022 I E-Journal clinical Practice

A

nátriumfogyasztás és a magas vérnyomás közötti összefüggés jól ismert, mivel a magas nátriumbevitel negatívan befolyásolhatja a magas vérnyomás kontrollját. A legtöbb irányelv 2 g-nál kisebb napi nátriumadagot javasol, de azt találták, hogy a legtöbb egyén az ajánlott napi adag majdnem kétszeresét fogyasztja. Magas nátriumtartalom található a savanyúságban, a sós halban, a szénsavas italokban, valamint a feldolgozott és konzerv élelmiszerekben. Úgy gondolják, hogy a só korlátozása költséghatékony intézkedés a lakosság megbetegedésének és mortalitásának csökkentésére. A WHO felhívja a figyelmet a só korlátozására, hogy 2025-ig 30%-kal csökkentsék a globális nátriumbevitelt.

A só a cukor mellett köztudottan a hírhedt fehér gyilkos. Míg a magas vércukorszint szív- és érrendszeri hatásait az évek során jól megalapozták, a magas sóbevitel kockázata a szív- és érrendszeri megbetegedések és mortalitás tekintetében még mindig vitatott. A sóbevitel és a rossz kardiovaszkuláris prognózis közötti kapcsolat nem konzisztens lineáris összefüggés, hanem inkább egy J-alakú görbe [1]. Ez megmagyarázza,

hogy a jelentősen magas és a jelentősen alacsony sóbevitelt fogyasztók miért tapasztalnak káros kardiovaszkuláris eseményeket. A legtöbb iránymutatás alacsony sóbevitelt javasol, napi <2-2,3 g nátriumban (ami <5-5,75 g nátrium-kloridnak felel meg) a magas vérnyomás csökkentése és a szív- és érrendszeri eredmények javítása érdekében [2, 3].

Azok a mechanizmusok, amelyek révén a magas sóbevitel befolyásolja a vérnyomást, a vízvisszatartás, az érrendszeri átépülés és az endothel diszfunkció [1].

Másrészt az alacsony sóbevitel és a magas mortalitás közötti összefüggések mechanizmusa még nem teljesen ismert, bár ez magában foglalhatja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) és a szimpatikus idegrendszer aktiválódását, valamint az inzulinrezisztencia növekedését. 1].

91

A MAGAS SÓBEVITEL A sófogyasztás a világ különböző országaiban eltérő, a legmagasabb szintet Észak-Kínában [4] és Japánban (ahol a napi sóbevitel meghaladja a 10 g-ot), a legalacsonyabbat pedig a trópusi egyenlítői térségben élő elszigetelt törzsben (Yanomami indiánok) találták. Észak-Brazília és Dél-Venezuela esőerdeje (akár napi 0,2 g sót fogyaszt) [5].

Globálisan a szokásos nátriumbevitel 3,5–5,5 g/nap (ez 9–12 g napi sónak felel meg) [2].

A 12. század óta a nyugat- és dél-afrikai országok sót bányásznak, és használják fel az Észak-Afrikával és Európával folytatott kereskedelemre. Meleg éghajlaton az emberek hajlamosak több étkezési sót fogyasztani, mint hideg éghajlaton, valószínűleg a magas hőmérsékleten történő túlzott izzadás miatti megnövekedett nátriumveszteség eredményeként. Az afrikai étrendben magas a sótartalom, ami talán az egyik oka annak, hogy a magas vérnyomás nagyon elterjedt a kontinensen [6]. A római korban a sót „fehér aranynak” hívták, mivel hús- és hal tartósítására használták. Napjainkban az európai országokban a legtöbb felnőtt napi étkezési sóbevitele 7-13 g, ami jóval meghaladja a nátriumsók ajánlott napi adagját [5]. Sok nyugati országban a magas étkezési sótartalom a feldolgozott élelmiszerekből származik, míg az afrikai országokban főként kenyérből, sózott halból, főzés közben hozzáadott sóból, valamint az ételek ízesítéséből és fűszerezéséből származik [6].

A National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) adatai azt mutatták, hogy az amerikaiak átlagosan 3,4 g nátriumot fogyasztanak naponta, ami magasabb az ajánlott napi adagnál [8].

92

MAGAS SÓTARTALMÚ ÉLELMISZEREK A nátrium és a só szavak nem szinonimák; a só (amelyet általában asztali sónak neveznek) egy nátriumból és kloridból álló kémiai vegyület. Az emberek gyakran felcserélhetően használják ezt a két szót, mégis fontos tudni a különbséget, mert a nátrium és a só ajánlott napi adagja nem azonos.

A só fontos összetevője mindennapi élelmiszereinknek. Ízletessé teszi az ételeket, tartósítószerként használják különféle feldolgozott és konzerv ételekhez. A feldolgozott élelmiszerek közé tartozik minden olyan élelmiszer, amely természetes állapotában bármilyen változáson megy keresztül, mint például a kenyér, a sajt és más tej- és hústermékek [7].

Egyes élelmiszerek magas sótartalmúak, mégsem sós ízűek, például péksütemények, gabonafélék, kenyér, gyorsételek, konzervek és feldolgozott élelmiszerek. Ennek megfelelően az íz önmagában nem használható az élelmiszerek sótartalmának meghatározására.

Fontos tudni, hogyan kell elolvasni a tápértékre vonatkozó címkéket a csomagolt élelmiszer nátriumtartalmának azonosításához. A tápértékre vonatkozó címkét általában az élelmiszer csomagolásának hátoldalára nyomtatják, és felsorolja a kalóriák számát, valamint a termék különböző összetevőit. Alapvető fontosságú annak megértése, hogy a tápanyag-összetétellel kapcsolatos információk listája általában egy bizonyos mennyiségű élelmiszeren (egy adag vagy 100 g) alapul, nem feltétlenül a csomagban található teljes menynyiségen. Általában az alacsony nátriumtartalom <140 mg nátrium adagonként, míg a magas nátriumtartalom >400 mg adagonként [9].

Azok az emberek, akik magas sótartalmú ételeket fogyasztanak, általában elhízottak, mint azok, akik kevesebb sót fogyasztanak étrendjükben. Azt találták, hogy a magas étkezési sóbevitel valamilyen módon összefüggésben áll a megnövekedett súlygyarapodással, részben a sós ételek magas energia- és zsírtartalma miatt, részben pedig azért, mert a sós ételek jobb ízűek, és ez növeli a nagyobb mennyiségű étel iránti vágyat [7].

93

só és magas vérnyomás A nátrium a fő kation (pozitív töltésű ion) az extracelluláris folyadékban, míg a klorid a fő anion (negatív töltésű ion). A nátrium számos sejtfunkcióhoz fontos, és a kloriddal együtt felelősek az extracelluláris folyadék ozmolaritásáért.

Emellett a nátrium nélkülözhetetlen az ideg- és izomsejtek gerjesztéséhez, a sav-bázis egyensúly fenntartásához és egyes emésztőenzimek kiválasztásához. Az alacsony nátriumtartalmú étrend aktiválhatja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert (RAAS), ami ennek következtében sóviszszatartáshoz és a folyadékegyensúly helyreállításához vezet [5].

A túlzott nátriumbevitel (az Egészségügyi Világszervezet [WHO] meghatározása szerint több mint 2 g nátrium vagy több mint 5 g nátrium-klorid) [3] közvetlenül összefügg a magas vérnyomással, és azt találták, hogy minél magasabb a a napi sóbevitel, annál magasabb a szisztolés vérnyomás [1]. Ezenkívül azt találták, hogy a magas sóbevitel tompítja a fiziológiás éjszakai vérnyomásesést, és növeli a nappali pulzusszámot az ambuláns vérnyomásmérés során

[10]. Ezzel szemben az étrendi nátrium/ sóbevitel csökkentése nemcsak a vérnyomás csökkenéséhez vezethet, hanem a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkenéséhez is [11].

• Számos mechanizmus köti öszsze a magas sóbevitelt és a magas vérnyomást, ilyen a vízvisszatartás – a magas sóbevitel több vízvisszatartáshoz vezet, • A szisztémás perifériás rezisztencia növekedése, mivel a magas nátrium kiváltja a kis rezisztens artériák remodellingjét – • Endothel diszfunkció - a magas sóbevitel az endothel nitrogén-monoxid (NO) jelentős csökkenését okozhatja, amely az endothel-függő vaszkuláris dilatációért felelős.

• Változások a nagy elasztikus artériák szerkezetében és működésében – a magas sóbevitel befolyásolhatja a nagy elasztikus artériák tulajdonságait, ami a vaszkuláris merevség növekedéséhez vezet.

94

SÓÉRZÉKENYSÉG

A sóérzékenységet úgy definiálják, mint az egyén vérnyomás-érzékenységét az étkezési sóbevitelre, ahol a vérnyomás változásai párhuzamosak a sófogyasztás változásaival [16]. Sóérzékeny egyénekben a fiziológiás nyomás-natriurézis mechanizmus károsodik, és a vese nem képes elegendő mennyiségű nátriumot kiválasztani a magas nátriumbevitel hatására [1]. Ennek megfelelően az embereket sóérzékeny és sóérzékeny egyénekre osztják, és a becslések szerint a hipertóniás betegek körülbelül 50-60%a sóérzékeny. A sóérzékenység gyakrabban fordul elő idős embereknél, nőknél, elhízott személyeknél és krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél [5].

Az etnikai specifikus sóérzékenységet is felismerték, mivel a sóérzékenység gyakoribb az afrikai származásúak és a kelet-ázsiai régiókból származó emberek körében [17].

A sóérzékenység mögött meghúzódó mechanizmusok sokrétűek. Ezek közé tartozik a nátrium-visszatartás, amelyet a magas vizelet nátriumra adott abnormális vese kiválasztási válasz okoz, a RAAS tompa szuppressziója, a szimpatikus idegrendszer stimulálása, inzulinrezisztencia, genetikai polimorfizmus és gyulladásos folyamatok [1, 5].

A sóérzékenység és a hipertónia patofiziológiai mechanizmusai közötti egyértelmű összefüggés ellenére az orvosok nem tudják ezt a tényt nem alkalmazni a mindennapi klinikai gyakorlatban, pusztán azért, mert nincs gyakorlati sóérzékenységi diagnosztikai teszt [16].

95

sókorlátozás és vérnyomás csökkentés Kimutatták, hogy a só korlátozása csökkentheti a vérnyomást, ahol a napi körülbelül 1,75 g nátrium (4,4 g nátrium-klorid/nap) csökkenés a szisztolés/ diasztolés vérnyomás átlagosan 4,2/2,1 Hgmm-es csökkenésével járt. Kifejezettebb hatást (5,4/2,8 Hgmm csökkenés) tapasztaltak a hypertoniás betegekben [18].

Számos vizsgálat azt sugallja, hogy a sóbevitel mérsékelt mennyiségre való csökkentése a szív- és érrendszeri események

alacsonyabb kockázatával jár, de a prospektív randomizált, kontrollos vizsgálatok nem szolgáltattak végleges bizonyítékot a szív- és érrendszeri események és mortalitás csökkentésére szolgáló optimális nátriumbevitelről [2]. Általánosságban elmondható, hogy a só mérsékelt mennyiségre történő csökkentését (napi nátrium 2,3-4,6 g, ami 5,75-11,5 g nátrium-kloridnak felel meg) költséghatékony módszernek tekintik a magas vérnyomás csökkentésére és ennek megfelelően a szív- és érrendszeri szövődmények csökkentésére [6, 15].

96

ALACSONY SÓBEVITEL: VALÓBAN VESZÉLYES? Prospektív kohorsz tanulmányok arról számoltak be, hogy az étrendi nátriumbevitel csökkentése (2 g nátrium alatt naponta) csökkentheti a vérnyomást, de összefüggésbe hozható a nemkívánatos események (minden okból kifolyólag és a kardiovaszkuláris mortalitás) kockázatával mind a normotóniás, mind a hipertóniás betegeknél, ami arra utal, hogy J-alakú görbe jelensége [2, 20]. Éppen ellenkezőleg, az epidemiológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen káros hatást az alacsony sótartalmú étrendben.

Jelenleg nincs meggyőző bizonyíték a randomizált, kontrollos vizsgálatokból, amelyek az alacsony nátriumbevitelt (<2 g/nap) előnyben részesítik a mérsékelt bevitellel szemben (2,3-4,6 g/nap) a kardiovaszkuláris kockázatok és a káros kimenetelek csökkentése szempontjából [15].

97

Aktuális ajánlások különböző irányelvekben A 2020. International Society of Hypertension Global Hypertension Practice Guidelines azt javasolja, hogy csökkentsék a főzéskor és az asztalnál hozzáadott só mennyiségét, és kerüljék vagy korlátozzák a magas sótartalmú ételek, például gyorsételek, szójaszósz és feldolgozott ételek (beleértve a kenyereket) fogyasztását. és gabonafélék). Azt is javasolják, hogy a lakosság alapú erőfeszítéseket tegyen a sóbevitel csökkentésére, valamint a friss zöldségek és gyümölcsök fogyasztásának ösztönzésére [17].

A 2018-as European Society of Cardiology Hypertension Guidelines [2] és a WHO 2020-as javaslata szerint (3) a nátriumbevitelt napi 2 g-ra kell korlátozni (ez a napi 5 g sónak felel meg) az általános populációban, valamint hipertóniás betegek.

CSELEKVÉSI TERV

A sófogyasztás csökkentését közegészségügyi prioritásként kell kezelni, amely a kormányok, az élelmiszergyártók és a lakosság együttműködését igényli [2].

A WHO cselekvési tervet javasolt a globális sóbevitel relatív 30%-os csökkentésére 2025-ig. E cél elérése érdekében olyan szabályozás bevezetését javasolják az élelmiszergyártók számára, amelyek egészségesebb és alacsonyabb sótartalmú élelmiszereket állíthatnak elő, valamint azt is javasolják, hogy növeljék a fogyasztók figyelmét a sófogyasztással kapcsolatban. a magas sófogyasztás kockázatai és az egészségesebb alternatívák [3].

1.G rillo A, Salvi L, Coruzzi P, Salvi P, Parati G . Sodium Intake and Hypertension. Nutrients.

2019; 11: 1970.

2.Williams B , Mancia G , Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, B urnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G , Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F , Redon J , Ruilope L, Z anchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip G YH, McManus R, Narkiew icz K, Ruschitzka F , Schmieder RE, Shlyakhto E, sioufis , boyans , esormais uthors ask orce embers uidelines for the management of arterial hypertension: The Task F orce for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task F orce for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension.

J Hypertens. 2018; 36: 1953-2041.

3.World Health Organization. Salt reduction 2020 4.Tan M, He F J , Wang C, MacG regor G A. Tw enty-F our-Hour Urinary Sodium and Potassium Excretion in China: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Heart Assoc.

2019; 8: e012923.

5.Rust P, Ekmekcioglu C. Impact of Salt Intake on the Pathogenesis and Treatment of Hypertension. Advances in experimental medicine and biology. 2017; 956: 61-84.

6.Menyanu E, Charlton KE, Ware LJ , Russell J , B iritw um R, Kow al P. Salt Use B ehaviours of G hanaians and South Africans: A Comparative Study of Know ledge, Attitudes and Practices.

Nutrients. 2017; 9; 939. .

asenegger , ust , önig , urtscher AE, Erler J , Ekmekcioglu C. Main Sources, Socio-Demographic and Anthropometric Correlates of Salt Intake in Austria. Nutrients.

2018; 10: 311.

8.US Department Of Agriculture. Nutrient intakes from food: mean amounts consumed per individual, by gender and age, w hat w e eat in America. NHANES 2007– 2008, 2010, 2019 [ Available from: USDA Agricultural Reasearch Service.]

9.UCSF , Health. Patient Education: G uidelines for a low sodium diet. 2021 10.Castiglioni P, Parati G , B rambilla L, B rambilla , ualerzi , i ienzo , oruzzi Detecting sodium-sensitivity in hypertensive patients: information from 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension.

2011; 57: 180-5.

11.Whelton PK, He J . Health effects of sodium and potassium in humans. Curr Opin Lipidol.

2014; 25: 75-9.

12.G uyton AC. B lood pressure control--special role of the kidneys and body fluids cience 1991; 252: 1813-6.

13.Laffer CL, Scott RC 3rd, Titze J M, Luft F C, Elijovich F . Hemodynamics and Salt-and-Water alance ink odium torage and ascular Dysfunction in Salt-Sensitive Subjects. Hypertension. 2016; 68: 195-203.

14.B oegehold MA. The effect of high salt intake on endothelial function: reduced vascular nitric o ide in the absence of hypertension asc Res. 2013; 50: 458-67.

15.

O' Donnell M, Mente A, Alderman MH, B rady AJ B , Diaz R, G upta R, López-J a-

ramillo P, Luft F C, Lü scher TF , Mancia G , Mann J F E, McCarron D, McKee M, Messerli F H, Moore LL, Narula J , Oparil S, Packer M, Prabhakaran D, Schutte A, Sliw a K, Staessen J A, Yancy C, Yusuf S. Salt and cardiovascular disease insufficient evidence to recommend low sodium intake. Eur Heart J . 2020; 41: 336373.

16.B alafa O, Kalaitzidis RG . Salt sensitivity and hypertension. J Hum Hypertens. 2021; 35: 18492.

17.Unger T, B orghi C, Charchar F , Khan NA, Poulter NR, Prabhakaran D, Ramirez A, Schlaich M, Stergiou G S, Tomaszew ski M, Wainford RD, Williams B , Schutte AE. 2020 International Society of Hypertension G lobal Hypertension Practice G uidelines. Hypertension. 2020; 75: 1334-57.

18.He F J , Li J , Macgregor G A. Effect of longer-term modest salt reduction on blood pressure. Cochrane Database Syst Rev. 2013; (4): Cd004937.

19.Q i H, Liu Z , Cao H, Sun WP, Peng WJ , Liu B , Dong SJ , Xiang YT, Z hang L. Comparative fficacy of ntihypertensive gents in Salt-Sensitive Hypertensive Patients: A Netw ork Meta-Analysis. Am J Hypertens.

2018; 31: 835-46.

20.G arg R, Williams G H, Hurw itz S, B row n NJ , Hopkins PN, Adler G K. Low -salt diet increases insulin resistance in healthy subjects.

Metabolism. 2011; 60: 965-8.

21.

Ellison DH, Welling P. Insights into Salt Handling and B lood Pressure. N Engl J Med. 2021; 385): 1981-93.

98

Az AVOkáDÓ a kardiovaszkuláris rizikó csökkentésére

99

A

z avokádó (Persea americana) a babérfélék (Lauraceae) családjába tartozó, örökzöld, alacsonyan elágazó, terebélyes ágrendszerű, 10–20 m magas fa. A mexikói fajának a neve Persea gratissima.

Elterjedése, élőhelye Közép-Amerikában honos; i. e. 5000 évvel már fogyasztották. A 18. század vége óta a trópusi, szubtrópusi és mediterrán vidékeken világszerte termesztik. A meleg égövi országokon kívül az avokádó piaci termékként csak néhány évtized óta népszerű. Európában is gyorsan nagy gazdasági jelentőségre tett szert. Fő termőhelyei az USA, Mexikó, a karib-tengeri szigetek, Brazília, Indonézia, Új-Zéland, Izrael és Dél-Afrika Többszörösen telítetlen zsírsavakat tartalmaz. Kiváló krém vaj helyett pikáns szendvicsekhez; így például pirítós kenyéren kaviárral, vagy összetörve egy kis citromlével. B-vitaminjai segítik az agysejtek alváshormon- (melatonin-) termelését.

Délkelet-Ázsiában és Hawaiion a terméshúst cukrozva vagy édes gyümölcslével keverve fogyasztják, Amerikában jégkrémet és tejes italokat készítenek belőle. A felvágott termés húsát gyorsan csúnya, feketésbarna vonalak futják be, de ez nem csökkenti az értékét, és el is kerülhetjük, ha citromlevet csepegtetünk rá. Az avokádó csekély cukortartalma miatt a cukorbetegek számára is értékes, tápláló termés.

Az érett termésekből sok A-, B1-, B2-, C- és E-vitamint tartalmazó, jól eltartható olajat préselnek, amit a kozmetikai iparban és étkezési célokra is használnak. A kőmag tejszerű nedve a levegővel érintkezve vörösre színeződik, ezért az indiánok tintának, textilfestéknek használták. Az avokádó szép, vörösesbarna fája alkalmas épületfának, bútorok készítéséhez, esztergályos munkákhoz és fafaragásokhoz.

Régóta ismert afrodiziákum, ami valószínűleg nem annyira hatóanyagainak, mint amennyire a gyümölcs sajátos külsejének köszönhető.

Magas olajtartalmánál fogva kiválóan alkalmas a kiszáradt bőr ápolására. Általában érzékeny bőrre alkalmazzák. Segíti az ekcéma megelőző és tüneti kezelését. Jótékonyan hat az arthritises (ízületi) fájdalmakra, csökkenti a koleszterinszintet.

Az akár tojásnyira is megnövő magjából hidegen sajtolt olajának öszszetétele az olívaolajhoz hasonló. A kozmetikai iparban kedvelik, mert táplálja a száraz, öregedő bőrt. Magjából szirupot állítanak elő. forrás: wikipedia 100

A JAHA 2022 márciusában megjelent prospektív tanulmánya, amely több mint 110 000 férfit és nőt követett nyomon több mint 30 éven keresztül, azt igazolja, hogy heti két adag avokádó elfogyasztása csökkenti a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kialakulásának kockázatát.

Megállapították, hogy egy fél adag vaj, sajt, szalonna vagy más állati termék cseréje egyenértékű mennyiségű avokádóval akár 22%-kal csökkenti a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát.

101

"Ez a kutatás kiegészíti és kibővíti a telítetlen zsírokról és a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának csökkentéséről szóló jelenlegi szakirodalmat, és kiemeli, hogy a telített zsírok, például a vaj, a sajt és a feldolgozott húsok milyen káros hatással vannak a szívre" – jelent meg a szerkesztőségi közleményben.

Az avokádó tápanyagokban gazdag.

Magas zsírtartalommal rendelkeznek, de egyszeresen telítetlen zsírokban (MUFA) és többszörösen telítetlen zsírokban (PUFA) is gazdag. A közepes méretű (136 g) Haas avokádó, amely a leggyakrabban fogyasztott avokádó az Egyesült Államokban, nagyjából 13 g olajsavat tartalmaz. Az avokádó élelmi rostot, káliumot, magnéziumot, fitonutrienseket és bioaktív vegyületeket is tartalmaz.

Az avokádó szív- és érrendszeri egészségre gyakorolt hatásának megismerése érdekében Pacheco és munkatársai két nagy, hosszú távú kohorsz-tanulmányhoz fordult: a Nurses' Health Study-hoz (NHS), amely az 1970-es évek elején kezdődött 68 786, 30 és 55 év közötti nő bevonásával; és a Health Professionals Follow-up Study (HPFS), amely 1986 és 2016 között zajlott, és 41 701 40 és 75 év közötti férfit követett nyomon.

Az egyének anamnézisében nem szerepelt daganat, stroke és kardiovaszkuláris betegség. A résztvevők validált étkezési gyakorisági kérdőívet töltöttek ki az induláskor, majd ezt követően 4 évente.

A kérdőív az elfogyasztott avokádó mennyiségére és gyakoriságára vonatkozott. Egy adag fél avokádónak vagy fél csészének felelt meg. Az NHS kezdeti időszakában nagyon kevés résztvevő mondta, hogy evett avokádót, de ez az évek során megváltozott, ahogy az avo-

kádó népszerűsége nőtt.

A 30 éves követés alatt.9185 szívkoszorúér-betegség eseményt és 5290 stroke-ot dokumentáltak Az életmódhoz és egyéb étrendi tényezőkhöz való igazítást követően a magasabb avokádóbevitelt – legalább heti két adagot – fogyasztóknál 16%-kal alacsonyabb volt a szív- és érrendszeri betegségek kockázata (összesített kockázati arány [HR], 0,84; 95% CI, 0,75-0,95) és 21%-kal alacsonyabb a szívkoszorúér-betegség kockázata (összesített HR, 0,79; 95% CI, 0,68-0,91). Nem észleltek szignifikáns összefüggést a stroke-kal kapcsolatban, de a vizsgálatban nem volt elegendő esetszám.

Egy statisztikai modell azt is megállapította, hogy a napi fél adag margarin, vaj, tojás, joghurt, sajt vagy feldolgozott húsok, például szalonna cseréje azonos mennyiségű avokádóval 16-22%-kal csökkenti a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát.

"Ez nem egy klinikai vizsgálat – megfigyeléses epidemiológián alapul -, de láttunk mintákat a modellben: az avokádó fogyasztása és az avokádó más egészségtelen zsírok helyettesítése csökkenti a szív- és érrendszeri események vagy a szívkoszorúér-betegség kockázatát. Bár egyetlen étel sem jelent megoldást a rutinszerű egészséges táplálkozásra, ez a tanulmány bizonyítja, hogy az avokádónak vannak egészségügyi előnyei. Ez ígéretes, mert ez egy olyan élelmiszer, amely népszerű, hozzáférhető, kívánatos és könnyen beilleszthető az otthoni és éttermekben fogyasztott amerikai ételekbe” – irta Anderson professzor, az AHA epidemiológiai és prevenciós munkacsoport vezetője.

Avocado Consumption and Risk of Cardiovascular Disease in US Adults Lorena S. Pacheco , PhD, MPH, RDN; Yanping Li , PhD; Eric B. Rimm , ScD; JoAnn E. Manson , MD, DrPH; et al.

J Am Heart Assoc. 2022;11:e024014. DOI: 10.1161/JAHA.121.024014

102

EHJ 2022- Braunwald -sarok SGLT2 gátlók- A 21. század sztatinja

A JACC szerkesztőségi közleményben megjelent E.Braunwald anyag néhány részletét emeljük ki: Viszonylag kis számú gyógyszer felelős az orvosi gyakorlat jelentős fejlődéséért. Az aszpirin, a penicillin és a sztatinok hatásmechanizmusának felfedezése, fejlesztése és tisztázása figyelemre méltó sikertörténet, mindegyik meglepetéssel, és mindegyiket Nobel-díj koronázta meg. Az SGLT2 gátlók hatékonynak bizonyultak a 2-es típusú diabetes mellitus, a szívelégtelenség különböző formái és a veseelégtelenség kezelésében, és a 21. századi kardiovaszkuláris terápiában az egyik legfontosabb előrelépést jelentik.

Egy kis történelem A történet 1835-ben kezdődik, amikor C. Petersen francia kémikus izolálta az almafa gyökérkérgéből a phlorizint, amelyet először a malária kezelésére használtak. 1886-ban von Mering német orvosprofesszor felfedezte a phlorizin glükozurikus és ennek következtében plazma glükózszintet csökkentő hatását.

A 20. század első felében kiderült, hogy a normál esetben a glomerulusban szűrt glükózt a proximális vesetubulusok szinte teljesen visszaszívják. Az 1960-as években kimutatták, hogy ez a visszaszívás aktív transzportot igényel, és hogy a glükóz és a nátrium együtt kerül szállításra.

Világossá vált, hogy a reabszorpcióért felelős molekula, azaz a co-transzporter gátlása esetén a glükóz és a nátrium is kiválasztódik a vizelettel. 1962-ben Alvarado és Crane kimutatta, hogy a phlorizin, amely akkoriban két aromás gyűrűhöz kapcsolódó glükózmolekula volt, kompetitív inhibitora volt ennek az aktív transzportnak.

Ezt követően kimutatták, hogy cukorbeteg állatokba injektálva a phlorizin csökkentette a plazma glükózkoncentrációját.

Mivel a phlorizin rosszul szívódik fel a gyomor-bél traktusból, megkezdődött a co-transzporterek orálisan hatékony inhibitorainak keresése.

1996-ban a Kyoto Egyetem és a japán Tanuba Seiygyu Co. kutatói kifejlesztették a phlorizin analógokat, az első kémiailag módosított nátrium-glükóz társtranszporter inhibitorokat (SGLT2 -I).4 2000-ben kifejlesztették a T-1095-öt, egy SGLT2i-t, amely szájon át adva csökkentette a hiperglikémiát. cukorbeteg

103

patkányoknak, és azt javasolta, hogy hasznos lehet a 2-es típusú diabetes mellitusban (2TDM) szenvedő betegek kezelésében.

2012 és 2015 között az EMA és az FDA három SGLT2-t, a dapagliflozint, a canagliflozint és az empagliflozint hagyta jóvá T2DMben szenvedő betegek plazma glükózszintjének csökkentésére. Az ezekkel a szerekkel végzett korai, placebo-kontrollos vizsgálatok azt mutatták, hogy megfelelő dózisban körülbelül 0,6%-kal csökkentették a HgbA1c-szintet, mérsékelt testtömeg- és vérnyomáscsökkenést okoztak, és általában jól tolerálták őket. Meglehetősen hatékony másodlagos antidiabetikus szereknek tekintették őket, és általában metforminhoz vagy szulfonilureához adták.

2008-ban az FDA aggodalmának adott hangot az új cukorbetegség elleni szerek fokozott szív- és érrendszeri kockázata miatt, és röviddel ezután az EMA is követte a példáját. A szabályozó hatóságok megkövetelték az új cukorbetegség elleni szerek szponzoraitól, hogy bizonyítsák a szív- és érrendszeri biztonságot a jóváhagyáshoz. Ez nem volt kis feladat, mert nagy klinikai vizsgálatokra volt szükség, amelyekben több ezer beteget követtek több éven keresztül, és jelentős költségekkel jártak.

2015-ben jelentették az első nagy, placebo-kontrollos SGLT2i klinikai kimenetelű vizsgálat, az EMPA-REG OUTCOME eredményeit 2TDM-ben és szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, valamint csökkent ejekciós frakcióban. Meglehetősen váratlanul azt mutatta, hogy az empagliflozin szignifikáns 14%kal csökkentette az elsődleges végpontot (kardiovaszkuláris halálozás, nem halálos szívinfarktus vagy szélütés), és 32%kal csökkente a bármilyen okból bekövetkezett halálozás, és 35%-kal a szívelégtelenség miatti kórházi kezelések száma.

Senki (beleértve én sem) nem tudta megmagyarázni őket, és több vizsgáló és klinikus egyszerűen nem hitt nekik. Az eredményeket azonban hamarosan megerősítették a canagliflozin és a dapagliflozin esetében, ami a klinikai gyakorlatot érintő első jelentős paradigmaváltáshoz vezetett: 1. Az SGLT2-gátlók nemcsak glükózurikus hatásúak, hanem csökkentik a szívelégtelenség kialakulását és progresszióját, valamint meghosszabbítják a 2TDM-ben és a bal kamrai ejekciós

104

frakcióban szenvedő betegek életét.

Két vizsgálatot követtek olyan betegeken, akiknek az anamnézisében csökkent ejekciós frakcióval (HFrEF) szenvedő szívelégtelenség szerepel –, amelyek mindegyike azonos előnyökkel járt cukorbetegeknél és azoknál is. akiknek nem volt DM. Ezek a megfigyelések vezettek a második paradigmaváltáshoz: 2. Az SGLT2 gátlók javítják a HFrEF-ben szenvedő betegek kimenetelét, függetlenül a 2TDM jelenlététől vagy hiányától, ezáltal nagymértékben kibővítik ezen gyógyszerek potenciális célpopulációját.

Eugene Braunwald European Heart Journal, Volume 43, Issue 11, 14 March 2022, Pages 1029–1030, https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehab765

Published: 1. Von Mering J. €Uber ku¨nstlichen Diabetes. Centralbl Med Wiss 1886;22:31–35. 2. Alvarado FC, Crane RK. Phlorizin as a competitive inhibitor of the active transport of sugars by hamster small intestine in vitro. Biochim Biophys Acta 1962;56:170–172. 3. Rossetti L, Smith D, Shulman GI, Papachristou D, DeFronzo RA. Correction of hyperglycemia with phlorizin normalizes tissue sensitivity to insulin in diabetic rats. J Clin Invest 1987;79:1510–1515. 4. Tsujihara K, Hongu M, Saito K et al Naþ-glucose cotransporter inhibitors as antidiabetics. I. Synthesis and pharmacological properties of 4’-dehydroxyphlorizin derivatives based on a new concept. Chem Pharm Bull 1996;44:1174–1180. 5. Adachi T, Yasuda K, Okamoto Y et al T-1095, a renal Naþ-glucose transporter inhibitor, improves hyperglycemia in streptozotocin-induced diabetic rats. Metabolism 2000;49:990–994. 6. Zinman BB, Wanner C, Lachin CM et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–2128. 7. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE et al Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1995–2008. 8. Packer M, Anker SD, Butler J et al Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med 2020;383:1413–1424. 9. Bhatt DL, Szarek M, Steg PG et al Sotagliflozin in patients with diabetes and recent worsening heart failure. N Engl J Med 2021;384:117–128. 10.

Anker SD, Butler J, Filippatos G et al Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med 2021;385:1451–1461. 11. Zelniker TA, Braunwald E. Cardiac and renal effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in diabetes. J Am Coll Cardiol 2018;72:1845–1855. 12. McMurray JJV, Wheeler DC, Stefansson BV et al; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effect of dapagliflozin on clinical outcomes in patients with chronic kidney disease, with and without cardiovascular disease. Circulation 2021;143:438–448. 13. Packer M, Butler J, Zannad F et al; EMPEROR Study Group. Empagliflozin and major renal outcomes in heart failure.

105

Dr. Eugene Braunwald professzor Eugene Braunwald Bécsben, Ausztriában született 1929-ben. Egy neves kardiológus 1971-ben fedezte fel, hogy a szívrohamok a progresszív állapotromlás következményei. Tanulmányokat végzett olyan irányelvekről, amelyek minimalizálják a szívelégtelenség súlyosságát, és ennek a létfontosságú szervnek a roham előtti és utáni funkcióinak azonosításán alapultak.

1992-ben publikálta az első humán vizsgálatot, amely kimutatta, hogy az ACE-gátlók (vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerek) hatékonyan javítják a szívrohamon átesett betegek túlélését. Ezt a tanulmányt az egyik legforradalmibbnak tartották a szív- és érrendszeri egészségügyben, és bemutatta a captopril gyógyszert, mint a szívkoszorúér-betegség kezelési lehetőségét, amely sok életet megmenthet.

Braunwald egész életében ádáz küzdelmet folytatott a dohányzás és az elhízás ellen, és a szívkoszorúér-betegséget olyan kórképnek írta le, amely azokra az emberekre jellemző, akiknek túl sok a túl sok szénhidrát- és nátriumfogyasztása.

Orvosi tanulmányait a New York-i Orvostudományi Főiskolán végezte, és rezidens orvosként dolgozott a New York-i John Hopkins Kórházban. Harminc évesen a National Heart Institute kardiológiai osztályvezetője volt, egy évtizeddel később pedig a Kaliforniai Egyetem San Diego Orvostudományi Karának egyik alapító elnöke.

106

Az olívaolaj csökkenti a kardiovaszkuláris halálozást

Marta Guasch-Ferré, Frank B. Hu, et. al.

Consumption of Olive Oil and Risk of Total and Cause-Specific Mortality Among U.S. Adults J Am Coll Cardiol 2022 Jan Vol. 79 Issue No. 2 pp 101-112

107

A JACC 2022 januári számában megjelent tanulmány szerint a napi több mint 7 gramm (>1/2 evőkanál) olívaolaj fogyasztása csökkenti a szív- és érrendszeri, a daganatos, és a neurodegeneratív megbetegségek miatti halálozás kockázatát.

A tanulmány megállapította, hogy napi 10 gramm margarin, vaj, majonéz és tejzsír ekvivalens mennyiségű olívaolajjal való helyettesítése csökkenti a halálozási kockázatot. A vizsgálat eredménye alátámasztotta, az olívaolaj és más telítetlen növényi olajok bevitelének növelésére vonatkozó jelenlegi étrendi ajánlást. A klinikusoknak tanácsot kell adniuk a betegeknek, hogy bizonyos zsírokat, például margarint és vajat olívaolajjal helyettesítsenek egészségük javítása érdekében.

A Nurses' Health Study és a Health Professionals Follow-up Study öszszesen 60 582 nő és 31 801 férfi adatait elemezte, akiknek, 1990-ben, a vizsgálat kezdetén nem volt kardiovaszkuláris, illetve daganatos megbetegedése.

A 28 éves követés során négyévente értékelték az étrendet kérdőív segítségével. A kérdőívben arra kerestek választ, hogy átlagosan milyen gyakran fogyasztanak bizonyos ételeket, mint zsír- és olajfajtákat, valamint azt, hogy az előző évben milyen márkájú vagy típusú olajokat használtak a főzéshez és tettek az asztalhoz.

Az olívaolaj-fogyasztást a kérdőív három tételének összegéből számították ki: a salátaöntethez használt olívaolajat, az élelmiszerekhez vagy kenyérhez adott olívaolajat, valamint az otthoni sütéshez használt olívaolajat. Egy evőkanál 13,5 gramm olívaolajnak felelt meg. Az egyéb növényi olajok fogyasztását a résztvevők által közölt olajmárka és az otthoni főzéshez használt zsír típusa alapján számították ki. A margarin- és vajfogyasztást a leírt gyakoriság, valamint az otthoni sütés-főzés során hozzáadott margarin vagy vaj mennyi-

sége alapján határozták meg. A tejtermékek és egyéb zsírok és tápanyagok bevitelét is kiszámították. A kutatók azt találták, hogy az olívaolaj-fogyasztás az 1990-es napi 1,6 grammról körülbelül 4 grammra nőtt 2010-ben, míg a margarin fogyasztása az 1990-es körülbelül 12 grammról napi 4 grammra csökkent 2010-ben. Az egyéb zsírok bevitele stabil maradt.

Az olívaolaj-fogyasztást a következő kategóriákba sorolták: • Soha, vagy havonta <1 alkalommal • >0–≤4,5 gramm/nap (>0–≤1 teáskanál) • >4,5–≤7 gramm/nap (>1 teáskanál – ≤1/2 evőkanál) • >7 gramm/nap (>1/2 evőkanál) A 28 év során 36 856 haláleset történt.

A magasabb olívaolajat fogyasztók gyakran fizikailag aktívabbak voltak, dél-európai vagy mediterrán felmenőkkel rendelkeztek, kevésbé dohányoztak, és többet fogyasztottak gyümölcsből és zöldségből, mint az alacsonyabb olívaolajat fogyasztók.

Az átlagos olívaolaj-fogyasztás a legmagasabb kategóriában körülbelül 9 gramm/nap volt.

Amikor a kutatók összehasonlították azokat, akik ritkán vagy soha nem fogyasztottak olívaolajat, a legmagasabb fogyasztási kategóriába tartozóknál 19%-kal alacsonyabb volt a szív- és érrendszeri mortalitás, 17%-kal alacsonyabb a daganatos megbetegedések, és 29%-kal a neurodegeneratív betegségek miatti mortalitás és 18%-kal a légúti halálozás kockázata.

A tanulmány azt is megállapította, hogy napi 10 gramm egyéb zsírok, például margarin, vaj, majonéz és tejzsír olívaolajjal történő helyettesítése 8-34%-kal csökkenti a teljes és az ok-specifikus halálozás kockázatát.

Nem találtak szignifikáns összefüggést, amikor az olívaolajat más növényi olajokkal helyettesítették.

108

109