ROSUVASTATIN +EZETIMB kombináció alkalmazása akut coronaria szindró- ma után a kardiovaszkuláris események csökkentésében

ROSUVASTATIN + EZETIMIB KOMBINÁCIÓ ALKALMAZÁSA AKUT CORONARIA SZINDRÓMA UTÁN A KARDIOVASZKULÁRIS ESEMÉNYEK CSÖKKENTÉSÉBEN

Akardiovaszkuláris (CV) halálozás a legtöbb európai országban csökkent, de változatlanul a leggyakoribb halálok a régióban. Néhány országban (pl. Dánia, Izrael, Hollandia, UK) a CV prevenció és a terápia következtében már átvette a vezető szerepet a daganatok okozta halálozás. Mindkét nem esetén a közepes jövedelmű országokban gyakoribb a CV halál előfordulása, mint a magas jövedelmű országokban.1 A fejlett országokban a kardiovaszkuláris halálozás csökkenése összefüggésben van az intervenciós beavatkozások emelkedő számával, a sikeresség javulásával.

Magyarországon is javultak a kórházi halálozási adatok STEMI-ben, és NSTEMI-ben is2 .

A 30 napos halálozási adatok is még megfelelnek az európai átlagnak. A Magyar Nemzeti Szívregiszter 2019-ben- még a COVID előtt megjelent adatai alapján az 1 éves halálozási adatok magasak, és nem is mutatnak javuló tendenciát. Ez igaz a STEMI és az NSTEMI betegek adataira is.

Mi állhat a magas, 1 éves kardiovaszkuláris halálozás hátterében ACS átesett betegek esetében?

Azokok között szerepelhet a nem megfelelő rehabilitáció, a betegek edukációjának elégtelensége, de a legfontosabb a megfelelő szekunder prevenció hiánya. A betegek számára a legtöbb bizonytalanság a gyakori félrevezető tévhit a koleszterincsökkentő terápiával kapcsolatban, és ennek következtében a rossz adherencia a statinok elfogadásával, szedésével kapcsolatban. 2019-ben jelent meg az ESC/ EAS diszlipidémia ajánlás, mely az LDL-koleszterin csökkentésére vonatkozóan a korábbinál még szigorúbb célértékeket fogalmazott meg3 .

A nagyon magas kardiovaszkuláris (CV) rizikójú egyének esetében – így az akut koronária szindrómán, vagy myocardialis infarctuson átesett betegek esetében is - 1,4 mmol/l, míg azoknál a nagyon magas rizikójú egyéneknél, akiknél két

éven belül már legalább 2 CV esemény is előfordult, 1,0 mmol/l alá javasolt csökkenteni az LDL-C szintet. Fontos változás az eddigi ajánláshoz képest, hogy javasolt elérni a célértéket, ÉS a kiindulási értékhez képest legalább 50% LDL-C csökkenést is el kell érni. Az eddigi ajánlásban az „és” helyett a „vagy” szó szerepelt.

A célértékek az ajánlás alapján a következők: Nagyon magas CV rizikó esetében szekunder prevencióban (I/A) és (ritkán) primer prevencióban (I/C) is az LDL-C csökkentése szükséges legalább 50%-kal az alaphoz képest, valamint javasolt, hogy az LDL-C legyen 1,4 mmol/l alatt. Azoknál a betegeknél, akiknél ismert az ASCVD és 2 éven belül legalább kettő kardiovaszkuláris eseményük zajlott le maximalisan tolerált statin mellett, akkor javasolt 1,0 mmol/l alatti LDL-C érték (II/B).

Magas CV rizikó esetében az alapértékhez képest szükséges legalább 50%-os LDL-C csökkentés, és az LDL-C legyen 1,8 mmol/l alatt (I/A). Nagy intenzitású statin adása a legmagasabb tolerált dózisban, annak érdekében, hogy a speciális rizikószintnek megfelelő LDL-C érték elérhető legyen (I/A). Nagy intenzitású statinok: az atorvastatin 40-80 mg és a rosuvastatin 20-40 mg dózisban.

Abban az esetben, ha a célérték a maximálisan tolerált statin dózissal nem érhető el, akkor a kezelés ezetimibbel történő kombinálása szükséges (I/B). Abban az esetben, ha primer prevencióban a nagyon magas rizikójú egyéneknél a célérték nem érhető el, akkor PCSK9-gátló kombináció is megfontolandó (II/B). Szekunder prevencióban, ha nagyon magas rizikójú egyéneknél a célérték nem érhető el, akkor PCSK9-gátló kiegészítése javasolt a statin + ezetimib kombináció mellett (I/A). Hasonló a javaslat familéiáris hiperkoleszterinémiás (FH), illetve ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegség (ASCVD) + egyéb rizikófaktor esetében is (I/C).

Abban az esetben, ha a beteg nem tolerálja megfelelő dózisban a statint – miután egyéb statin kezelést is megpróbáltak – ezetimib adható (IIb/C). Abban az esetben, ha a beteg bármely dózisban nem tolerálja a statint, akkor PCSK9-gátló + ezetimib kombináció is adható. Az ajánlások alapját nagy klinikai vizsgálatok alapozták meg.

Az ezetimib (EZE) monoterápiában hiperlipidemiában szenvedő betegek esetében 15-22%-kal csökkenti az LDL-C szintet, míg statinnal kombinálva 34-61%-kal.4 Az első nagy evidencia az IMPROVE-IT vizsgálat5 volt, amelyben simvastatin + EZE mellett 24%-kal nagyobb mértékű volt az LDL-C csökkenés a simvastatin monoterápiához képest.10 Az I- ROSETTE vizsgálat6 során a rosuvastatin (RSV) kezelés mellett kaptak a betegek EZE kezelést 396 beteg esetében. 8 hetes kezelés során a betegek 5-10- és 20 mg rosuvastatint kaptak 10 mg EZE kezelés mellett. Az alaphoz képest az LDL-C csökkenés 44,4 - 57% között volt. A kombinációs kezelés hatékonysága minden esetben szuperior volt a RSV kezeléshez képest. Az EZE+ statin kezelés esetében több vizsgálat is igazolta a pleiotrop előnyős hatásokat az endothel funkcióra és a vaszkuláris reaktivitásra is. 7 ACS után a pleiotrop hatásoknak és az LDL-C csökkentő hatékonyságnak is jelentősége van a kardiovaszkuláris mortalitás csökkentésében. A magyar Regiszter is2 igazolta, hogy az NSTEMI esetében a legrosszabbak a hosszú távú mortalitási adatok. Egy kínai vizsgálatban8 NSTEMI-n átesett betegeknek adtak intenzív LDL-C csökkentő terápiaként EZE + RSV kombinációt, és összehasonlitották a kezelést nagy dózisú RSV hatékonyságával. 125 beteg kezelését végezték, 12 hetes utánkövetéssel. 42 beteg kapott 10 mg RSV, 41 beteg 20 mg RSV, és 42 beteg 10mg RSV+10 EZE kombinációt. A vizsgálat idején az LDL-C célértéke 1.8 mmol/l volt, ennek elérése volt a vizsgálat elsődleges végpontja.

Az 1. táblázat mutatja a 4 és 12 hetes eredményeket az 1.8 mmol/l célértékek elérés gyakoriságát.

ACS-t követően is fontos kérdés, hogy a kórházi körülmények között beállított statin kezelést a betegek mennyire szedik tartósan. A jó orvos-beteg kapcsolat, a betegek megfelelő edukációja meghatározza a megfelelő gyógyszer adherenciát. A kombinációs, single-pill kezelés elterjedése nemcsak a magas vérnyomás, de a koleszterincsökkentő kezelésben is javította a gyógyszerszedés adherenciáját.

2021-ben jelent meg Federico Rea és munkatársainak közleménye9, amely a Lombardy Regio „való világ” vizsgálatának eredményeit mutatta be. Több mint negyedmillió beteg adataiból került kiemelésre az EZE+ statin fix dózisban (single-pill), és a EZE + statin szabad kombinációban (két tablettában) szedő betegek adherenciája. A vizsgálat eredménye alapján az egy tablettában, azaz fix kombinációban adott (single-pill) esetén 87%-kal volt gyakoribb a magas, míg 79%-kal volt gyakoribb az alacsony adherenciájú betegek előfordulása, mint a szabad kombináció (two-pill) terápia esetén. Ez az eredmény független volt a betegek életkorától, nemétől és klinikai tulajdonságaitól.

A vizsgálat legfontosabb megállapítása az volt, hogy a fatális és a nem fatális kardiovaszkuláris események csökkenése legkifejezettebben azoknál a betegeknél volt igazolható, akiknek a gyógyszer adherencia magas volt.

ACS-t követően a szekunder prevenció hosszantartó alkalmazása elengedhetetlen, és ennek fontos része az LDL-koleszterin csökkentő kezelés. A célértékek a legújabb ajánlások során csökkentek, amelyek csak megfelelő kombinációs kezeléssel érhetők el.

A rosuvastatin + ezetimib kombinációs terápiával hatékonyabban csökkenthető az LDL-koleszterin szint. Az egy tablettában adott kombináció pedig az adherencia javításában segít a CV események rizikójának csökkentésében.

1.Adam Timmis, Nick Townsend, Chris P Gale, et al. European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2019 Eur Heart J 2020 Jan 1;41(1):12-85. 2.Jánosi A. A szívinfarktus miatt kezelt betegek ellátásának és prognózisának fontosabb adatai. Nemzeti Szívinfarktus Regiszter 2019 Cardiologia Hungarica 2020; 50: 252–257. 3. François Mach, Colin Baigent, Alberico L Catapano, et al: 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal (2019) 00, 0-78. 4.Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidemias. Eur Heart J. 2016;37:2999–3058. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehw272 5.Bohula E, Giugliano R, Cannon C, et al. Achievement of dual low-density lipoprotein cholesterol and high-sensitivity C-reactive protein targets more frequent with the addition of ezetimibe to simvastatin and associated with better outcomes in IMPROVE-IT. Circulation. 2015;132:1224–1233. http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018381 6.Hong SJ, Jeong HS, Ahn JC, et al. A phase III, multicenter, randomized, double-blind, active comparator clinical trial to compare the efficacy and safety of combination therapy with ezetimibe and rosuvastatin versus rosuvastatin monotherapy in patients with hypercholesterolemia: I-ROSETTE (ildong rosuvastatin & ezetimibe for hypercholesterolemia) randomized controlled trial. Clin Ther. 2018;40(2):226–241.e4. http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2017.12.018 7.Tobaru T, Seki A, Asano R, Sumiyoshi T, Hagiwara N. Lipid-lowering and anti-inflammatory effect of ezetimibe in hyperlipidemic patients with coronary artery disease. Heart Vessels. 2013;28(1):39–45. http://dx.doi.org/10.1007/s00380-012-02438 8.Dan Ran 1, Hui-Juan Nie 2, Yu-Lin Gao A randomized, controlled comparison of different intensive lipid-lowering therapies in Chinese patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS): Ezetimibe and rosuvastatin versus high-dose rosuvastatin Int J Cardiol . 2017 May 15;235:49-55. 9.Federico Rea Adherence to Lipid-Lowering Treatment by Single-Pill Combination of Statin and Ezetimibe. Adv Ther (2021) 38:5270–5285 10.Christopher P Cannon 1, Michael A Blazing, Robert P Giugliano et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.

A közlemény megjelenését az Egis Gyógyszergyár Zrt. támogatta. A közleményben szereplő adatok és információk a szerző nézeteit tükrözik. Bármely említett termék alkalmazásakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.