Az alacsony dózisú Rivaroxaban + ASA kombináció helye a 2022-es magyar perifériás érbetegség irányelvben

Az előző magyar PAD ajánlásban2 még a tünetmentes PAD betegeknek ajánlott a thrombocyta aggregáció gátló kezelés a kardiovaszkuláris események megelőzése céljából. (Evidencia szint: C) (IIa osztályú ajánlás) •A TAG kezelés hasznos lehet a MI, stroke és vaszkuláris halál rizikójának csökkentésére azokban a tünetmentes PAD betegekben, akiknél a BKI kisebb vagy egyenlő 0,90. (Evidencia szint: C) (IIa osztályú ajánlás).

Mik a legfontosabb változások a LEAD kezelésben az új magyar ajánlás alapján?

1.a legfontosabb, hogy nem változott a kulcsüzenet: a.Tünetes LEAD betegekben (Cl, KVI, megelőző revaszkularizáció vagy amputáció) thrombocyta aggregáció gátló (TAG) kezelés indikált a Ml, stroke és vaszkuláris halál rizikójának csökkentésére. (Evidenciaszint: AJ (1 osztályú ajánlás) b. Tünetes LEAD betegek esetében az európai ajánláshoz hasonlóan elsősorban a napi 75 mg clopidogel az ajánlott (I.), míg az ASA kezelés csak 2/a ajánlásként szerepel. Kétségtelenül a CAPRIE vizsgálat alapján a clopidogrel hatékonyabbnak bizonyult az ASA-nál, és ez tükröződik az ajánlásban. Bár csak 1 vizsgálat alapján (EUCLID) , de a ticagrelol is I. osztályú ajánlásként került be a tünetes LEAD betegek terápiájába. Fontosnak tartom megjegyezni, hogy a jelenlegi szabályozás szerint, mint a clopidogrel, mint a ticagrelol felírási lehetőségei korlátozottak, de azt el kell érni, hogy a betegek legalább ASA-t szedjenek a szekunder kardiovaszkuláris prevenciós ajánlások, illetve a fenti 2/a ajánlás alapján.. c. Igen nagy CV kockázat esetén, ha a vérzéses rizikó nem magas, akkor ASA és clopidogrel kombinációja megfontolható a kardiovaszkuláris események rizikójának csökkentésére azokban a szimptómás LEAD betegekben (Cl, KVI, megelőző revaszkularizáció vagy amputáció), akiknél fokozott vérzés rizikó nem áll fenn és igen nagy a kardiovaszkuláris kockázat. (Evidenciaszint: B) (llb osztályú ajánlás). Kettős TAG kezelés esetén a vérzéses szövődmény megelőzése érdekében protonpumpa gátló gyógyszer adása megfontolható. (Evidenciaszint: C) (llb osztályú ajánlás).

2.A COMPASS vizsgálat első eredményei5 2017-ben jelentek meg a NEJM-ben, ezért az eddigi ajánlásokban az eredmények még nem szerepelhettek. A vizsgálat Magyarország számára azért is volt kiemelt, mivel számos hazai centrumban is folyt. A COMPASS vizsgálatban 27395 beteg vett részt, akik igazolt ASCVD betegségben szenvedtek. (CAD, PAD, stroke) Azajánlás a vizsgálat perifériás érbetegekre vonatkozó adatain alapszik. A COMPASS-PAD6 alvizsgálatba 7,470 beteg került, akik közül szimptomatikus PAD volt 4,129, illetve 1,919-nek volt carotis betegsége, és 1,422 betegnél CAD + ABI<0.9. Külön is elemezték a tünetes PAD betegeket, ahová a definició szerint a klaudikáció intermittens,képalkotással igazolt PAD, revaszkularizáció és amputáció számitott.

A betegek napi 100 mg ASA-t, vagy 100mg ASA + 2x2.5 mg rivaroxabant, vagy napi 2x5 mg rivaroxaban kezelést kaptak. A vizsgálat kettős-vak, randomizált volt. Az elsődleges összetett végpont a kardiovaszkuláris halál, stroke, vagy a myocardiális infaktus volt. A vizsgálatot leállitották 23 hónapi utánkövetés után, mivel a rivaroxaban + ASA ág szuperioritást mutatott. Az összesített elemzés szerint a napi 2 x 5 mg rivaroxaban kezelés nem volt szignifikánsan jobb, mint az ASA kezelés. Az elsődleges végpont előfordulása a rivaroxaban+ ASA kezelés mellett 4.1% volt, míg az ASA kezelés mellett 5.4%. Ez 24%-os relatív rizikócsökkenést jelentett az alacsony dózisú rivaroxaban+ ASA kombináció mellett. (P<0.001). Ugyanakkor a nagy vérzéses események előfordulása gyakoribb volt a rivaroxaban + ASA kombináció mellett- 3.1%, mint az ASA kezelés mellett (1.9%) HR: 1.7 P<0.001. Nem volt különbség a fatális vérzések, és az intracraniális vérzések előfordulása tekintetében.

A mortalitás csökkenés a rivaroxaban + ASA kezelés mellett 18%-os volt, összehasonlitva a napi 100 mg ASA kezeléssel.

A vizsgálatban több, mint 7400 érszűkületben szenvedő beteg vett részt, és ez adta meg a lehetőséget, hogy a PAD subanalizis alapján az eredmények ajánlás szinten is megjelenjenek.

A magyar perifériás érbetegség 2022-es ajánlása az első, amely ajánlás szinten javasolja az alacsony dózisú- 2x2.5 mg- rivaroxaban + ASA kombináció adását.

Ajánlás70

Alacsony dózisú alvadásgátló terápia (2x2.5 mg rivaroxaban/nap) és ASA kezelés (100 mg/nap) együttese ajánlható terápia a kardiovaszkuláris és alsó végtagi események kockázatának csökkentésére, alacsony vérzéses kockázat, valamint szívelégtelenség, cukorbetegség, veseelégtelenség (GFR < 60 ml/min) többszörös atherosclerotikus ér-érintettség (legalább két érterület) valamelyikének fennállása esetén. (Evidenciaszint: B) (11/a osztályú ajánlás)

A COMPASS vizsgálat perifériás érbetegekre vonatkozó subanalizisében a primer összetett végpont ugyancsak szignifikáns előnyt mutatott a rivaroxaban + ASA kombináció (5%) esetében, összehasonlítva az ASA (7%) kezeléssel. 28%-os relatív rizikócsökkentés volt kimutatható- HR: 0.72, p=0·0047. A szekunder végpontok tekintetében is hasonló szignifikáns előny volt kimutatható. A nagy alsóvégtagi események előfordulásában - amelybe a major amputációk is beletartoztak- 46%-os relatív rizikó csökkenést igazoltak. (HR: 54, p= 0.0037). A major vérzéses események előfordulása emelkedett, amelyek elsősorban gastrointestinális eredetűek voltak. A fatális, vagy kriti-

kus vérzéses események előfordulása tekintetében a két kezelési csoport között nem volt különbség.

Az összes beteg közül (7470) 4129 volt, akinek szimptomatikus PAD betegsége volt. A többi beteg carotis, vagy coronária + alacsony ABI betegsége volt. Ezt követően jelent meg egy másik subanalizis7, amely csak a szimptomatikus PAD betegek adatait elemezte. Ebben az elemzésben számos magas rizikójú beteg is szerepelt- akiknek már primer amputációjuk volt, akik Fontaine III-IV. stádiumban voltak, CKD, CHF, DM szerepelt, mint súlyos comorbiditás. Ebbe a primer összetett végpont mellett belefoglalták a major amputációkat is. Az alacsony dózisú rivaroxaban+ASA kombináció mellett 4.2% volt az ASA kezeléshez képest az 4.2% volt az ASA kezeléshez képest az abszolút rizikócsökkenés, a vérzéses események előfordulása tekintetében a rizikó emelkedés 2% volt. A transzfúziót igénylő vérzések előfordulása alacsony volt. Összeségében ebben a magas társbetegségekkel rendelkező populációban a becsült abszolút klinikai előny a NOAC +ASA kezelés mellett 3.2% volt.

Ezek az adatok megerősítették, hogy a napi 2x2.5 mg rivaroxaban + 100 mg ASA kombinációs kezelésnek helye van a szimptomatikus PAD kezelésében magas kockázat esetében.

Az ábra mutatja, hogy minél súlyosabb a PAD populáció, a rivaroxaban/ ASA kombinációval annál több esemény előzhető meg.

Az alábbi két ajánlást mindenképpen kiemelném, mivel ezek is kapcsolatban vannak a kisdódózisú NOAC + ASA kombinációs kezeléssel LEAD-ban. Ajánlás96 Tartós egyszeres thrombocyta aggregatio gátló kezelés ajánlott minden alsó végtagi revaszkularizáción átesett beteg számára. (Evidenciaszint: C) (1 osztályú ajánlás) Ajánlás102 Revaszkularizációs beavatkozást követően alacsony dózisú alvadásgátló terápia (2x2.5 mg rivaroxaban/ nap) és ASA kezelés (100 mg/nap) együttese ajánlható terápia a kardiovaszkuláris és alsó végtagi események kockázatának csökkentésére, alacsony vérzéses kockázat esetén (Evidenciaszint: 8) {11/a osztályú ajánlás)

Az utóbbi a 2020-ban megjelent VOYAGER tanulmány8 eredményeként került be a szakmai útmutatóba. A VOYAGER vizsgálatba olyan PAD betegek kerültek, akiknél alsóvégtagi revaszkularizációs műtétre került sor. A betegek 2x2.5 mg rivaroxabant és ASA-t kaptak, vagy ASA + placebot. Az elsődleges végpont az akut végtag ischemia, a major amputáció vaszkuláris okból, infarktus, stroke, és a kardiovaszkuláris halál összessége volt. A biztonságossági végpont a nagy vérzéses események előfordulása. 6564 beteg került randomizálásra. Az elsődleges végpont az akut végtag ischemia, a major amputáció vaszkuláris okból, infarktus, stroke, és a kardiovaszkuláris halál összessége volt. A biztonságossági végpont a nagy vérzéses események előfordulása. 6564 beteg került randomizálásra. A rivaroxaban csoportban az elsődleges végpont 3 éves előfordulása 17.3%, míg a ASA+ placebo terápia mellett 19.9% volt. Ez 15% relatív rizikócsökkenést jelent. ( HR: 0.85, P=0.009). A major vérzéses események előfordulásában a TIMI beosztás alapján nem volt szignifikáns különbség a két terápiás csoport között. ( 2.65% ill. 1.87%; P=0.07). Már az első 6 hónapos kezelés során a revaszkularizációt követően igazolható volt a rivaroxaban előnye, amely az 1 éves, és 3 éves kezelés során tovább nőtt. Az 1 éves kezelés során 50 beteg kezelésével előzhető meg egy esemény, 3 éves kezelés során pedig ez az érték 39.

Y tengely : Kumulatív incidencia KM % X tengely : A randomizálástól eltelt hónapok

Avizsgálat igazolta, hogy a PAD betegeknél revaszkularizációt követően 2x2.5 mg rivaroxaban + 100 mg ASA kezeléssel előnyősebben csökkenthetőek a kardiovaszkuláris események, mint ASA kezelés mellett.

Ez a vizsgálat igazolta a létjogosultságát az alacsony dózisú rivaroxaban kezelésnek a PAD revaszkularizációt követően.

A klinikai gyakorlatban megfelelő lehet, hogy a revaszkularizációt követő első 3 évben a VOYAGER eredményei alapján, majd ezt követően a COMPASS vizsgálat alapján folytassák a 2x2.5 mg rivaroxaban + ASA kezelést a kardiovaszkuláris események csökkentése érdekében.

rivaroxaban + ASA N= 3286

primer összetett végpont Akut végtag ischemia 17.3

5.2

major vaszkuláris amputáció 3.4

ischemias stroke 2.7 AMI 4.6 CV halál 7.1 TIMI vérzés 2.65 19.9

7.8

3.9

3.0 5.2 6.4 1.87 0.85

0.67

0.89

0.87 0.88 1.14 1.43

1. Az Emberi Erőforrások Minisztériuma szakmai irányelve a perifériás verőér megbetegedések ellátásáról hatályos: 2022. 02.28- Emberi Erőforrások Minisztériuma – Egészségügyért Felelős Államtitkárság EGÉSZSÉGÜGYI SZAKMAI KOLLÉGIUM 2. Az Emberi Erőforrások Minisztériuma szakmai irányelve a perifériás verőér megbetegedések ellátásáról hatályos: 2017.02.20- Emberi Erőforrások Minisztériuma – Egészségügyért Felelős Államtitkárság EGÉSZSÉGÜGYI SZAKMAI KOLLÉGIUM 3. Marie D Gerhard-Herman, Heather L Gornik, Coletta Barrett, Neal R Barshes, 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines J Am Coll Cardiol . 2017 Mar 21;69(11):1465-1508. 4. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO) The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J 2018;39(9):763-816. 5. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. ; COMPASS Investigators Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377(14):1319-1330. doi:10.1056/NEJMoa1709118 6. Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, et al. ; COMPASS Investigators . Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018;391(10117):219229. doi:10.1016/S0140-6736(17)32409-1 7. Kaplovitch E, Eikelboom JW, Dyal L, Aboyans V, Abola MT, Verhamme P, Avezum A, Fox KAA, Berkowitz SD, Bangdiwala SI, Yusuf S, Anand SS. Rivaroxaban and Aspirin in Patients With Symptomatic Lower Extremity Peripheral Artery Disease: A Subanalysis of the COMPASS Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2021 Jan 1;6(1):21-29. 8. Bonaca MP, Bauersachs RM, Anand SS, Debus ES, Nehler MR, Patel MR Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. N Engl J Med. 2020 May 21;382(21):1994-2004.