12 minute read

A ROSUVASTATIN terápia

A ROSUVASTATIN TERÁPIA

Advertisement

hatásosságát és biztonságosságát, valamint további dózisainak klinikai alkalmazását hyperlipidaemiás betegeken értékelő, beavatkozás nélküli vizsgálat

Borut Jug1, Breda Barbic-Žagar2, Mateja Grošelj2, Darja Milovanovic Jarh2 , Tjaša Lipušcek2 1Ljubljanai Egyetem Orvosi Központja, Ljubljana, Szlovénia, 2KRKA, d. d., Novo mesto,Szlovénia

Aszív- és érrendszeri (CV-) betegségek továbbra is a morbiditás és a mortalitás vezető okai – mind világszerte, mind Szlovéniában. Az European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice ajánlása szerint az LDL-koleszterin-szint csökkentése –mindenekelőtt statinokkal – nélkülözhetetlen a CV-szövődmények viszszaszorításához. A statinkezelés hatásosságát számos klinikai vizsgálat és sokéves tapasztalat bizonyítja. Ennek ellenére, a statinokat még mindig csak vagy ritkán, vagy elégtelen dózisokban alkalmazzák a klinikai gyakorlatban. A KRKA rosuvastatinkészítménye (Roxera®) összes hatáserősségének klinikai hatásosságát a 3 hónap időtartamú, beavatkozás nélküli FROZEN-vizsgálat mérte fel. Az eredmények azt mutatták, hogy a CV-szövődmények nagy vagy igen nagy kockázatának kitett betegek kisebb valószínűséggel érték el a kitűzött LDL-koleszterin-célértéket, mint a közepes kockázatúak. A kezelés biztonságosnak és hatásosnak bizonyult a közepes, a nagy vagy az igen nagy CV-kockázatú betegek követésének ideje alatt.

Bevezetés A szív- és érrendszeri (CV-) betegségek továbbra is a morbiditás és a mortalitás vezető okai – mind a világban, mind Szlovéniában(1). Leggyakoribb kiváltó okuk az atherosclerosis, amelynek folyamatát több tényező is gyorsítja, köztük a fontosnak tekintett hyperlipidaemia (2). Az European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice ajánlása szerint az LDL-koleszterin- (LDL-C-) szint csökkentése – mindenekelőtt statinokkal – nélkülözhetetlen a CV-szövődmények visszaszorításához. Az LDL-C-szint jelentősebb csökkenése esetén tovább mérséklődik a súlyos CV-szövődmények kockázata (3, 5). A statinterápia hatásossága nyilvánvaló, évek óta alkalmazzák a klinikai gyakorlatban, ám ennek el-

lenére továbbra ismagas a CV-szövődmények gyakorisága (6, 8). A betegek terápiahűsége messze elmara az optimálistól, és a nagy kockázatú betegek 80%-ánál nem sikerül elérni az ajánlott LDL-koleszterin-szintet (2). A kezelés során egyre csökken a terápiahűség, és egyes beszámolók szerint a statinokat szedő betegek 77%a két év után abbahagyja a kezelést (4). Klinikai vizsgálatokból származó adatok szerint az orvosok a statinokat rendszerint kis adagban írják fel, és azt csak rendkívül ritkán növelik az ajánlott dózisszintig. Ez az oka annak, hogy a betegeket továbbra is fenyegeti a CV-betegség kialakulásának és súlyosbodásának kockázata, jóllehet kezelésben részesülnek (4, 9). Közleményünkben a Krka rosuvastatin- (Roxera®, illetve különböző országokban más márkanéven forgalmazott) készítményének hatásosságát és biztonságosságát hyperlipidaemiásbetegeken felmérő (10), intervenció nélküli FROZEN-vizsgálat eredményeit ismertetjük.

Betegek és módszerek A vizsgálatot 2016 októbere és 2017 novembere között, szlovéniai háziorvosi rendelőkben végeztük. Összesen 1627 hyperlipidaemiás, a CV-szövődmények közepes, nagy vagy igen nagy kockázatának kitett beteget választottunk be. A követési idő 3 hónap volt, 2 ütemezett ellenőrző vizittel. Az első viziten a betegek vizsgálatba történt bevonásakor a kiindulási lipidszintek és a CV-kockázati besorolás alapján határoztuk meg a rosuvastatin kezdő adagját. A második viziten ellenőriztük a vérlipidek szintjeit, a nemkívánatos reakciók előfordulását, valamint azt, hogy sikerült-e elérni a kitűzött LDL-koleszterin-célértéket, amelyet az ESC/EAS 2011-es irányelvei alapján határoztunk meg: 1.közepes CV-kockázatú betegeknél 2,99 mmol/l; 2.nagy kockázatúaknál 2,49 mmol/l és 3. igen nagy kockázatúaknál 1,79 mmol/lés/vagy 50%-os, illetve azt meghaladó LDL-koleszterin-szint-csökkenés. A rosuvastatin terápia sikerességét az LDL-C- célértéket elért betegek aránya alapján mértük fel.

1.ábra: A vérlipidszintek átlagértékei az 1. és a 2. viziten

Eredmények A betegek átlagéletkora 62,7 ± 10,2 év, a férfiak és a nők részaránya 50-50% volt. A vizsgálatban 407 (25%) igen nagy CV-kockázatú, 780 (48%) nagy kockázatú és 420 (26%) közepes kockázatú beteg vett részt. Húsz beteg (1%) kockázat besorolásáról nem volt adat. A vizsgálatba történt beválasztásukat megelőzően a betegek 24%-a még nem részesült kezelésben hyperlipidaemiája miatt. A Roxerát® 6 különböző dózisban alkalmaztuk (5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg és 40 mg). A kezelés megkezdéskor a rosuvastatin öszszesített átlagos dózisa

17,8 ± 9,1mg volt. Három hónap elteltével 1543 beteg (94,8%) folytatta, 41 (2,5%) abbahagyta a kezelést; 43 betegről (2,6%) nem volt elérhető adat. A fenntartó kezelés során az összesített átlagos dózis 19,0 ± 9,3 mg volt. A vizsgálat ideje alatt az összkoleszterin- (TC-), az LDL-koleszterin- (LDL-C-) és a triglicerid-( TG-) szintek statisztikailag szignifikáns mértékben (p <0,0001) csökkentek. Három hónapos kezelés után a TC abszolút értékének átlaga 2,1± 1,2 mmol/lrel csökkent, relatív csökkenése 29,3±14,7% volt. Az LDL-C abszolút értékének átlagos csökkenése 1,8 ± 1,1 mmol/l, relatív csökkenése 37,2 ± 22,7%; a TG-szint mérséklődése 0,6 ± 1,4 mmol/l, illetve 18,7 ± 34,7% volt. A HDL-koleszterin-szint esetében nem volt statisztikailag szignifikáns változás (1. ábra).

A vizsgálat során az LDL-C-szint statisztikailag szignifikánsan (p< 0,0001) csökkent, függetlenül a CV-kockázati kategóriától. Közepes kockázatú betegeknél a csökkenés 1,7± 1,1 mmol/l (35,1 ± 22,7%), nagy kockázatúaknál 1,9 ± 1,1 mmol/l (37,8 ± 22,5%), igen nagy kockázatúaknál 1,7 ± 1,1 mmol/l (38,1 ± 2,34%) volt (1. táblázat). A Roxera®-kezelést 685 betegnél (42,1%) minősítettük rendkívül sikeresnek (mivel sikerült elérni az LDL-C-szint célértékét) (2. táblázat). A betegek jól tolerálták a Roxerát ®; 1481 betegnél (91,0%) nem jegyeztek fel nemkívánatos gyógyszerhatásokat (ADR). Utóbbiakról 94 betegnél (5,8%) számoltak be; 52 betegről (3,2%) nem volt adat. Az ADR 86 betegnél (5,3%) ok-okozati összefüggésben állt a kezeléssel – a fennmaradó 8 betegnél (0,5%) ez nem volt megállapítható. A leggyakoribb ADR a myalgia volt, amelyről 24 beteg (1,5%) számolt be. Egyéb ADR-ek 1%nál ritkábban fordultak elő. Ezek az eredmények a rosuvastatinkezelés biztonságosságát igazolják.

1. táblázat: Az LDL-C-szint csökkentése a CV-kockázatibesorolás függvényében

Megbeszélés A hyperlipidaemia idült szív- és érrendszeri kórállapot, amely gondos ellenőrzést és kezelést igényel. A kezelés során fontos elérni és hosszú távon fenntartani az LDL-C-szintcélértékét – ez az egyedüli mód az optimális védelem biztosítására. Az intervenció nélküli vizsgálatunkban részt vevő hyperlipidaemiás, szlovén járóbetegek 76%-a korábban már részesült koleszterinszint-csökkentő kezelésben, és csupán 24%-uknál került sor először statinterápiára. Három hónapos kezelés után szignifikánsan (p <0,0001) csökkent a TC-, az LDL-C- és a TG-szint – igazolva a rosuvastatinkezelés hatásosságát. A harmadik hónap után 1543 beteg (94,8%) folytatta a Roxera® szedését. A rosuvastatin mindegyik betegcsoportban hatásos volt, mivel a betegek zömének kezelését „rendkívül sikeres/sikeres”-nek értékeltük. A kimeneteleket kockázati besorolás szerint elemezve megállapítható, hogy a közepes kockázatú csoportban több betegnél (56,7%) volt „rendkívül sikeres” a kezelés, mint a nagy, illetve az igen nagy kockázatúban (37,8%, illetve 37,4%). Ez azt jelenti, hogy közepes CV-kockázatú betegeknél egyszerűbb elérni a kitűzött LDL-C-célértéket, mint nagy vagy igen nagy kockázatúaknál. Ezenfelül számos más vizsgálat is kimutatta, hogy a célérték elérése a klinikai gyakorlatban jelentős nehézségekbe ütközik. Bizonyos vizsgálatokban a nagy CV-kockázatú betegek 80%-ánál nem sikerült elérni a célértékeket. Ez azt jelzi, hogy a kezelés ellenére még mindig fennáll a CV-betegség kialakulásának és súlyosodásának kockázata (8, 9). Egyes klinikaivizsgálatok adatai alapján az orvosok hajlamosak túlságosan alacsony gyógyszeradagokat rendelni, és ezeket csak ritkán titrálják az ajánlott dóziszintig – erről vizsgálatunk során is meggyőződhettünk (9). Az eredmények amellett is szólnak, hogy a rosuvastatin-kezelés biztonságos, és azt a betegek jól tolerálják. A vizsgálat 3 hónapja alatt a betegek 91%-a nem számolt be nemkívánatos gyógyszerhatásokról. A kezeléssel összefüggő ADR-eket a betegek csupán 5,3%-ánál jegyeztünk fel. A rosuvastatin biztonságossága hasonló volt a számos nagyszabású klinikai vizsgálat során észlelthez (9).

2. táblázat: A kezelés sikeressége a CV-kockázati besorolás függvénye

A hyperlipidaemia kezelésének legfőbb, hoszszú távú célja a CV-szövődmények megelőzése. Ezért oly fontos, hogy az emelkedett LDL-C-szintet a CV kockázati besorolás szerinti, ajánlott célértékre csökkentsék, és ezt a szintet hosszú távon fenntartsák. A hyperlipidaemia kezelésének rendkívül világos irányelvei ellenére a klinikai gyakorlatban a betegek gyakran vagy kezeletlenek maradnak, vagy nem megfelelő kezelésben része sülnek. Ezenfelül vizsgálatunk kimutatta, hogy a nagy és az igen nagy CV-kockázatú betegek kezelése számos esetben nem kellően erélyes, mivel a közepes kockázatú csoporthoz viszonyítva ezen betegek kisebb hányada érte el az LDL-C-célértéket. Az eredmények alapján leszögezhetjük, hogy a Roxera® biztonságos és hatásos gyógyszer hyperlipidaemia kezelésére közepes, nagy, sőt igen nagy szív- és érrendszeri kockázatú betegek esetében.

Irodalom

1. World Heart Organization. Fact sheets. Cardiovascular diseases (CVD). [idézve: 2019. 09. 03.]. Elérhető: https:// www. who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) 2. Lansberg P, Lee A, Lee ZV, et al. Nonadherence to statins: individualized intervention strategies outside the pill box. Vasc Health Risk Manag. 2018; 14: 91–102. https://doi.org/ 10.2147/VHRM.S158641 3. Hanžel J, Šabovic M. Novosti v zdravljenju hiperholesterolemije in arterijske hipertenzije. Farm. vestn. 2016; 67:134–40. Elérhető: http://www.sfd.si/uploads/ datoteke/ abovi.pdf (2020. 01. 15). 4. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. ESC Scientific Document Group. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016; 37(29): 2315–2381. https:// doi.org/10.1093/eurheartj/ehw106 5. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41(1): 111–188. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455 6. Zoungas S, Curtis AJ, McNeil JJ, et al. Treatment of dyslipidemia and cardiovascular outcomes: the journey so faris this the end for statins? Clin Pharmacol Ther. 2014; 96(2): 192–205. https://doi.org/10.1038/ clpt.2014.86 7. Mendis S, Puska P, Norrving B. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. [internet] Published by the World Health Organization in collaboration with the World Heart Federation and the World Stroke Organization. Geneva 2011. [idézve: 09. 03.]. Elérhető: https:// apps.who.int/iris/handle/10665/44701 8. Vonbank A, Agewall S, Kjeldsen KP, et al. Comprehensiveefforts to increase adherence to statin therapy. Eur Heart J. 2017; 38(32): 2473–2479. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw628 9. Milovanovic Jarh D, Grošelj M, Barbic-Žagar B. Evidencebased therapy with Krka’s rosuvastatin in primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cardiol Croat. 2017; 12(4): 161–5. https://doi. org/10.15836/ccar2017.161 10. Zakljucno porocilo. Neintervencijsko spremljanje ucinkovitosti in varnosti zdravljenja z rosuvastatinom (Sorvasta®) in uvajanje dodatnih jakosti v klinico prakso pri bolnikih s hiperlipidemijo – FROZEN. Podatki iz dokumentacije. Krka, d. d., Novo mesto, Szlovénia, 2019.

dr. Karádi István, Semmelweis Egyetem, Belgyógyászati és Hematológiai Klinika, Budapest

A kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás háttérbetegségei közül az ateroszklerotikus eredetű érbetegség a civilizált világban a vezető statisztikai oki tényező. Az elmúlt évtizedek kutatási eredményei nyilvánvalóvá tették az LDL- (low density lipoprotein, kis sűrűségű lipoprotein) molekula aterogenezisben betöltött kiemelt szerepét. Az LDL aterogenitását meghatározza számos szerkezeti (molekulasúlya, fajsúlya, mérete, proteintartalma és térszerkezete, glikoziláltsága stb.) és funkcionális tulajdonsága (enzimaktivitása, a receptorkötés mértéke, oxidációra való hajlam stb.), amelyek bonyolult géneltérések és környezeti hatások által determináltak (1). A nagy klinikai, randomizált és kontrollált vizsgálatok világossá tették, hogy a szérum LDL-koleszterin-szintjének csökkentése szignifikánsan és jelentősen mérsékeli a kardiovaszkuláris rizikót, amely a súlyos, akut érkatasztrófák (élükön az akut koronáriaszindróma [ACS]) okozta mortalitás biztató csökkenésével jár (2). Az LDL-koleszterin-szint csökkentése az ateroszklerotikus plakkra ható, előnyös molekuláris mechanizmusok segítségével (a plakk lipidmagjának csökkentése, a mátrix metalloproteáz enzim aktivitásának előnyös befolyásolása, a fibrózus sapka megnövelése stb.) az akut koronária szindrómák 80%-áért felelős instabil plakkok szerkezetét megerősíti (3). A hidroximetil-glutaril-CoA reduktáz inhibitorok, közismert nevükön a statinok felfedezése (Endo, 1976) mérföldkövet jelentett az érelmeszesedés elleni küzdelemben (4). Az LDL-koleszterin-szint csökkentése az iménti mechanizmusok tükrében döntő szerepet játszik a statinok antiaterogén hatásában, de számos egyéb, ún. pleiotrop hatás is segíti a patológiás érfolyamatok gátlását és a már kialakult plakkok stabilitását (5). Az elmúlt évtizedek során a hazai és a nemzetközi ajánlások – a randomizált és kontrollált klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján – az antilipidaemiás kezelés során a szérum elérendő LDL-koleszterin-koncentráció-szintjét, az eredményes kezelés célértékét fokozatosan, de erélyesen csökkentették. A legújabb javaslatok a legsúlyosabb betegcsoport, a viszszatérő érkatasztrófákban szenvedők esetében az extrémnek tűnő, de az érbetegségek progresszióját hatásosan befolyásoló 1,0 mmol/l-es LDL-koleszterin-szintű értéket javasolják (6). A sikeres kezelés legfontosabb gyógyszercsoportját a statinok képezik, amelyek az esetek zömében – főként a nagy intenzitású statinok – biztosítani tudják az ajánlásokban feltüntetett célértékek tartós szintjét. Sajnos, a pozitív tapasztalatok mellett, a kardiovaszkuláris rizikót leggyakrabban negatívan befolyásoló tényező az elégtelen statinkezelés. Ez egyrészről azt jelenti, hogy az alkalmazott dózisok, illetve készítmények mellett a kezeltek egy jelentős részében nem sikerül elérni az adott beteg kardiovaszkuláris rizikóját megfelelően befolyásoló LDL-koleszterin-szint célértékét, másrészről mellékhatás jelentkezésekor a statinkezelés azonnali – és sajnos gyakran végleges – elhagyására kerül sor. Hosszú távon a statin elhagyása sú-

lyos következménnyel jár, és a betegcsoportok követése jól láthatóan igazolja a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás szignifikáns növekedését (7).

Jug és munkatársai szlovén betegcsoporton, 1627 háziorvosi rendelésen gondozott beteg esetében követték 3 hónapos periódusban a rosuvastatinnal (Roswera KRKA – hazánkban Roxera® néven forgalmazott) végzett statinkezelés eredményességét és az ESC/EAS 2011-es ajánlásaiban szereplő LDL-koleszterin-szint-célérték elérésének arányait (Cardiol Croat 2020; 15(3–4): 75–79). A rosuvastatinkezelés biztonságos és hatásos volt mindegyik rizikócsoportban, az LDL-koleszterin-szintben és a szérum trigliceridszintjében is szignifikáns csökkenés mutatkozott. Sajnos a célérték elérési arányai már kevésbé voltak biztatóak, mert átlagosan a betegek 42,1%-ában sikerült az LDL-koleszterin szérumszintjét az ajánlások célértékeinek szintjére csökkenteni. Különösen elégtelennek bizonyult ez az arány az igen nagy kardiovaszkuláris rizikóban szenvedőkben, ahol csak a betegek 37,4%ában érték el a lipidszintcsökkentő kezeléssel az ajánlott LDL-koleszterin-szint célértékét.

Aközlemény tanulságai világosak. A mindennapi orvosi gyakorlatban a statinok alkalmazása elégtelen, a háziorvosok egy része nem (de számos más hazai és nemzetközi közlemény alapján a szakorvosok kisebb hányada sem) törekszik a statin-készítmény hatásos adagjának kititrálására, amellyel a kardiovaszkuláris rizikó szignifikáns csökkentését tudnák biztosítani. Az előbbi vizsgálatban meglepő módon sokkal kisebb arányban számoltak be a statinok alkalmazásakor leggyakrabban tapasztalt mellékhatásról, a myalgiáról (24 beteg, 1,5%). A nemzetközi tapasztalat pedig a myalgiát, illetve változó típusú izompanaszokat tartja a legfontosabb oknak, amely miatt a statinkezelést felfüggesztik, és ez különösen az idősebb korosztályra igaz (8). Mindezek mellett számos további ok vezet a statin elhagyásához, de az esetek zömében (mintegy 70%-ban) a gyógyszer ismételt alkalmazására is sor kerül (9). A napjainkban alkalmazott antilipidaemiás kezelés legfontosabb szempontja az LDL-koleszterin-szint célértékének hosszú távú biztosítása. A kezelőorvosnak törekednie kell a megfelelő statinadag beállítására és tartós alkalmazására. A betegeket fel kell világosítani a célérték jelentőségéről és a számszerű ismeret fontosságáról, mert ez az adat a beteg számára is vezérfonalat jelent a kezelés kontrollja során. Amennyiben mellékhatás miatt a statinkezelés felfüggesztésére kényszerül az orvos, gondosan körül kell járni a mellékhatás esetleges egyéb okait, és ha lehetséges, törekedni kell a statin tolerálható adagjának ismételt alkalmazására a kardiovaszkuláris rizikó eredményes csökkentése céljából.

Irodalom

1. Borén J, Chapman MJ, Krauss RN, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease:pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal 2020; 0: 1–28. ehz962, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz962. 2. Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, Fulcher J, O’Connell R, et al. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015; 385: 1397–1405. 3. Kataoka Y, Hammadah M, Puri R, et al. Plaque microstructures in patients with coronary artery disease who achieved very low low-density lipoprotein cholesterol levels. Atherosclerosis 2015; 242(2): 490–495. 4. Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, andML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum. J. Antibiot. (Japan) 1976; 29:1346–1348. 5. Oesterle A, Laufs U, Liao JK. Pleiotropic Effects of Statins on the Cardiovascular System. Circ Res. 2017; 120(1):229–243. 6. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk.Eur Heart J. 2020; 41: 111–188. 7. De Vera MA, Bhole V, Burns LC, et al. Impact of statin adherence on cardiovascular disease and mortality out-comes: a systematic review. Br J Clin Pharmacol. 2014;78(4): 684–698. 8. Rosenbaum D, Dallongeville J, Sabouret P, et al. Discontinuation of Statin Therapy Due to Muscular Side Effects:A Survey in Real Life. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(9): 871–5. 9. Vinogradova Y, Coupland C, Brindle P, et al. Discontinuation and restarting in patients on statin treatment: prospective open cohort study using a primary care database. BMJ. 2016; 353: i3305.

A szakmai kommentár megjelenését a KRKA Magyarország Kft. támogatta. A kommentárban szereplő információk a szerző nézeteit tükrözik. Bármely említett termék alkalmazásakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

This article is from: