Kettős- és hármas fix kombinációs lehetőségek a koszorúér-betegek vér- nyomáscsökkentő terápiájában

Kettős- és hármas fix kombinációs lehetőségek a koszorúér-betegek vérnyomáscsökkentő terápiájában

Dr. Simon Attila Állami Szívkórház, Balatonfüred

Összefoglalás

A magasvérnyomás betegség a verőér betegségek kialakulásának egyik legfontosabb rizikófaktora. A verőér betegek jelentős része él magasvérnyomással, a szívinfarktust elszenvedő betegek kb. 70%-a egyben hipertóniában is szenved. Ebben a betegcsoportban a terápia egyaránt kell, hogy szolgálja az érbetegség másodlagos megelőzését és a hipertónia lehetséges következményeinek enyhítését. A számos célt néha csak több gyógyszerrel lehet elérni. A betegek jelentős számú (szívinfarktus utáni első évben társbetegségek nélkül is átlagosan 6 féle) készítményt szednek. A gyógyszerszám emelkedésével romlik a betegek terápia hűsége. Az együtt szedett gyógyszerek fix kombinációba való összevonása csökkenthetik a napi tablettaszámot, ezzel javítva a betegek terápia hűségét. A kombinációs kezelés mögött álló másik fontos érv az, hogy a célok eléréséhez nagyobb eséllyel juthatunk el eltérő hatású készítményekkel, mint egy készítmény nagy adagjával. A mellékhatások is kevésbé jelentkeznek alacsonyabb dózisok mellett. Ma számos fix kombináció áll rendelkezésre, segítve az egyszerűbb és hatékonyabb kezelést. Közleményünkben az érbetegség szekunder prevenciójába ágyazva mutatjuk be röviden a hipertóniás érbetegek elvi terápiás lehetőségeit. A verőér betegség gyógyszeres szekunder prevenciójának alapjai.

Az ateroszklerotikus verőér betegség (ASCVD) felbukkanása a betegek kórtörténetének jelentős eseménye. Az első megjelenés is lehet halálhoz vezető, vagy okozhat olyan károsodásokat, amelyek tartósan jelen lehetnek, tünetekkel járhatnak és befolyásolhatják a betegek életét. A betegség ismétlődésének kockázata magas, ugyanazon és más verőér területen is megjelenhet újabb éresemény. A másodlagos megelőzés célja a betegség progressziójának lassítása, az újabb események elkerülése, az élettartam emelése. A szekunder prevenció kiterjesztett célja a bal kamra funkció romlásának megakadályozása, az életminőség javítása. Ezekhez a célokhoz számos gyógyszerrel juthatunk közelebb.

Ahosszú távú másodlagos megelőzés egyik alapja a vérlemezke aggregációt gátló kezelés. A terápia az ateroszklerózis indulásától a heveny érkatasztrófák megjelenéséig kedvezően befolyásolja az érbetegség lefolyását. A másodlagos megelőzés alapja egy hatóanyag, leggyakrabban az aszpirin

alkalmazása (I. A osztályú ajánlás). A clopidogrel preferálása csak megfontolható (II.b). Aszpirin intoleráns betegekben viszont annak egyenrangú alternatívája (I.A). A monoterápia minden ASCVD-ben hasznos, kb. 22 %-kal csökkenti a kardiovaszkuláris (CV) kockázatot1. Az érbetegség elleni további védelem egyik lehetősége, hogy tartósan kettős gátló kezelést alkalmazzunk két aggregáció gátló (double antiplatelet treatment, DAPT), vagy aszpirinhez hozzátett kis dózisú rivaroxaban (double antithrombotic treatment, DAT) formájában. A kettős gátlással foglalkozó klinikai vizsgálatokban CV rizikó csökkentésének mértéke (number needed to treat, NNT) és a vérzésveszély emelkedésének kockázata (number needed to harm, NNH) közel volt egymáshoz. Így ma csak a magas ischaemiás kockázatú, de alacsony vérzéses rizikójú betegeknél megfontolandó (II.a) a kettős gátlás hosszabb távú alkalmazása. A nagyobb vérzéses rizikójú betegek esetén szükséges proton pumpa gátló adása a gasztrointesztinális vérzések előfordulásának csökkentésére (I. A). Ezek a szerek, bár sokszor vannak együttesen jelen a betegek terápiájában, nem jelennek meg fix kombinációk részeként. A megelőzés másik sarokpontja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) befolyásolása. Két gyógyszercsaláddal, az ACE gátlókkal és az ARB-kel van tapasztalatunk, melyet a 1990-es évek végén, kétezres évek elején végzett, mérföldkőnek tekinthető prevenciós vizsgálatok alapoztak meg, mint pl. a ramiprillal végzett HOPE 2, a perindoprillal végzett EUROPA3, vagy a telmisartánnal végzett ONTARGET4 . Alkalmazásuk szükséges azokban a betegekben, akiknél az ASCVD mellett bal kamra diszfunkció, szívelégtelenség, cukorbetegség is jelen. A jelenlegi irányelvekben ezen állapotokban I-es osztályú ajánlásként vannak jelen. Az újabb ajánlások a hipertóniában és a vesefunkció csökkenésében is indokoltnak tartják e szerek alkalmazását. Az ARB-k az ACE gátlók alternatíváiként, vagy ACE intolerancia esetén jelennek meg. Szívinfarktus után, a fenti állapottól függetlenül is megfontolandó a RAAS blokád alkalmazása. Szívelégtelenségtől mentes magas rizikójú betegek adatait feldolgozó meta analízisben ACE gátlók és ARB-k is csökkentették egy kompozit CV esemény (CV halál, AMI, stroke) esélyét, a stroke és az újkeletű cukorbetegség kockázatát, az ACE gátlók kissé nagyobb mértékben5 . Az ACE gátlók mellett a szívinfarktus és az újkeletű szívelégtelenség kockázata is csökkent. A gyógyszeres szekunder prevencióval foglalkozó magyar és európai feldolgozások alapján is szívinfarktus után a betegek több, mint 90% részesül RAAS gátló kezelésben. Jánosi és mtsai a Nemzeti Szívinfarktus Regiszter adatainak feldolgozása során úgy találták, hogy a RAAS blokádhoz adherens betegek számottevően ritkábban szenvedtek el adverz eseményt (halált, szívizom reinfarktust), mint a kevéssé adherens betegek6 .

Aharmadik pillére a szekunder prevenciónak a béta blokkoló kezelés. Ez különösen hatékony azokban a betegekben, akikben bal kamra diszfunkció, vagy szívelégtelenség is jelen van, adásuk ilyenkor mindenképp indokolt (I.A). Minden más, szívinfarktust elszenvedett betegnél is megfontolandó alkalmazásuk (II.a, A). Bár az ischaemiás szívbetegségekkel foglalkozó szakmai irányelvek jelenleg nem hangsúlyozzák, de a releváns

hipertónia ajánlások alapján a béta blokkolók az első választandó szerek között vannak koszorúsér betegek vérnyomáscsökkentő kezelésére. Vannak bizonyítékok, melyek alapján ebben a helyzetben a béta blokád csökkenti koronária események előfordulását7 . Béta blokkolókat számos más helyzetben is eredményesen használhatunk ASCVD-ben, mint pl. ACBG műtét után pitvarfibrilláció prevenciójára, angina kezelésére, ritmuszavarok megelőzésére. Koronária betegekben szinusz ritmus esetén előnyös a nyugalmi szívfrekvencia 55-60/perc-re való csökkentése, melyet béta blokkolók titrálásával érhetünk el. Vérzsírok kezelése ASCVD-ben. Kombinációs igények és lehetőségek.

Az LDL koleszterin nem csak az érbetegség kialakulásában, de szekunder prevenciós helyzetben a betegség progressziójában, vagy a rizikó alakulásában is lényeges szerepet játszik. ASCVD-ben az LDL koleszterin célérték 1,4 mmol/L (vagy a kiindulási értékhez képest legalább 50%-os csökkentés), de 2 éven belül ismétlődő koronária események esetén, 1,0 mmol/L célérték is kijelölhető (II.b indikációval). A cél elérésének alap eszköze a nagy dózisú statin terápia, melyet ezetimibbel, PCSK9 gátlóval kombinálhatunk algoritmizált módon a célérték elérésére. Jelenleg más készítményeket nem javasolnak az irányelvek az LDL koleszterin csökkentésére. Akut érkatasztrófa, pl. akut koronária szindróma (ACS) után a betegek több mint 90%-a megkapja a statin kezelést, döntő többségükben nagy dózisú statint írnak elő. Mégis, hatalmas hasadék tátong a kijelölt célérték és az elért LDL koleszterinszint között. Egy hazai felmérés szerint8 a betegek kb. 19%-a éri el az 1,4 mmol/L szintet fél és egy évvel az ACS után, közel minden második betegnél áll rendelkezésre fél éves és éves vérzsír érték, a fél éveshez képest nem javul az LDL célt elérők aránya. Egy európai reprezentatív felmérés is hasonló arányt mutat9. E mögött részben a statin terápiáról történő gyors lemorzsolódás, valamint a gyenge statin adherencia áll10. A nagy dózisú statin terápiával kb. 50%-os LDL koleszterinszint csökkentés érhető el, így 2,8 mmol/L kiindulási LDL koleszterin esetén kevés a matematikai esély a cél elérésére. Másrészt azonban felelőssé tehető a nagy dózisú statin alacsony arányban történő alkalmazása és az ezetimibbel való kombináció elindításának elmaradása. A Da Vinci vizsgálatban mindössze 9,3%-ban9, egy hazai vizsgálatban 3,6% volt (11) az ezetimibet is szedő betegek aránya. Svéd szerzők elemzésükben új döntési algoritmust javasolnak az LDL koleszterin célérték elérésére a SWEDEHEART regiszter feldolgozása alapján (12). A betegek döntő többsége (86,6%) nagy dózisú statin kezelést kap az ACS során, amivel 17,1% hozható célértékre. Így a statin dózisemelés nem alternatíva, a vérzsír ellenőrzés alapján célérték fölötti betegek esetén ezetimib kombinációt kell kezdeni, amivel további 28,7% érné el a célt. Így összességében 45,8%-ban (a mai arány több mint kétszeresében) megvalósulhatna rövid időn belül az irányelv szerinti érték. Ez az ismert összefüggés (1 mmol/L LDL koleszterinszint csökkentés a CV események 20% relatív rizikócsökkenésével jár) alapján jelentősen javítaná az ACS utáni hosszabb távú eredményeket. Különösen fontos gondolni a mielőbbi kombinációs kezelésre, ha az esemény lipidcsökkentő kezelés mellet (a be-

tegek kb. 23%-a), korábbi éresemény után, vagy 2,8 mmol/L LDL koleszterinszint mellett következett be. A statin – ezetimib fix kombináció lehetővé teszi a gyógyszerszám emelése nélküli hatékonyabb kezelést, ami egyrészt az adherenciát javítja, másrészt a kezelés költségét is kevésbé növeli a szabad kombinációhoz képest. Az elvek következetes elemzésével ACS után közvetlenül a betegek kb. 30-35%-a, fenntartó fázisban a betegek kb. 80%-a szorulna kombinációs kezelésre. Fix kombinációk ASCVD esetén, ha nincs jelen hipertónia

Hipertóniától mentes személyek esetén is előnyökkel járhat a fix gyógyszer kombinációk alkalmazása. Egyrészt az előző bekezdésben leírtak alapján lipidcsökkentő fix kombinációk kiterjedt használata javasolt. Ma rendelkezésre állnak a szekunder prevencióban használatos ACE gátlók és statinok fix kombinációi is. Ezeket célszerű használni, ha a monoterápiával történt titrálási időszak befejeződött, a gyógyszerek elért dózisait fix kombinációba lehet átalakítani. Főképp idős betegek esetén, ahol alacsonyabb aktuális LDL koleszterin szint (de nagy kumulatív LDL koleszterinterhelés) mellett jelentkezik az ASCVD, akár alacsonyabb dózisú statin is elég lehet a célérték eléréséhez. Hasznos a kombináció azoknál a betegeknél, akik szabad kombinációban bizonytalanul szedik a statint, de a RAAS blokád gyógyszereihez terápiásan hűek voltak. Megfontolandó a kombinációra való áttérés azokban a betegekben, akik számára fontos érték a gyógyszerszám csökkentése. ASVD-ben szekunder prevencióra sok betegnél van egyaránt jelen ACE gátló és béta blokkoló, melyet I-es, vagy II.a osztályú indikációval szednek. Az EUROPA vizsgálat utóanalízisében azt mutatta, hogy a béta blokkoló melletti perindopril placebóhoz képest csökkentette a vizsgálat primer kombinált végpontját, valamint a szívelégtelenség miatti hospitalizáció és a szívinfarktus kockázatát is13. Három perindoprillal végzett vizsgálat (ADVANCE, PROGRESS, EUROPA) utóanalízisében ugyancsak markáns kockázatcsökkenés volt észlelhető, ha béta blokkoló mellett perindopril is jelen volt14. A kombináció a beteg számára is jelentős előnyt nyújt a gyógyszerszám csökkenésével, ami segíthet megalapozni egy jobb terápiás együttműködést. A hatóanyagokat egyenként feltitrálva kell meghatározni a fenntartó időszak dózisait, majd ez alapján kombinált kezelésbe lehet átváltani. Gyógyszeres kezelés ASCVD és hipertónia társulása esetén

A magasvérnyomás betegség a verőér betegségek kialakulásának egyik legfontosabb rizikófaktora15. A releváns szakmai irányelvek azonos vérnyomás tartományokat jelölnek ki koronáriabetegség társulása esetén, mint nem komplikált hipertóniában. A vérnyomás céltartományig történő csökkentése szekunder prevenciós helyzetben is kardiovaszkuláris előnybe fordul át. Egy a vérnyomás csökkentésével foglalkozó meta analízisben minden 10 Hgmm szisztolés vérnyomás redukció a koronária események 24%-os, a stroke 35%-os csökkenésével járt együtt ismert koszorúsér betegség jelenlétében7. Bár az ASCVD-ben szenvedő betegeket nagyon magas kardiovaszkuláris rizikójúakként tartjuk számon, mégis a vérnyomásuk céltartományra hozásának aránya nem kiemelkedően jó. Az EUROASPIRE IV és V vizsgálati adatgyűjtések összehasonlítása során

mindkét periódusban 50%-volt a nem kontrollált hipertónia aránya a koszorúsér betegek között16. Hatóanyag választás tekintetében ASCVD és hipertónia társulása esetén célszerű a szekunder prevencióban bizonyított gyógyszerek preferálása. Koronária betegség esetén béta blokkolók is lehetnek elsőként választandó szerek. A kezelést, mint a hipertónia kezelésében általánosan elfogadott, kombinációkkal, lehetőség szerint egy tablettás gyógyszerek (single pill combination, SPC) formájában javasolt alkalmazni. Szívinfarktus után a betegek többségénél RAAS blokádot (elsősorban ACE gátlókat) és béta blokkolókat alkalmazunk szekunder prevencióra, így logikus választás a két hatóanyag kombinálása hipertóniás betegek kezelésére is. A fent már hivatkozott vizsgálat14 alcsoport analízisében látható, hogy a hipertóniás betegek között még kifejezettebb a kockázat csökkenése, mint normotenzív betegeknél, ha perindopril és béta blokkoló együttesen volt jelen, szemben a béta blokkolót és placébót szedő betegekkel.

ARAAS blokád fontos kombinációs partnere a dihidropiridin típusú kalcium csatorna antagonista (CAA) kezelés. Jelentős segítséget nyújt a vérnyomás céltartományra hozásában. Az érbetegek között végzett EUROPA vizsgálat utóanalízisében17 ha CAA mellett perindopril volt jelen, akkor a vérnyomás nem volt számottevően alacsonyabb, mint a placébó csoportban, de a kardiovaszkuláris végpontok előfordulása mégis markánsan csökkent. Ez az additív hatás nyilvánult meg az ACCOMPISH vizsgálatban is, ahol az ACE gátló benazepril mellé adott amlodipin kezelés mellett a primér kombinált kardiovaszkuláris esemény ritkábban jelentkezett, mint a benazepril + hydrochlorothiazide ágban18. Angina esetén is célszerű kombináció a CAA akár RAAS gátló, akár béta blokkoló mellé. Kombinációs partner lehet a tiazid-szerű / tiazid diuretikum kezelés. Ugyanakkor ebben a betegcsoportban az anyagcsere semlegesség kifejezetten hangsúlyos szempont. A diuretikumok segítenek elérni a vérnyomás céltartományt. Cerebrovaszkuláris betegségekben célszerű választás a tiazid szerű indapamid terápiába illesztése. Cerebrovaszkuláris betegek körében a perindopril és indapamid kombináció a PROGRESS vizsgálatban nem csupán a stroke ismétlődési esélyét csökkentette, de az egyéb vaszkuláris történések kockázata is mérséklődött19. Szívelégtelenségben az ACE gátló, ABB, kombinációs partnere a béta blokkoló, illetve a diuretikum lehet. Az egyszerűbb gyógyszeres kezelés lehetősége miatt érdemes adott gyógyszercsaládon belül olyan hatóanyagot választani, ami lehetővé teszi fix kombinációk alkalmazását. Hipertóniás ASCVD betegek esetén is beilleszthető a kombinált antihipertenzív kezelés (pl. ACE gátló és CAA mellé) a statin terápia. A két külön hatástani csoport egytablettás formájának adását a hipertóniával foglalkozó magyar irányelv is támogatja. Azokban a betegekben fontoljuk meg adását, akiknek hipertónia nélkül is RAAS blokád – statin kombinációt javasoltunk. A szabadon adott gyógyszerekről fix kombinációra állítás a hatóanyagok változtatása nélkül is javíthatja mind a vérnyomás értékeket, mind a vérzsír paramétereket20, mely mögött a jobb beteg együttműködés állhat.

1 Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324(7329):71-86. 2 HOPE Study Investigators: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-153. 3 Fox KM et al.: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet . 2003;362(9386):782-788. 4 The ONTARGET Investigators: Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk of vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547-1559. 5 Savarese G, Costanzo P, Cleland JGF et al.: A meta-analysis reporting effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients without heart failure. J Am Coll Cardiol 2013;61:131–142. 6 Jánosi A, Offner P, Kiss Z és mtsai: Szívinfarktust túlélt betegek terápiahűsége a másodlagos megelőzés szempontjából fontos gyógyszeres kezelésekhez. Orv Hetil. 2017; 158(27): 1051–1057. 7 Law MR, Morris JK, Wald NJ: Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665. 8 Márk L, Dani Gy, Ozsváth L és mtsai: Akut koronáriaszindróma miatt intervención átesett betegeink lipidcsökkentő kezelése és ajánlás a beavatkozás utáni ellenőrzésekre. Cardiologia Hungarica 2020; 50: 29–34. 9 Ray KK, Molemans B, Schoonen WM et al.: EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol 2020;(28) 1279–1289. 10 Simon A, Kósa I, Vassányi I és mtsai: Statinadherencia akut koszorúér-esemeny után. Cardiologia Hungarica 2020;50: 330–336. 11 Tomcsányi J: Statin gyógyszerszedési gyakorlat myocardialis infarctus után Magyarországon. Orv. Hetil., 2017, 158(12), 443–446. 12 Allahyari A, Jernberg T, Hagström E et al: Application of the 2019 ESC/EAS dyslipidaemia guidelines to nationwide data of patients with a recent myocardial infarction: a simulation study. European Heart Journal 2020;41,3900–3909. 13 Bertrand ME, Ferrari R, Remme WJ et al.: Perindopril and -blocker for the prevention of cardiac events and mortality in stable coronary artery disease patients: A EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease (EUROPA) subanalysis. Am Heart J. 2015;170(6):1092-1098. 14 Brugts JJ, Bertrand M, Remme W et al.: The Treatment Effect of an ACE-Inhibitor Based Regimen with Perindopril in Relation to Beta-Blocker use in 29,463 Patients with Vascular Disease: a Combined Analysis of Individual Data of ADVANCE, EUROPA and PROGRESS Trials. Cardiovasc Drugs Ther. 2017;31(4):391–400. 15 Roth GA, Mensah GA, Johnson CO, et al.: Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors, 1990-2019: Update From the GBD 2019 Study. J Am Coll Cardiol 2020;76:2982–3021. 16 Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D et al.: Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. European Journal of Preventive Cardiology 2019, 26(8) 824–835. 17 Bertrand ME, Ferrari R, Remme WJ et al. : Clinical synergy of perindopril and calcium-channel blocker in the prevention of cardiac events and mortality in patients with coronary artery disease. Post hoc analysis of the EUROPA study. Am Heart J 2010; 159 (5): 795–802. 18 Bakris G, Briasoulis A, Dahlof B et al. : Comparison of benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide in high-risk patients with hypertension and coronary artery disease. Am J Cardiol 2013; 112: 255–259. 19 Progress Collaborative Group: Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033–1041. 20 Simon A, Dézsi C.A.: Treatment of Hypertensive and Hypercholesterolaemic Patients with the Triple Fixed Combination of Atorvastatin, Perindopril and Amlodipine: The Results of the CORAL Study. Adv. Ther. 2019;36(8):2010-2020.

bizoprolol-fumarát + perindopril-arginin

!fixdózisú kombinác i ó

Árinformációk: Bihart 5 mg/5 mg filmtabletta fogy. ár: 1155 Ft, TB támogatás: 546 Ft, térítési díj: 609 Ft; Bihart 5 mg/10 mg filmtabletta fogy. ár: 1824 Ft, TB támogatás: 922 Ft, térítési díj: 902 Ft; Bihart 10 mg/5 mg filmtabletta fogy. ár: 1366 Ft, TB támogatás: 667 Ft, térítési díj: 699 Ft; Bihart 10 mg/10 mg filmtabletta fogy. ár: 2014 Ft, TB támogatás: 1044 Ft, térítési díj: 970 Ft. Termékeink árváltozásával és rendelhetőségével kapcsolatos információkért forduljon orvoslátogató kollégáinkhoz, illetve ezekről tájékozódhat a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő honlapján: www.neak.gov.hu Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírást! Bihart 5 mg/5 mg filmtabletta: https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=116600 Bihart 5 mg/10 mg filmtabletta: https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=116601 Bihart 10 mg/5 mg filmtabletta: https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=116602 Bihart 10 mg/10 mg filmtabletta: https://ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis&action=show_details&item=116603

Amennyiben termékeink alkalmazása során „Nemkívánatos eseményt” észlel, kérjük, 24 órán belül jelentse a pharmacovigilance@egis.hu e-mail címen vagy a +36-1-803-22-22-es telefonszámon!

Referencia: 1. CIBIS-II Investigators and Committees. The Lancet. 1999; 353:9–13 2. EUROPA Investigators: The Lancet 2003; 362: 782–88 3. http://neak.gov.hu/ ACEi – ACE-gátló, BB – béta-blokkoló

További információ: Egis Gyógyszergyár Zrt. Kardiometabolikus üzletág, 1134 Budapest, Lehel u. 15., tel: 06-1-803-22-22, e-mail: marketing@egis.hu, honlap: hu.egis.health Lezárás dátuma: 2022.04.04.