Diareea călătorului – prevenție și tratament

Ana-Maria Sîngeap

Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie, Spitalul Clinic Județean de Urgențe „Sf. Spiridon” Iași

Cătălin Sfart

Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie, Spitalul Clinic Județean de Urgențe „Sf. Spiridon” Iași

Anca Trifan

Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie, Spitalul Clinic Județean de Urgențe „Sf. Spiridon” Iași

Diareea călătorului (DC) este cea mai frecventă problemă de sănătate asociată călătoriilor, putând afecta până la 70% din călători. Factorii de risc sunt multipli, în principal aria geografică de destinație (Africa, Asia de Sud-Est, America Latină) și imunosupresia. Etiologia este variată, agenții patogeni cei mai frecvenți sunt bacteriile, urmate de virusuri și protozoare. Există regiuni geografice care se disting prin particularități etiologice și profiluri specifice de rezistență la antibiotice. Clasificarea este în funcție de severitate, apreciată ca tablou clinic și ca impact asupra activităților programate. DC poate prezenta complicații imediate sau pe termen lung. Există categorii de pacienți mai expuși la forme severe sau complicații. Profilaxia se bazează pe regulile de igienă. Chemoprofilaxia se recomandă în prezența factorilor de risc. Probioticele nu sunt recomandate. Tratamentul se bazează pe agenți antidiareici și antibiotice, indicate în funcție de severitate, raportul beneficiu/risc și profilul etiologic și de rezistență probabil al ariei geografice respective. Semnele de alarmă impun adresare pentru consult medical.

Cuvinte cheie: diareea călătorului, factori de risc, agenți patogeni, chemoprofilaxie, antibiotice

73

INTRODUCERE. DEFINIȚIE, EPIDEMIOLOGIE

Călătoriile peste hotare - atât deplasările în scop profesional, cât și turismul practicat la nivel individual sau de grup, au devenit tot mai frecvente în ultima decadă, prin dezvoltarea economică, evoluția socială și costurile tot mai accesibile oferite de companiile organizatoare specializate. Odată cu acestea, a crescut și incidența problemelor de sănătate relaționate călătoriilor, între care, pe primul loc ca frecvență, se situează afecțiunile acute digestive, reprezentate în cea mai mare parte de așa numita „diaree a călătorului”.

Diareea călătorului (DC) este definită ca apariția, după sosirea la destinație, a trei sau mai multe scaune moi, neformate în 24 de ore, asociate cu cel puțin încă un simptom digestiv – dureri abdominale (de obicei sub formă de crampe), tenesme, greață și vărsături, sau febră (1).

Se estimează că poate afecta o proporție de până la 30-70% dintre călători (2), variabilitatea ratei fiind in funcție în special de zona geografică de destinație, dar și de alți factori de risc, după cum va fi detaliat într-un paragraf ulterior.

Deși este, în cele mai multe cazuri, o afecțiune acută, cu rezolvare rapidă la tratamentul adecvat sau chiar autolimitată, fără impact deosebit pe termen lung și fără consecințe vitale, poate însă, în alte cazuri, reprezenta o patologie invalidanta atât pe termen scurt – mai ales pe fondul unor afecțiuni preexistente, cât și pe termen lung – favorizând dezvoltarea unor complicații la distanță. Dacă adăugăm la aceste riscuri impactul inerent al suferinței acute, prin afectarea calității imediate a vieții, modificarea planurilor de călătorie, anularea unor evenimente achitate și programate de pe parcursul acesteia – se conturează motive justificate pentru a considera DC o afecțiune importantă, al cărei tratament, dar mai ales a cărei prevenție ar trebui bine însușite înaintea oricărui plan de deplasare.

FACTORI DE RISC

Prima categorie include factorii care țin de gazdă. Aceștia se referă la: țara de origine a persoanei (industrializată), vârsta (cea mai expusă categorie fiind grupa de vârstă 15-30 de ani) și asocierea unor condiții patologice precum gastrectomie (scăderea acidității favorizează colonizarea bacteriană), tratamentul în curs cu antisecretorii gastrice (în special din clasa inhibitorilor de pompă de protoni), imunodepresie (sau tratament imunosupresor) (3,4).

A doua categorie de factori de risc sunt cei legați de călătoria propriu-zisă. În primul rând, contează țara sau regiunea de destinație, cele 74

mai incriminate zone de pe glob fiind Africa, Asia de Sud și de Sud-Est, America Latină și Caraibe (5,6). În al doilea rând, modalitatea de călătorie este importantă, cei mai expuși fiind cei care se deplasează „cu rucsacul în spate” sau mergând mult pe jos, spre deosebire de călătorii organizați, cu program de odihnă, igienă și masă bine stabilite (7). Contează, deasemenea, și durata șederii, un interval peste 12-14 zile fiind considerat factor de risc. Nu în ultimul rând, influență are și perioada din an a călătoriei, sezoanele cu risc fiind cele foarte călduroase sau cu ploi excesive (3,7).

ETIOLOGIE

DC este o afecțiune cu transmitere fecal-orală, putând avea ca agenți patogeni fie bacterii, fie virusuri, protozoare sau helminți. Bacteriile sunt cele mai frecvente la nivel global, și sunt responsabile de majoritatea cazurilor (80-90%), exemplele cele mai des întâlnite fiind: Escherichia coli - fenotipurile enterotoxigen (ETEC), enteropatogen (EPEC) și enteroinvaziv (EIEC), specii de Campylobacter, Shigella, Salmonella, Aeromonas, Vibrio, Plesiomonas shigelloides, Bacteroides fragilis enterotoxigen, Acrobacter butzleri (8,9). O mențiune specială trebuie făcută în legatură cu speciile de Campylobacter, care sunt frecvent cauza DC în Asia, în special în zona de Sud-Est (responsabile de 25-35% din cazuri) și, unde, totodată, au devenit recent rezistente la fluoroquinolone (10). Virusurile care pot fi agenți patogeni ai diareei călătorului sunt: Norovirusul (responsabil în particular de sindroamele diareice acute survenite pe parcursul croazierelor), Rotavirusul, Astrovirusul, Sapovirusul și Adenovirusul 40/41. Protozoarele care pot acționa ca agenți patogeni sunt: Giardia duodenalis, Entamoeba hystolitica, Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis, Dientamoeba fragilis.

Analiza distribuției cazurilor pe etiologii, în funcție de zona geografică de risc, a arătat că: în Africa, cele mai multe cazuri sunt determinate de ETEC (25-35%) și Norovirus (15-25%), o minoritate de cazuri sunt determinate de Salmonella sau Shigella (câte 5-15%), iar Campylobacter și Giardia reprezintă sub 5%; în America Latină și Caraibe, cele mai multe cazuri sunt determinate de ETEC (>35%), urmate de EIEC (25-35%), și virusuri (15-25%); în Asia de Sud, proporții egale de cazuri determină ETEC, EIEC și Campylobacter (câte 15-25%), urmate de Shigella, virusuri, Giardia (câte 5-15%), iar Salmonella doar <5%; în Asia de Sud-Est, cel mai mare rol îl are Campylobacter, responsabil de până la 35% din cazuri, urmat de E. coli, Salmonella,

75

Giardia (5-15%), apoi de virusuri, în proporție mult mai mică, de sub 5% (3,11-13).

Există atât cazuri cu patogeni multipli, cât și cazuri (până la un procent de 50%) cu agent etiologic neidentificat.

TABLOU CLINIC. CLASIFICARE

Definiția DC, prezentată anterior, precizează simptomele care aparțin tabloului clinic al bolii. Există însă situații când, prin severitatea manifestărilor, survin complicații care adaugă sau chiar domină tabloul clinic de bază.

O primă clasificare a DC ia în calcul severitatea, în funcție de numărul de scaune pe 24 de ore, corelat cu impactul pe starea de sănătate a pacientului și, implicit, în funcție de consecințele asupra autonomiei și respectării programului planificat (Tabelul I). Este important ca pacientul să cunoască rolul și importanța auto-aprecierii gradului de severitate, întrucât pe baza acestuia trebuie demarate măsurile terapeutice.

Cea de a doua clasificare diferențiază, după modul de manifestare clinică, diareea dizenterică de diareea non-dizenterică. Diareea dizenterică se caracterizează prin scaune sanguinolente (elementul definitoriu), relativ reduse cantitativ, cu mucus și puroi, de obicei în context febril, asociate cu durere severă în momentul defecației. Agenții etiologici sunt de regulă Shigella sau Entamoeba hystolitica; este încadrată automat ca formă severă. Diareea non-dizenterică evoluează cu scaune diareice fără sânge, în cantitate mare, fără mucus sau puroi, uneori cu durere ușoară asociată defecației.

Dintre toate cazurile de sindrom diareic acut al călătorului, se estimează că 10% impun consult și asistență medicală, iar 3% necesită chiar spitalizare (2). Diareea cu durată de peste două săptămâni este denumită persistentă. Semnele de alarmă care atrag atenția asupra unei situații la risc, și care impun adresarea medicală sunt: prezența comorbidităților, statusul imunodeprimat sau tratament imunosupresor, febră înaltă, vârste extreme, scăderea în greutate, vărsăturile persistente, semnele de deshidratare.

COMPLICAȚII

DC poate antrena o serie de complicații imediate sau la distanță, unele cu prognostic infaust, altele cu afectarea calității vieții pe termen lung.

Sindromul hemolitic-uremic (SHU) poate fi determinat de E. coli producătoare de toxină Shiga (STEC), care evoluează cu diaree 76

sanguinolentă și care poate amorsa (prin toxinele Shiga) o cascadă de mecanisme inflamatorii și trombogene la nivel microvascular. SHU poate apărea în 5-15% din cazuri, până la o săptămână după episodul diareic, și se manifestă clinic prin anemie hemolitică, trombocitopenie, insuficiență renală acută, afectare neurologică (14). Sindromul Guillain Barré poate fi indus de Campylobacter (sau, mai puțin frecvent, alți gemeni enterici Gram negativi), la 1-4 săptămâni de la debutul sindromului diareic (15). Prin mecanism autoimun sunt afectate structurile nervoase periferice, determinând o suferință neuromusculară acută, cu prognostic imediat defavorabil sau, alteori, cu sechele pe termen lung. Artropatiile postinfecțioase, sub formă de oligoartrite periferice sau la nivel sacro-iliac, pot surveni în special după diareea acută cu Shigella, Salmonella, Campylobacter sau E. coli. Par corelate cu antigenul HLA B27 și au spectru evolutiv variabil – autolimitare sau persistență cronică a simptomatologiei (15,16). Sindromul de intestin iritabil (SII) poate fi amorsat de evenimentul infecțios, estimându-se un risc de 3-20%, majoritatea formelor fiind cu predominanța diareei (17). Studiile au conturat anumiți factori de risc pentru apariția SII postinfecțios, precum sexul feminin, fumatul, durata și severitatea DC, contextul de stres psiho-emoțional la momentul debutului sindromului diareic acut (17).

Tabelul I. Clasificarea în funcție de gradul de severitate

FORMA NUMĂR SCAUNE /24 h CONSECINȚE

Ușoară 1-2 Nu interferă cu activitățile planificate Moderată 3-5 Limitează activitățile planificate Severă Peste 6 Compromite activitățile planificate

PROFILAXIE

Măsurile de igienă sunt primordiale și cu rol incontestabil.

În primul rând, trebuie promovată și respectată igiena individuală, în cadrul căreia esențiale sunt: spălarea frecventă a mâinilor cu apă și săpun, utilizarea unui dezinfectant conținând minimum 60% alcool, spălarea dinților cu apă îmbuteliată sau tratată.

77

Măsurile de igienă alimentară se referă, ca principii majore, la: evitarea fructelor și legumelor crude care nu pot fi spălate bine, evitarea produselor nepasteurizate, a apei netratate, a preparatelor insuficient pregătite termic. Deasemenea, se recomandă alegerea cu mare discernământ a locurilor de comercializare sau servire a produselor alimentare (igiena comerciantului, a spațiilor de preparare sau servire a mesei). Tabelul II rezumă situațiile cu risc și măsurile preventive.

Tabelul II. Factori alimentari de risc și strategii profilactice

ALIMENTE CU RISC ÎNALT STRATEGII PROFILACTICE

Fructe, legume proaspete Decojire personală, spălare cu apă îmbuteliată sau fiartă Evitare fructe, legume care nu pot fi spălate bine (căpșuni, varză, frunze de salată) Carne, pește, ouă crude Preparare termică Lactate/sucuri de fructe nepasteurizate Lactate/sucuri de fructe pasteurizate Apă de robinet/fântână Apă îmbuteliată Apă dezinfectată(fiartă, filtrată, tratată) (inclusiv pentru cuburi de gheață)

Alimente servite la temperatura camerei Alimente servite fierbinți

Vaccinul contra holerei reprezintă o măsură profilactică eficientă, recomandată înaintea călătoriilor în zone unde holera este încă frecventă (Asia, Oceania), putând oferi și o anumită protecție împotriva diareei induse de anumite serotipuri de ETEC, prin similaritatea unei subunități a toxinei holerice B recombinante cu toxina termo-labilă a ETEC; se consideră însă că doar 25% dintre tulpinile ETEC produc doar toxină termo-labilă, majoritatea exprimând și/doar toxină termostabilă, asupra căreia vaccinul antiholeric nu este eficient (18). Rata de protecție estimată pentru vaccinul antiholeric, ca măsură preventivă pentru diareea călătorului în general, este de 28%, conform unui studiu prospectiv de cohortă (19). La momentul actual sunt în curs de elaborare vaccinuri contra ETEC și, combinat, contra ETEC/Shigella, care vor putea fi recomandate atât localnicilor din zonele endemice, cât și celor în tranzit.

78

Probioticele sunt controversate ca măsură profilactică. O metaanaliză a 12 trialuri a arătat că anumite probiotice ca Saccharomyces boulardii și combinația între Lactobacillus acidophilus și Bifidobacterium bifidum au eficacitate semnificativă, fără efecte adverse notabile, concluzionând că probioticele ar putea reprezenta o metodă sigură și eficientă de profilaxie a DC (20). În același timp, o altă meta-analiză a 5 trialuri randomizate controlate (incluzând peste 3000 de participanți) nu a demonstrat eficiența probioticelor ca profilaxie a DC (21). Astfel, în lipsa unor rezultate unitare, sunt necesare studii suplimentare care să ofere date mai solide privind rolul probioticelor in profilaxia DC. Terapia antimicrobiană/antibiotică nu este recomandată profilactic de rutină, dar își regăsește justificarea și este indicată în două categorii de situații: în prezența factorilor de risc și în cazul călătoriilor în scop oficial. Factorii de risc sunt reprezentați de: gastrectomie sau aclorhidrie (modificarea pH-ului favorizează contaminarea bacteriană digestivă), concomitență de boli inflamatorii intestinale sau poliartrită reumatoidă (există riscul exacerbării patologiei preexistente), imunosupresie (risc formă severă), asocierea unor boli precum diabet zaharat, boală cronica de rinichi, insuficiență cardiacă cronică (care pot prezenta agravare prin diselectrolitemia sau deshidratarea consecutive sindromului diareic). Prin scop oficial al călătoriei se înțelege deplasarea în context profesional, ori în scop de competiție sau susținere de concerte organizate.

Terapia antimicrobiană chemoprofilactică este reprezentată de subsalicilatul de bismut, în doză de 2,1 g/zi sau 4,2 g/zi în 4 prize, cu un efect protector estimat la peste 60% (22). Ca efecte adverse – modificarea aspectului scaunului (hipercrom/negru), tinitus. Este contraindicat la copii, în sarcină, precum și pacienților cu alergie sau în tratament cu aspirină, și pacienților cu insuficiență renală.

Terapia antibiotică profilactică este reprezentată de rifaximină, în doză de 600 mg (3 comprimate) pe zi, cu avantajul profilului ridicat de siguranță (fiind neresorbabilă), dar cu dezavantajul ineficienței asupra speciilor de Campylobacter (frecvente în Asia de Sud și de Sud-Est) sau a altor germeni invazivi (Salmonella, Shigella). Eficacitatea profilactică a rifaximinei a fost demonstrată în studii ca fiind de până la 77% (23). Fluoroquinolonele nu sunt indicate ca alternativă profilactică, din motivul rezistenței majorității speciilor de Campylobacter și tulpinilor de E. coli (în special enterotoxigene și enteroagregative) și al riscului de infecție cu Clostridium difficile.

79

TRATAMENTUL CURATIV

Regulile generale ale tratamentului curativ al DC sunt: rehidratare orală precoce și eficientă (aport de lichide corespunzător pe cale orală, simple sau, în cazurile cu deshidratare moderata/severă, săruri de hidratare), tratament simptomatic antidiareic și tratament empiric antibiotic în funcție de gradul de severitate. Alegerea antibioticului se face în funcție de probabilitatea eficacității, profilul regional de sensibilitate/rezistență al agenților patogeni, siguranță, tolerabilitate, simplitatea administrării, cost. De menționat că testarea microbiologică etiologică este recomandată în cazul simptomelor severe sau persistente, precum și în situația lipsei de răspuns la tratamentul empiric.

În forma ușoară nu se recomandă antibiotice. Este indicat, ca medicament antidaireic, loperamidul – cu excepția cazurilor de diaree dizenterică, în doză de 2 cp (4 mg) inițial, urmate de câte 1 cp (2 mg) după fiecare scaun lichid, până la maximum 8 cp/zi; de menționat că efectul apare la 1-2 ore de la administrarea comprimatelor (24). Alternativele sunt subsalicilatul de bismut, cu rezultat mai tardiv și mai puțin eficient comparativ cu loperamidul, și furazolidona, cu acțiune antiseptică intestinală, în doză de 1 cp (100 mg) la fiecare 6 ore.

În forma moderată, administrarea antibioticelor trebuie decisă analizând raportul beneficiu/risc și luând în calcul probabilitatea rezistenței germenilor în funcție de zona geografică. Fluoroquinolonele pot fi ineficace în Asia de Sud și Sud-Est, pot determina ca efecte adverse dismicrobismul, probleme musculare (ruptură de tendon), aritmii. Azitromicina ar putea fi eficace pe speciile bacteriene din Asia de Sud și Sud-Est, dar poate determina aritmii (impunând precauție la pacienții cu patologie cardio-vasculară asociată, sau în cazul unui interval Q-T lung) (25). Rifaximina rămâne o alegere valabilă pentru forma moderată, cu precauțiile menționate anterior.

În forma severă, tratamentul antibiotic este unanim recomandat. Este preferată azitromicina, în timp ce a doua alegere este reprezentată de fluoroquinolone sau rifaximină (ambele, doar în diareea non-dizenterică) (26). Concomitent, se administrează tratament antidiareic (loperamid).

O sinteză a recomandărilor tratamentului antibiotic curativ este prezentată în Tabelul III.

Trebuie atrasă atenția asupra unei probleme importante, reprezentată de modificarea în ultimii ani a profilului de rezistență a anumitor agenți patogeni (inclusiv rezistență dovedită la azitromicină), în special în anumite arii geografice. Un studiu recent efectuat în Nepal a arătat că, în această țară, cei mai frecvenți agenți patogeni responsabili de 80

DC sunt: Campylobacter (20%), norovirusul (17%), ETEC (12%), rotavirusul (9%) și Shigella (8%), cu rate de rezistență la azitromicină de 8% pentru Campylobacter, 22% pentru ETEC și 39% pentru Shigella, în timp ce ratele de rezistență la ciprofloxacin au fost 97% pentru Campylobacter, 23% pentru ETEC și, respectiv, de 78% pentru Shigella (27).

Tabelul III. Antibioterapia curativă

ANTIBIOTIC DOZA DURATA COMENTARII

AZITROMICINA 1000 mg Doză unică Prima alegere în: 500 mg/zi 3 zile Dizenterie Diaree acută apoasă febrilă Asia de SE și India LEVOFLOXACIN 500 mg 1-3 zile* Dacă persistă CIPROFLOXACIN 750 mg Doză simptomele după 24 unică* h, 3 zile

500 mg x2/zi 3 zile

RIFAXIMINA 200 mg x3/zi Ineficace germeni invazivi

CATEGORII SPECIALE DE PACIENȚI

Femeile însărcinate au ca particularități predispozante aciditatea gastrică scăzută și motilitatea intestinală încetinită, putând fi afectate de DC într-o proporție de până la 11% (28). Nu sunt recomandate nici medicamentele antimicrobiene profilactice, nici fluoroquinolonele. Loperamidul și Rifaximina sunt medicamente de clasa de risc C; Azitromicina face parte din clasa de risc B, putând fi recomandată (26). Copiii sunt predispuși la a evolua cu forme mai severe și de durată prelungită, adeseori cu febră și diaree sanguinolentă (29). Nu sunt recomandate fluoroquinolonele din cauza riscului articular (impact negativ pe dezvoltarea cartilajului). Se recomandă azitromicina.

Pacienții imunosupresați sunt la risc de a dezvolta o formă mai severă de boală. Se impune în cazul acestora o evaluare multidisciplinară, ideal premergător călătoriei – pentru indicații de profilaxie și pentru evaluarea eventualelor interacțiuni medicamentoase.

Pacienții asociind comorbidități precum diabet zaharat, insuficiență cardiacă cronică, boală cronică de rinichi pot dezvolta complicații sau decompensări ale bolii de bază prin deshidratare sau

81

diselectrolitemii. Deasemenea, se disting prin necesitatea evaluării atente a riscului efectelor adverse a medicației pentru DC și a eventualelor interacțiuni medicamentoase.

Pacienții infectați cu virusul SARS-Cov-2 pot prezenta manifestări digestive, inclusiv diaree (2%-50% din toate cazurile), care poate chiar preceda simptomele respiratorii (30). S-a estimat un procent global al cazurilor cu debut prin sindrom diareic de 10,5% (31), ceea ce atrage atenția asupra importanței indexului de suspiciune și a diagnosticului diferențial. S-a demonstrat că ARN-ul viral este prezent în scaunul pacienților infectați, fiind identificat chiar și după negativarea respiratorie (32); aceasta ridică în discuție o posibilă cale de transmitere fecal-orală a SARS-Cov-2, dar în sprijinul acestei supoziții nu există încă date certe.

CONCLUZII

DC poate afecta până la 70% din călători, cel mai important factor de risc fiind regiunea geografică de destinație. Poate fi autolimitată, dar se poate manifesta ca formă severă, necesitând spitalizare sau determinând complicații imediate sau la distanță. Măsurile profilactice se bazează pe respectarea regulilor de igienă. Profilaxia medicamentoasă se indică în situațiile cu factori de risc. Tratamentul se bazează pe rehidratare și agenți antidiareici; inițierea tratamentului antibiotic, tipul și durata acestuia se individualizează în funcție de severitate, raport beneficiu/risc și profilul etiologic și de rezistență probabil al ariei geografice respective. Importantă este educarea și responsabilizarea pacientului, pentru aprecierea corectă a severității, pentru recunoașterea semnelor de alarmă și pentru alegerea optimă a auto-medicației.

Bibliografie

1. Giddings SL, Stevens AM, Leung DT. Traveler's Diarrhea. Med Clin

North Am. 2016 Mar;100(2):317-30. 2. Riddle MS, Connor BA, Beeching NJ, etc. Guidelines for the prevention and treatment of travelers’ diarrhea: A graded expert panel report. J Travel Med 2017, 24, S63–S80. 3. Steffen R. Epidemiology of Traveler’s Diarrhea. Clin Infect

Dis 2005;41(Suppl. 8):S536–S540. 4. Barrett J., Brown M. Diarrhoea in travellers. Medicine 2018;46:24–29. 5. Pitzurra R, Steffen R, Tschopp A, Mutsch M. Diarrhoea in a large prospective cohort of European travellers to resource-limited destinations. BMC Infect Dis 2010;10:231. 82

6. Lalani T, Maguire JD, Grant EM, et al. Epidemiology and selftreatment of travelers' diarrhea in a large, prospective cohort of department of defense beneficiaries. J Travel Med 2015;22(3):152160. 7. Steffen R, van der Linde F, Gyr K, etc. Epidemiology of diarrhea in travelers. JAMA 1983;249(9):1176–1180. 8. Griffiths KM, Savini H, Brouqui P, etc. Surveillance of travelassociated diseases at two referral centres in Marseille, France: A 12year survey. J Travel Med 2018;25. 9. Shah N, DuPont HL, Ramsey DJ. Global etiology of travelers' diarrhea: systematic review from 1973 to the present. Am J Trop Med

Hyg 2009; 80(4):609-614. 10. von Sonnenburg F, Tornieporth N, Waiyaki P, etc. Risk and aetiology of diarrhoea at various tourist destinations. Lancet 2000;356(9224):133–134. 11. Leder K, Torresi J, Libman MD, et al. GeoSentinel Surveillance

Network. GeoSentinel surveillance of illness in returned travelers, 2007-2011. Ann Intern Med 2013; 158(6):456-468. 12. Jiang ZD, DuPont HL. Etiology of travellers' diarrhea. J Travel Med. 2017; 24(suppl_1):S13-S16. 13. Farthing M.J. Giardiasis. Gastroenterol Clin N Am 1996;25:493–515. 14. Keir LS. Shiga toxin associated hemolytic uremic syndrome. Hematol

Oncol Clin North Am 2015; 29(3):525-539. 15. Connor BA, Riddle MS. Post-infectious sequelae of travelers' diarrhea. J Travel Med 2013; 20(5):303-12. 16. Yates JA, Stetz LC. Reiter's syndrome (reactive arthritis) and travelers' diarrhea. J Travel Med 2006; 13(1):54-56. 17. Jung IS, Kim HS, Park H, etc. The clinical course of postinfectious irritable bowel syndrome: a five-year follow-up study. J Clin

Gastroenterol. 2009; 43(6):534-540. 18. Isidean SD, Riddle MS, Savarino SJ, etc. A systematic review of

ETEC epidemiology focusing on colonization factor and toxin expression. Vaccine 2011; 29(37):6167–6178. 19. Lopez-Gigosos R, Campins M, Calvo MJ, etc. Effectiveness of the

WC/rBS oral cholera vaccine in the prevention of traveler's diarrhea: a prospective cohort study. Hum Vaccin Immunother 2013; 9(3):692–698. 20. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of traveler's diarrhea. Travel Med Infect Dis 2007;5(2):97–105.

83

21. Takahashi O, Noguchi Y, Omata F, etc. Probiotics in the prevention of traveler's diarrhea: meta-analysis. J Clin Gastroenterol 2007;41(3):336–337. 22. DuPont HL, Ericsson CD, Johnson PC, etc. Use of bismuth subsalicylate for the prevention of travelers' diarrhea. Rev Infect

Dis 1990;12(Suppl 1):S64–67. 23. DuPont HL, Ericsson CD, Farthing MJ, etc. Expert review of the evidence base for prevention of travelers' diarrhea. J Travel

Med 2009;16(3):149–160. 24. Riddle MS, Arnold S, Tribble DR. Effect of adjunctive loperamide in combination with antibiotics on treatment outcomes in traveler's diarrhea: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect

Dis 2008;47(8):1007–1014. 25. Chou HW, Wang JL, Chang CH, etc. Risks of cardiac arrhythmia and mortality among patients using new-generation macrolides, fluoroquinolones, and β-lactam/β-lactamase inhibitors: a Taiwanese nationwide study. Clin Infect Dis 2015; 60(4):566-577. 26. Hitch G. A Review of Guidelines/Guidance from Various Countries

Around the World for the Prevention and Management of Travellers'

Diarrhoea: A Pharmacist's Perspective. Pharmacy (Basel) 2019;7(3):107. 27. Murphy H, Bodhidatta L, Sornsakrin S, etc. Traveler's diarrhea in

Nepal-changes in etiology and antimicrobial resistance. J Travel Med 2019;26(8):taz054. 28. Sammour RN, Bahous R, Grupper M, etc. Pregnancy course and outcome in women traveling to developing countries. J Travel Med 2012;19(5):289-293. 29. Fox TG, Manaloor JJ, Christenson JC. Travel-related infections in children. Pediatr Clin North Am 2013; 60(2):507-527. 30. D'Amico F, Baumgart DC, Danese S, et al. Diarrhea During COVID19 Infection: Pathogenesis, Epidemiology, Prevention, and

Management. Clin Gastroenterol Hepatol 2020;18(8):1663-1672. 31. Klopfenstein T, Kadiane-Oussou NJ, Royer PY, etc. Diarrhea: An underestimated symptom in Coronavirus disease 2019. Clin Res

Hepatol Gastroenterol 2020;44(3):282-283. 32. Xiao F, Sun J, Xu Y, etc. Infectious SARS-CoV-2 in Feces of Patient with Severe COVID-19. Emerg Infect Dis 2020;26(8):1920-1922.

84