Desafíos en la era de los moduladores

La Fibrosis Quística, como sabemos, es una enfermedad genética, progresiva con compromiso multisistémico.

En el nacimiento el compromiso funcional y estructural es limitado, y se va profundizando a lo largo de la vida.

Históricamente hay tres etapas bien definidas en el conocimiento y tratamiento de esta enfermedad. La primera etapa comienza en 1938 con la descripción de Dorothy Andersen sobre la enfermedad desde la perspectiva anatomopatológica, en autopsias de bebés que habían fallecido por desnutrición severa y compromiso gastrointestinal. Desde esa descripción hasta 1960, donde se comienza a usar el reemplazo enzimático, no hubo grandes modificaciones en la mortalidad.

En la década de 1980 comienza la segunda etapa con el descubrimiento de la dornasa alfa, con un sostenido aumento de la sobrevida que se complementó con el advenimiento de mucolíticos, antibióticos sistémicos e inhalados y terapia de higiene bronquial.

Pero ha sido el comienzo de la época de los moduladores lo que generó un cambio sustancial en la calidad de vida de los pacientes, al disponer de una medicación que actúa sobre el defecto básico: la proteína (CFTR) anómala. Con la aprobación de la triple terapia (Elexacaftor/ Tezacaftor/Ivacaftor) en el 2019 se ha producido un cambio sustancial en la calidad de vida de estos pacientes como nunca lo habíamos visto en esta enfermedad.

La disminución de la sintomatología respiratoria en los pacientes, la mejoría funcional respiratoria y la disminución de la expectoración han sido los factores más impactantes en esta mejoría de la calidad de vida.

Los compromisos pancreático, intestinal y nutricional han experimentado también cambios cualitativos muy significativos en lo referente al mejoramiento de la masa muscular y la actividad aeróbica.

Nuevas líneas de investigación

Hay muchas personas a las que la terapia moduladora actual no puede ayudar porque sus mutaciones CFTR específicas no son susceptibles al enfoque de mejorar la proteína mutada (CFTR), la característica distintiva de la terapia moduladora actual.

Para estos pacientes se necesitan terapias alternativas, como agentes de lectura a través de ribosomas, enfoques específicos de ARN(t) de transferencia, estabilizadores y reparación de ARNm). Tanto el reemplazo de ARNm como el de ADN se encuentran en etapas de ensayo clínico, mientras que la edición de genes sigue siendo un área de investigación activa. Una estrategia alternativa para superar las mutaciones de PTC es la ingeniería de ARN de transferencia (ARNt) (para ampliar la información ingresar en https://apps.cff.org/Trials/Pipeline/ details/10162/ReCode-Therapeutics), diseñada para introducir un aminoácido en un péptido en el codón de terminación; los primeros estudios preclínicos son alentadores.

También se han explorado los oligonucleótidos para reparar el ARNm de CFTR. Uno de estos agentes, Eluforsen, es un oligonucleótido antisentido (ASO) de 33 bases que se posiciona en p. Phe508del. El tratamiento in vitro y en estudios con animales mostró la restauración de la función CFTR.

En los próximos años vamos a tener nuevos medicamentos que van a poder administrarse en estos pacientes, que en este momento no son susceptibles de ser tratados con la triple terapia, como también nuevos moduladores posiblemente más efectivos que los actuales.

Esto abre un panorama muy interesante sobre la posibilidad de corregir el defecto ya directamente en el gen que produce la enfermedad (CRISPER o similar) y, de esta manera, curar definitivamente a la misma. No estamos, en ese sentido, muy lejos.

Con la aparición de la triple terapia se generan nuevos desafíos:

¿Qué sucede con las infecciones por bacterias agresivas (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, etc.) en pacientes que responden a la triple terapia?

¿Cómo redefinimos el concepto de exacerbación en pacientes que no expectoran?

¿Podemos suspender los antibióticos inhalados?

¿Podemos bajar la carga de tratamientos mucolíticos en los pacientes?¿ A todos o a quiénes?

¿Debemos sacar del programa de trasplante a los pacientes que mejoran pero persisten con función pulmonar muy disminuida?

No todas estas preguntas tienen respuestas actualmente; en realidad estamos construyéndolas en base a la experiencia que se va sumando.

Los pacientes van a envejecer con Fibrosis Quística; con ello hay que prevenir posibles enfermedades, como la aparición de tumores intestinales, enfermedad cardiovascular, nefroesclerosis, etc., e implementar programas de prevención probablemente en edades más jóvenes que la población general.

No debemos olvidar el impacto psicológico que estos pacientes pueden arrastrar de años de incertidumbre que impactan en la vida adulta.

Contemplar también los potenciales efectos adversos de medicación de largo alcance como la triple terapia.

Incorporar a clínicos en el manejo de estos pacientes ya es una necesidad, así como psiquiatras, ginecólogos y obstetras, especialistas en metabolismo óseo, endocrinólogos, etc.

El futuro de los pacientes con Fibrosis Quística

Pocas son las enfermedades donde la aparición de medicamentos nuevos haya impactado en forma tan significativa en la calidad de vida. Los pacientes y familiares están agradecidos por estos cambios, los médicos también

A cargo del Grupo de Trabajo de Fibrosis Quística de adolescentes y adultos - Hospital de Rehabilitación Respiratoria María Ferrer/Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos Bonorino Udaondo