MEDACTUEL

Prise en charge de l’infertilité associée au syndrome des ovaires polykystiques

OBJECTIFS PÉDAGOGIQUES 1. Revoir les critères diagnostiques et l’étiologie du SOPK. 2. Énumérer les différents médicaments utilisés dans l’induction de l’ovulation. 3. Établir un algorithme pour la prise en charge de l’infertilité dans le SOPK.

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RÉDACTION

ELIAS M. DAHDOUH, M. D., M. SC., CENTRE DE PROCRÉATION ASSISTÉE; DIVISION D’ENDOCRINOLOGIE GYNÉCOLOGIQUE DE LA REPRODUCTION ET INFERTILITÉ, DÉPARTEMENT D’OBSTÉTRIQUE-GYNÉCOLOGIE, CHU SAINTE-JUSTINE, UNIVERSITÉ DE MONTRÉAL MARIE-SOPHIE BROCHET, B. PHARM., M. SC., CENTRE DE PROCRÉATION ASSISTÉE, DÉPARTEMENT D’OBSTÉTRIQUEGYNÉCOLOGIE; CENTRE IMAGE, DÉPARTEMENT DE PHARMACIE, CHU SAINTE-JUSTINE, UNIVERSITÉ DE MONTRÉAL

RÉVISION SCIENTIFIQUE

FRANÇOIS CROTEAU, MÉDECIN DE FAMILLE À LA RETRAITE ET ANCIEN PRÉSIDENT DU COMITÉ DE DÉVELOPPEMENT PROFESSIONNEL CONTINU DU COLLÈGE DES MÉDECINS DU QUÉBEC

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)

Le SOPK est le trouble endocrinien le plus fréquent chez les femmes en âge de procréer. Il peut toucher 5 à 10 % de cette population, selon l’origine démographique et ethnique1 . Il est aussi appelé syndrome de SteinLeventhal, du nom des deux gynécologues qui l’ont découvert en 19352. Le terme polykystique reflète notamment la présence de plusieurs petits follicules de 2 à 9 mm (plutôt que des kystes) au niveau des ovaires2 .

Les critères de diagnostic les plus utilisés incluent ceux de Rotterdam (2003) et devraient comprendre deux des trois critères suivants3 : 1. Oligo-aménorrhée (cycles menstruels plus longs que 35 jours) résultant d’une dysfonction ovulatoire (absence ou moins d’ovulation). 2. Présence d’hyper-androgénisme clinique ou biochimique. 3. Ovaires polykystiques visibles à l’échographie pelvienne (par voie endovaginale). Le nombre de follicule antraux de 2 à 9 mm doit être supérieur à 12 par ovaire, et ceci de façon bilatérale.

CAS CLINIQUE 1/1

Une femme de 32 ans consulte son médecin de famille avec son conjoint pour un problème d’infertilité datant de 16 mois. Ses cycles menstruels ont toujours été irréguliers aux 40 à 60 jours, sans problèmes de santé ni antécédents médicaux ou chirurgicaux particuliers. Elle n’a pas de troubles thyroïdiens connus et ne présente pas de galactorrhée. Cependant, elle a noté récemment un excès de poils sur les avant-bras et au niveau de son visage qu’elle qualifie de léger. Elle ne fume pas, pas de prise d’alcool ni de médicaments; elle a un surplus de poids avec un IMC de 32,3. Elle est physiothérapeute et fait de l’exercice physique une fois par semaine (30 minutes).

Son conjoint a 30 ans, est infirmier au CLSC, en bonne santé, et n’a pas eu d’enfants. Il ne fume pas, pas de prise d’alcool ni de médicaments en particulier. Le couple a des rapports sexuels réguliers à raison de deux à trois fois par semaine.

Le médecin mentionne à madame qu’elle présente probablement un trouble de l’ovulation associé au syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), demande au couple des tests sanguins et un bilan général. Il les reverra dans quatre à six semaines pour la prise en charge selon leurs résultats.

L’étiologie exacte du SOPK reste inconnue pour l’instant. Cependant, une résistance à l’insuline est fortement suggérée comme facteur causal avec aggravation des symptômes à la suite de la présence concomitante d’hyper-androgénisme ou d’un excès de poids1,2. La présence d’une hypothyroïdie ou celle d’une hyper-prolactinémie pourraient ressembler au SOPK et devraient toujours être éliminées (par dosage sanguin de la TSH et de la prolactine) avant d’amorcer les traitements médicaux pour induire l’ovulation chez les patientes avec le SOPK. Il est aussi primordial d’éliminer une grossesse éventuelle (test urinaire ou sanguin de b-hCG) avant le début d’une thérapie, malgré l’absence ou peu de menstruations chez les patientes souffrant du SOPK. En plus, on devrait demander un test de 75 g de glucose ou une HbA1c afin d’éliminer une intolérance au glucose ou un diabète sous-jacent, présent chez environ 30 % des cas du SOPK4,5 .

Inducteurs de l’ovulation

De façon générale, l’induction de l’ovulation dans le SOPK débute par le développement folliculaire (>10 mm) jusqu’à sa maturation (20 à 24 mm), et se termine par le déclenchement de l’ovulation. Le but ultime est d’obtenir une mono-ovulation (une seule) avec peu ou pas d’effets secondaires à la suite d’une évaluation complète des couples infertiles. La survenue de l’ovulation démontrant le succès du traitement en cours doit être confirmée par celle de cycles menstruels ovulatoires (25 à 35 jours), un test urinaire d’ovulation positif, la présence d’une progestérone sérique (P4>4 ng/mL ou >12,72 nmol/L) ou un suivi échographique démontrant un développement folliculaire.

La perte de poids et l’exercice physique Une bonne proportion (20 à 40 %) de femmes atteintes du SOPK peuvent avoir un surplus de poids et des troubles ovulatoires de façon simultanée4. Des données probantes ont montré l’efficacité d’une perte de poids et d’un exercice physique adéquat pour rétablir l’ovulation et entraîner des grossesses spontanées. Notamment, une étude randomisée contrôlée par Legro et coll., en 2015, a montré la supériorité des changements des habitudes de vie dans le SOPK comparés aux prises de contraceptifs oraux pendant quatre mois, et ceci, en termes de taux d’ovulation (60,3 % c. 46,1 %, p< 0,05) et de taux de naissances vivantes (26 % c. 10,2 %)6. Il est alors recommandé d’adopter de saines habitudes de vie chez toute patiente avec le SOPK ayant un surplus de poids avant tout traitement médical pour induire l’ovulation5 .

Le citrate de clomifène Le citrate de clomifène est un antiœstrogène (famille des récepteurs sélectifs des œstrogènes, SERM); il a un effet agoniste ou antagoniste, dépendamment de l’organe cible. Son mécanisme d’action est probablement au niveau des récepteurs de l’œstradiol (E2) de l’hypothalamus, et a une demi-vie de cinq à six jours. C’est le premier médicament approuvé et utilisé pour les troubles ovulatoires dans le SOPK7. Il est souvent donné pour une durée totale de cinq jours à des doses de 50 mg par jour, à débuter au jour 3 du cycle menstruel (ou après le déclenchement des menstruations). La dose de citrate de clomifène pourrait être augmentée en cas de résistance à 100 mg par jour ou à un maximum de 150 mg par jour. De façon générale, 60 à 85 % des patientes ovulent en réponse au citrate de clomifène, 50 % avec la dose de 50 mg7. Il est inutile et même inefficace d’augmenter la dose de citrate de clomifène chez la femme qui a déjà ovulé avec une dose particulière, malgré l’absence de grossesse8. Parmi celles qui ovulent, 30 à 40 % tombent enceintes; le taux de grossesse est estimé à 5 à 22 % par cycle d’ovulation7. Cette même dose qui a déclenché l’ovulation devrait être poursuivie pour un minimum de trois à neuf mois, selon l’âge de la patiente et la présence ou non d’autres facteurs contributifs à l’infertilité du couple (facteur masculin léger – avec un décompte de spermatozoïdes entre 5 et 15 millions/mL ou une mobilité progressive diminuée <32 % –, endométriose, etc.)8 .

Les effets secondaires incluent la possibilité de grossesses multiples (5 à 10 %), de kystes ovariens (5 à 10 %) ou d’autres symptômes systémiques vu son action centrale comme des céphalées, des bouffées de chaleur et des phosphènes (rares) (tableau 1). En cas de symptômes visuels, le citrate de clomifène est contre-indiqué et doit être remplacé par d’autres options. Le citrate de clomifène est actuellement non commercialisé au Canada, il est cependant disponible chez certaines pharmacies préparatrices. Il a été remplacé par les inhibiteurs de l’aromatase (létrozole) comme traitement de première ligne dans le SOPK8 .

Le létrozole Le létrozole est un inhibiteur de l’aromatase qui est approuvé uniquement comme traitement adjuvant dans le cancer du sein. Il a été utilisé par Mitwally et Casper au début des années 2000 pour induire l’ovulation dans le SOPK chez les patientes résistantes au citrate de clomifène9. Par contre, en 2006, la compagnie commercialisant le produit et Santé Canada ont interdit son utilisation dans les traitements de l’infertilité pour son risque tératogène potentiel, notamment pour les malformations cardiaques et au niveau du système locomoteur. Cependant, les dernières méta-analyses (Dahdouh et coll.) sur plusieurs milliers de grossesses secondaires au létrozole ont montré des données rassurantes sur son innocuité en planification de grossesse10,11, d’autant plus que son temps de demi-vie court (7 à 12 heures) exclut une exposition lors des périodes critiques d’organogenèse. De nos jours, il est largement utilisé au Canada et aux ÉtatsUnis comme traitement de première ligne pour les troubles de l’ovulation associés au SOPK. En plus, la plus grande étude randomisée contrôlée par Legro et coll. en 2014 comparant le létrozole au citrate de clomifène dans le SOPK a confirmé sa supériorité en termes d’ovulation (61,7 % avec le létrozole c. 48,3 % avec le citrate de clomifène, p<0,001) et en termes de naissances vivantes (27,5 % avec le létrozole c. 19,1 % avec le citrate de clomifène, p=0,007), notamment chez les femmes ayant un IMC >3012. En plus, le létrozole était mieux toléré que le citrate de clomifène avec peu d’effets secondaires, mais avec des taux de grossesses multiples comparables12. Il est typiquement utilisé à des doses de 2,5 mg par jour pour une durée totale de cinq jours, à débuter au troisième jour du cycle menstruel. La dose devrait être augmentée à 5 mg ou à 7,5 mg en l’absence d’ovulation12, et continuée pendant trois à neuf cycles. En conclusion, le létrozole constitue présentement la première ligne du traitement pour induire l’ovulation dans le SOPK, vu son profil d’efficacité et d’innocuité, en plus de l’absence de solution de rechange (le citrate de clomifène n’est plus commercialisé au Canada, mais est disponible dans des pharmacies préparatrices) (tableau 1). Dans les cas rares d’intolérance au létrozole, d’autres médicaments comme le tamoxifène pourraient être utilisés à des doses de 20 mg (40 mg ou 60 mg par jour) pour une durée totale de cinq jours. En effet, des études récentes ont démontré des résultats équivalents entre le citrate de clomifène avec le tamoxifène et le drilling ovarien pour l’induction de l’ovulation dans le SOPK13 .

La metformine Le recours à la metformine, combinée ou non au citrate de clomifène, a été suggéré afin d’améliorer les cycles ovulatoires, en ciblant la résistance à l’insuline14. Ainsi, plusieurs études indiquent une efficacité équivalente ou supérieure au citrate de clomifène lorsque combinée ou comparée à celui-ci dans les taux d’ovulation et de grossesse15-17. D’autres auteurs indiquent cependant que la metformine n’augmente pas le taux de naissances vivantes18,19 . Récemment, une revue Cochrane a ciblé les études randomisées contrôlées afin de montrer, entre autres, les effets de la metformine sur les taux de naissances vivantes, de grossesse, d’ovulation et de fausses couches, lorsqu’elle était utilisée seule ou combinée au citrate de clomifène ou au létrozole et comparée au placebo, au citrate de clomifène, au létrozole ou au drilling ovarien20. Quarante et une études, incluant plus de 4500 femmes avec le SOPK recevant un traitement d’induction d’ovulation ont été évaluées. Ainsi, le recours à la metformine comparée au placebo améliorerait le taux d’ovulation et de grossesse clinique. Le niveau de preuve n’est cependant pas de qualité suffisante pour conclure sur le taux de naissances vivantes et surtout sur l’incidence des avortements spontanés20 .

Lorsqu’ajoutée au citrate de clomifène et comparée au citrate de clomifène seul, la metformine améliorerait le taux d’ovulation et de grossesse clinique, mais pas celui de naissances vivantes. Une distinction selon le poids des femmes semble avoir un impact sur les taux de grossesse. Ainsi chez les femmes obèses, le taux de grossesse clinique était plus faible dans le groupe metformine, comparé au groupe citrate de clomifène, alors qu’il était plus élevé chez les femmes non obèses exposées à la metformine. Les auteurs ne peuvent toutefois pas conclure sur l’incidence de naissances vivantes, sur les taux d’ovulation ni sur la survenue des avortements spontanés20 .

Quant à la comparaison avec le létrozole ou l’ajout de la metformine au drilling ovarien, seulement deux publications ont été retenues afin d’évaluer les données sur les naissances vivantes, les taux de grossesses cliniques et la survenue des fausses couches, et ne permettaient pas de conclure de façon franche20. Dans la majorité des publications, la survenue d’effets gastro-intestinaux est également discutée dans les groupes recevant la metformine. En ce qui concerne les avortements spontanés, cette issue est rarement rapportée dans les études. Lorsque mentionné, son incidence est en deçà des taux attendus par rapport à celle dans la population générale, mais les données actuelles ne permettent pas de conclure.

En conclusion, la metformine semble associée à un effet bénéfique sur l’ovulation et le taux de grossesses cliniques, peu importe l’IMC, par rapport au placebo. L’ajout de la metformine au citrate de clomifène pourrait être considéré chez les femmes résistantes au citrate de clomifène, en particulier chez les femmes non obèses ou ayant de l’hyper-androgénisme (ou résistantes à l’insuline), afin d’améliorer leur chance d’ovulation, bien que les données ne puissent conclure sur l’amélioration des taux de grossesses ni de naissances vivantes. Les données sont insuffisantes pour conclure quant à l’ajout de metformine au létrozole sur la survenue d’ovulation, de grossesse et de naissance vivante (aucune étude randomisée contrôlée). Les femmes traitées par la metformine doivent être informées que les données actuelles ne permettent pas de conclure sur la survenue de fausses couches et avisées des effets gastro-intestinaux, lesquels peuvent être réduits avec la prise avec un repas et une augmentation graduelle de la dose (tableau 1).

Agents sensibilisants à l’insuline (rosiglitazone, pioglitazone) Bien que le recours aux agents sensibilisants à l’insuline (tels que la pioglitazone et la rosiglitazone) semble intéressant pour leur profil d’innocuité et leur mécanisme d’action sur l’amélioration de la sensibilité à l’insuline, les publications évaluant les >

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MÉDICAMENTS UTILISÉS POUR L’INDUCTION OU STIMULATION OVARIENNE EN SOPK

MÉDICAMENT MÉCANISME D’ACTION POSOLOGIE Citrate de clomifène

Antagonistes des récepteurs aux œstrogènes au niveau de l’hypothalamus. Augmente la sécrétion pulsatile de la GnRH, puis la libération de FSH et de LH. 50-150 mg po DIE pendant cinq jours. Débuter du jour 3 au jour 7 du cycle menstruel selon la durée du cycle. Augmenter de 50 mg au cycle suivant si absence d’ovulation, jusqu’à un maximum de 150 mg par jour. Des doses > 100 mg ont été associées à une fréquence plus élevée d’effets indésirables. Changement de l’humeur (64-78 %) Hypertrophie ovarienne (14 %) Grossesse multiple (5-10 %) Bouffées de chaleur (10 %) Inconfort abdominal/pelvien (6 %) Symptômes visuels (scotome, photophobie, vision floue) (2 %) Mastalgie (2 %), céphalées (1 %) Sécheresse vaginale, vertiges, gain de poids, changements de l’humeur, insomnie (< 1 %). Pourrait augmenter risque de cancer ovarien de type borderline de 3 fois après 12 cycles.

Tamoxifène

Létrozole

Inhibiteur de l’aromatase (enzyme responsable de la conversion des androgènes en œstrogènes au niveau ovarien et des tissus périphériques). Il diminue la biosynthèse des œstrogènes tout en préservant la rétroaction négative sur l’axe hypothalamo-hypophysaire, ce qui entraîne une augmentation de la sécrétion pulsatile de GnRH, puis une libération de FSH et de LH. Doses usuelles : 2,5 mg po DIE pendant 5 jours. Débuter au jour 3 du cycle menstruel. Dose maximale habituelle : 7,5 mg/jour. Céphalées, fatigue, changement de l’humeur, troubles gastrointestinaux. Les effets s’estompent en quelques jours.

Metformine Agent insulinosensibilisant. Elle inhibe la production hépatique de glucose et augmente le captage périphérique du glucose. Utilisation dans le SOPK, liée à l’une des hypothèses du mécanisme physiopathologique, soit le développement d’une insulinorésistance et d’une hyperinsulinémie contribuant à l’hyperandrogénie et à l’infertilité. 20 à 60 mg po DIE pendant 5 jours. Débuter du jour 3 au jour 7 du cycle menstruel selon la durée du cycle. Augmenter de 20 mg au cycle suivant si absence d’ovulation, jusqu’à un maximum de 60 mg par jour.

500 mg po TID à 850 mg po BID (max. 2 g/jour) pour 6 à 12 cycles. Commencer à faible dose (250 à 500 mg), puis augmenter graduellement selon la tolérance digestive. Peut être combinée au clomifène ou au létrozole. Troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales), perte pondérale, dysgueusie. Effets indésirables nécessitant la cessation immédiate du médicament et un appel aux services d’urgence : acidose métabolique/lactique, nausées/vomissements sévères, diarrhée ou douleurs abdominales sévères, crampes musculaires, asthénie, hypothermie, dyspnée acidosique, coma.

EFFETS INDÉSIRABLES

Bouffées de chaleur, inconfort abdominal/pelvien, mastalgie, prurit et écoulement vaginal, vertiges, céphalées, gain de poids, changement de l’humeur, insomnie, hypertrophie ovarienne (kystes), grossesses multiples. Hausse de l’incidence des tumeurs bénignes et malignes de l’endomètre signalée au fabricant dans un contexte d’utilisation pour le traitement adjuvant du cancer du sein. Aucune donnée rapportée dans un contexte d’induction d’ovulation (durée utilisation courte).

Inositol

Injections de gonadotrophines (FSH/LH)

Améliore la résistance à l’insuline et l’hyperandrogénémie parfois associée au SOPK. 2 à 4 g/j pour 3 à 6 mois Souvent combiné à la metformine. Troubles gastro-intestinaux (incidence moindre que la metformine).

La FSH et la LH stimulent spécifiquement le recrutement et la maturation des follicules ovariens. Débuter à dose faible 37,5 UI et augmenter progressivement celle-ci en suivant étroitement la réponse ovarienne afin de prévenir SHSO et grossesse multiple. Rougeur au site d’injection (persiste 24 à 48 h), mastalgie ou douleurs mammaires, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs ou crampes abdominales, céphalées, kystes ovariens, changement de l’humeur, douleurs au dos, syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO), grossesse multiple.

COMMENTAIRES

Première ligne de traitement N’est plus commercialisé, mais disponible dans certaines pharmacies préparatrices. Un suivi échographique est suggéré pour le 1er cycle ou des doses > 100 mg. Ne pas dépasser trois à neuf cycles de traitement s’il y a absence de grossesse. Bien que les symptômes visuels soient réversibles, il n’est pas recommandé de reprendre le clomifène s’ils se présentent. Contre-indications : Hypersensibilité au clomifène, hyperprolactinémie, anomalie de l’axe hypothalamo-hypophysaire ou pathologie tumorale hypothalamique ou hypophysaire, carcinome de l’endomètre, saignements utérins anormaux, kyste ovarien, dysfonction hépatique, ménopause précoce.

Ne pas réintroduire le tamoxifène s’il y a des antécédents de troubles visuels avec ce médicament. Il peut toutefois être utilisé en cas de troubles visuels avec le citrate de clomifène. Précautions : Antécédents de tumeur utérine ou ovarienne, antécédents d’événement thromboembolique, insuffisance hépatique sévère. Contre-indications : Hypersensibilité au tamoxifène ou à l’un des constituants du tamoxifène, hyperprolactinémie, anomalie de l’axe hypothalamo-hypophysaire ou pathologie tumorale hypothalamique ou hypophysaire, ménopause précoce, événement thromboembolique, dysfonction hépatique, carcinome de l’endomètre, saignement utérin anormal, kyste ovarien. Interaction majeure avec les inhibiteurs du CYP 2D6.

Première ligne de traitement au Canada Surveillance : Effets indésirables, test de grossesse. Précaution : Insuffisance hépatique sévère.

La durée du traitement une fois la grossesse confirmée ne fait pas consensus. La metformine est souvent cessée une fois la grossesse confirmée, mais certaines études rapportent une durée de traitement jusqu’à 10 à 20 semaines de gestation. À noter que certains auteurs n’observent pas de bienfaits additionnels dans la poursuite du traitement une fois la grossesse confirmée. Surveillance : fonction rénale avant de débuter puis tolérance aux effets indésirables (principalement gastro-intestinaux). Précautions : éviter le jeûne prolongé et la consommation excessive d’alcool (facteurs de risque de survenue de l’acidose métabolique). Éviter l’état de déshydratation. Précaution en cas d’atteinte de la fonction rénale.

Produit de santé naturel disponible sous différentes teneurs et parfois combiné à d’autres molécules. Si possible, prioriser la prise en tant que seul ingrédient actif.

Lors d’échec au létrozole et clomifène (pas d’ovulation). Suivi de la réponse ovarienne : effectuer des échographies endovaginales (+/- estradiol) pour le nombre et la taille des follicules afin d’évaluer la croissance et le développement des follicules, de connaître le moment opportun de l’administration de l’hCG, ainsi que de réduire les risques de SHSO et de grossesse multiple. La fréquence du suivi dépend de la réponse ovarienne. Contre-indications : grossesse, allaitement, saignements vaginaux anormaux d’origine indéterminée, kyste ovarien ou hypertrophie ovarienne non lié au SOPK, cancers gynécologiques hormonodépendants, prolactinémie hypophysaire, défaillance ovarienne primitive, maladie surrénalienne ou thyroïdienne incontrôlée, ménopause prématurée, hypersensibilité à l’un des ingrédients.