Komplekse installationer til gensplejsning på OUH skal redde kræftpatienter

OUH og Region Syddanmark bygger laboratorium til udvikling og produktion af CAR-T celler, en type personlig medicin til behandling af kræftformer som lymfe og knoglemarvskræft, baseret på patientens egne celler. Projektleder Annette Olsen og professor Torben Barington fortæller om massiv installationsteknik og lægelig ekspertise, der i samspil skal give patientbehandlingen et løft

Laboratorium for celleterapi ved Klinisk Immunologisk Afdeling (KIA) på Odense Universitetshospital på Stærmosegårdsvej i Odense er et af de teknisk set mest avancerede renrumslaboratorier ved et dansk hospital.

Kravene til et ultrarent produktionsmiljø er høje. Her kræves den bedste ventilations- og klimateknik med massiv styring og overvågning, men så kan forskerne også forvandle deres landvindinger til behandlinger, der har vist sig at helbrede visse kræftformer.

Renrummene er udført efter kravene for produktion af sterile lægemidler samt bekendtgørelse for arbejde med genetisk, modificerede organismer (GMO). Produktionen er underlagt myndighedsgodkendelse fra både Lægemiddelstyrelsen og Arbejdstilsynet.

Renrummene opfylder kravene til produktion af sterile lægemidler og arbejde med GMO, der godkendes af Lægemiddelstyrelsen og Arbejdstilsynet. Ved fremstilling af lægemidler arbejdes med fire renhedsklasser, A, B, C og D, hvor A er højest. Laboratoriets sikkerhedsbænke er A og laboratorielokalet klasse B. Deraf forkortelsen AiB-laboratorie.

Der har været masser af udfordringer, projektet har taget dobbelt så lang tid som ventet, men står snart klar til at give OUH et forsknings- og behandlingsløft. Adressen huser også mammografi og bloddonortapning. ”Det er et meget komplekst byggeri med masser af teknik, krav til overflader, installationer og dokumentation. Bygningen var oprindeligt laboratorie, men blev senere privathospital inden Region Syddanmark overtog den,” siger projektleder Annette Olsen.

Hun var før ventilationsingeniør i et ingeniørfirma, men er nu projektleder i Bygningsdrift og Service’s projektafdeling på OUH, hvor hun blev kastet ud i projektet, da brugerprocessen var slut og kravspecifikationerne lagt fast.

Der er flere sluser på det nye AiB laboratorie i Odense, der skal sikre ultrarene omgivelser i laboratoriet. Bænken i midten markerer skiftet mellem to renhedsklasser. Foto OUH/Region Syddanmark. Klædt på som til en månelanding

Adgangen til laboratoriet sker gennem flere sluser. I første sluse, klasse D, skal personalet iføre sig en speciel mikrofiber underdragt. I næste sluse, klasse D til C, klædes yderligere om, inden man i sidste, klasse C til B, ifører sig steril heldragt med hætte, støvler, handsker, mundbind og briller for at måtte entrere.

En bænk i hver sluse markerer skiftet mellem renhedsklasser og gulvbelægningens farve signalerer klassen, så man altid ved, hvor man opholder sig. Laboratoriet er placeret midt i bygningen som et ”rumi-rummet”.

Slusernes luftskifte på i alt 7.200 m3/h vokser fra 10 til 20 op til 30 gange i timen, 30 gange er også luftskiftet i laboratorierne. Ind- og udblæsning er udført adskilt med væskekoblet varmegenvinding. For hver sluse, går ventilationen et rumtryksniveau op, mens trykket i sidste ligger et niveau højere end laboratoriet for at sikre udslip bliver inde. ”Der er interlock på samtlige døre i sluser mv., så vi sikrer, at dørene i en sluse ikke åbner samtidigt og oprensningstiden overholdes. Vi bruger også interlock til at

Klinisk professor Torben Barington forudser at laboratoriet vil give OUH og Region Syddanmark et hårdt tiltrængt løft indenfor cellulær terapi og behandlingen af lymfom og knoglemarvskræft.

”låse” rumtryksreguleringen, når en dør i rummet åbnes,” siger Annette Olsen. ”Vi skal sikre os at sluserne er gennemskyllet og oprenset, inden man går fra det ene rum til det andet,” siger hun og forklarer, at adgangen mellem de to produktionslokaler også går gennem slusesystemet.

Ventilationen har fast indblæsning og rumtrykkene reguleres med spjæld i udsugningen. Systemet har tre filtreringsniveauer på indblæsningen, ePM1 60%, ePM1 85% og sidst H14 Hepafiltre.

Rumtrykkene reguleres af sit eget styresystem og et FMS-system overvåger og logger trykdifferenser, temperaturer i rummene, køleskabe, fryser, inkubator samt registrerer partielniveau i sikkerhedsbænkene, så tilstanden dokumenteres. Er tryk eller temperatur forkert, slår FMS-systemet alarm til brugerne.

Udfordringer ved at servicere

Service og vedligehold er et kapitel for sig:

Laboratoriet lukkes ned en gang om året, så OUH’s bygningsdrift kan vedligeholde, teste og få udført al service og kontrol. Bagefter foretages steril rengøring og test, inden produktionen genoptages. Er laboratoriet i drift, må teknikerne trække i renrumsdragter og rengøre deres værktøj af for at komme ind og udføre service.

Alt skal udskiftes med identiske komponenter og registreres med TAG numre. H14 hepafiltre leveres med certifikat og testes efter montering. Laboratoriet er forsynet med atmosfærisk luft, oxygen, kuldioxid og kvælstof.

Rør og fittings til gas er placeret i installationspaneler udenfor, så kun udtaget sidder inde i laboratoriet. Køleskabe og fryser er placeret i væggen, så låger er inde i laboratoriet, mens kabinetterne befinder sig udenfor og kompressorerne er anbragt på taget uden at påvirke rummene.

Bygningsdrift og –service skal holde ventilation og installationer kørende, alt håndteres og dokumenteres efter KIAs serviceaftaler. ”I øjeblikket færdiggøres de sidste Site Acceptance Test (SAT) for systemerne i renrummene. Så venter kvalificering og validering bl.a. af udstyret, så laboratoriet kan tages i brug. Det har været et utroligt spændende projekt at deltage i.”

Der været et tæt samarbejde med Cand. Scient. Ph.d. Anne Trommelholt Holm fra KIA med fokus på at overholde kravene for lægemiddelproduktion. Det har givet indsigt i andres arbejdsområder,” fremhæver Annette Olsen.

Stort løft i kræftbehandlingen på OUH

Ifølge klinisk professor Torben Barington, OUH, åbner laboratoriet op for avanceret cellulær terapi som er lægemidler man producerer ud fra celler i et laboratorium: ”Vi går specifikt efter CAR T-cellebehandling, en ny kræftbehandling, hvor man tager hvide blodlegemer ud af en kræftpatient og omprogrammerer dem ved gensplejsning i laboratoriet, så de binder sig til kræftcellerne og slår dem ihjel, når patienten får cellerne tilbage.

Behandlingen har været en succes ude i verden for visse former for blodkræft som leukæmi. OUH har etableret et forskningscenter i den type behandling og laboratoriet skal gøre det muligt at transformere forskningen til egentlige behandlingsmuligheder for patienterne.

Det kræver et GMP og GMO-klassificeret, ultrarent laboratorie, der følger lovgivningen for lægemidler, fordi cellerne, der arbejdes med, skal leveres tilbage til patienterne,” siger Torben Barington, som oplyser, at alle 5 regioner har renrumslaboratorier, men kun Århus og om kort tid OUH kan håndtere gensplejsning på GMO klasse 2 niveau. ”Det skulle meget gerne give OUH et løft på cellulær immunterapi. Vi håber at få adgang til de nye terapier, når de kan godkendes af myndighederne. I første omgang ved at lave kliniske forsøg med disse lægemidler og senere også få mulighed for at arbejde med indregistrerede behandlinger af den type.

Vi regner med, at denne behandling bliver udbredt til andre, mere almindelige kræftformer hos patienter med flere former for blod- og lymfekræft, hvor der bliver brug for, at behandlingen bliver givet flere steder i Danmark. Der forskes i at lave CAR T celler på Herlev, vi forsker i det her i Odense og man er så småt gået i gang i Århus.

Vi håber i løbet af foråret at flytte forskningsfaciliteter ud i det nye laboratorie og

Et vue indefra det ultrarene laboratorium til genmodificering af humane celler som e rindrettet i det tidligere privathospital. Arbejdsbænkene har højeste renhedsklasse A og selve laboratorielokalet klasse B. Det er håbet, at kræftpatienter kan redde livet takket være indsatsen her. Foto: OUH, Region Syddanmark. LMteknik i Hårlev syd for Køge har leveret vægge, døre, lofter, udsugningsarmaturer/ riste i væg, interlock mv. Virksomheden er certificeret inden for renrumsteknik og opbygning af renrum herhjemme.

Fortsættes side 21