»
FOREDRAG FRA DSTH FORÅRSMØDE | DSTHFORUM 2 | 2022
FOREDRAG FRA FORÅRSMØDET
Genterapi til Hæmofili Peter Kampmann, Overlæge, Afdeling for Blodsygdomme, Rigshospitalet
Genterapi er én blandt flere nye, kommende behandlingsmodaliteter til blødningsprofylakse ved de klassiske monogenetiske blødersygdomme Hæmofili A og B. Flere studier er nu i Fase III, og ansøgninger om myndighedsgodkendelse i USA og Europa er i proces. Det danske Medicinråd Amgros og Danske Regioner skal forvente at skulle forholde sig til disse nye behandlingsmodaliteter og deres prissætning i løbet af 2022 og 2023. Flere forskellige monogenetiske diagnoser er i kikkerten som potentielt egnede til genterapi overordnet set, men særligt Hæmofili A og B betragtes som egnede studiesygdomme for terapien. Dette fordi hæmofilier drejer sig om sygdomme med mangel på syntese af enkeltproteiner til plasma, der er direkte målbare, og som korelleres relativt direkte til en klinisk fænotype og en målbar effekt.
Flere forskellige monogenetiske diagnoser er i kikkerten som potentielt egnede til genterapi overordnet set, men særligt Hæmofili A og B betragtes som egnede studiesygdomme for terapien
Princippet i de aktuelt udforskede genterapier baserer sig på intravenøs infusion af modificerede virusvektorer med Adeno-Associeret Virus (AAV). AAV er viruspartikler, der ikke selv kan replicere sig, men hvis replikation er afhængig af samtidigt tilstedevær af Adenovirus i samme celle. AAV findes som flere forskellige serotyper, og de aktuelt studerede teknikker baserer sig på serotyperne AAV-2, -5 og -8. Disse er karakteriseret ved primært at have tropisme for hepatocytter, hvorved de muliggør transfektion af en genetisk modificeret virusvektor til humane hepatocytter. Herved kan et modificeret gen for human koagulationsfaktor VIII eller IX introduceres i patientens lever og give anledning til syntese af aktive koagulationsfaktorer med sekretion til plasma. De transfekterede, modificerede gener lægger sig som plasmi16
der i hepatocytternes cytoplasma og repliceres ikke, når hepatocytterne deler sig. Samtidigt produceres ikke nye AAV-viruspartikler. Der sker således ingen yderligere opformering af de tilførte vira eller af de tilførte gener.
Akkumuleret på verdensplan har cirka 400 personer været behandlet med AAV-baseret genterapi for hæmofili
AAV-baseret genterapi for hæmofili har været i klinisk afprøvning det sidste årti, og længste follow-up haves på Hæmofili B patienter fra St. Jude’s Childrens hospital i Boston med indtil videre 9 års vedvarende ekspression af enzymatisk aktivt FIX i forsøgspersonernes plasma. Akkumuleret på verdensplan har cirka 400 personer været behandlet med AAV-baseret genterapi for hæmofili, når man medregner alle studiefaser og hæmofiliundertyper. I Danmark har Hæmofilicenter Rigshospitalet deltaget i Fase I/II forsøg fra i perioden 2015-2020 og Fase III forsøg siden 2019. I alt fire danske patienter med Hæmofili B er blevet behandlet med genterapi, og resultatet af Fase III studiet forventes publiceret sommer/efterår 2022. De foreløbigt publicerede resultater viser, at det er muligt at opnå faktorniveauer, der som minimum løfter svære hæmofilipatienter til at blive milde blødere, og i bedste fald viser faktorniveauer svarende til den normale baggrundsbefolkning. Dette dog med stor interindividuel variation, men med en tydelig klinisk gevinst og en forudsigelig korrelation imellem stigende biokemisk faktorniveau og klinisk bløderfænotype. Bivirkningerne har indtil videre været milde. Hovedsageligt har det drejet sig om milde influenza-agtige symptomer i infusionsdøgnet, hvilket i manges øjne er en forventelig reaktion ved infusion af et stor mængde viruspartikler. Der har ikke været observeret tromboser hos behandlede patienter, og ikke alvorlige eller livstruende
