Genterapi til Hæmofili

Peter Kampmann, Overlæge, Afdeling for Blodsygdomme, Rigshospitalet

Genterapi er én blandt flere nye, kommende behandlingsmodaliteter til blødningsprofylakse ved de klassiske monogenetiske blødersygdomme Hæmofili A og B. Flere studier er nu i Fase III, og ansøgninger om myndighedsgodkendelse i USA og Europa er i proces. Det danske Medicinråd Amgros og Danske Regioner skal forvente at skulle forholde sig til disse nye behandlingsmodaliteter og deres prissætning i løbet af 2022 og 2023.

Flere forskellige monogenetiske diagnoser er i kikkerten som potentielt egnede til genterapi overordnet set, men særligt Hæmofili A og B betragtes som egnede studiesygdomme for terapien. Dette fordi hæmofilier drejer sig om sygdomme med mangel på syntese af enkeltproteiner til plasma, der er direkte målbare, og som korelleres relativt direkte til en klinisk fænotype og en målbar effekt.

Princippet i de aktuelt udforskede genterapier baserer sig på intravenøs infusion af modificerede virusvektorer med Adeno-Associeret Virus (AAV). AAV er viruspartikler, der ikke selv kan replicere sig, men hvis replikation er afhængig af samtidigt tilstedevær af Adenovirus i samme celle. AAV findes som flere forskellige serotyper, og de aktuelt studerede teknikker baserer sig på serotyperne AAV-2, -5 og -8. Disse er karakteriseret ved primært at have tropisme for hepatocytter, hvorved de muliggør transfektion af en genetisk modificeret virusvektor til humane hepatocytter. Herved kan et modificeret gen for human koagulationsfaktor VIII eller IX introduceres i patientens lever og give anledning til syntese af aktive koagulationsfaktorer med sekretion til plasma. De transfekterede, modificerede gener lægger sig som plasmider i hepatocytternes cytoplasma og repliceres ikke, når hepatocytterne deler sig. Samtidigt produceres ikke nye AAV-viruspartikler. Der sker således ingen yderligere opformering af de tilførte vira eller af de tilførte gener.

AAV-baseret genterapi for hæmofili har været i klinisk afprøvning det sidste årti, og længste follow-up haves på Hæmofili B patienter fra St. Jude’s Childrens hospital i Boston med indtil videre 9 års vedvarende ekspression af enzymatisk aktivt FIX i forsøgspersonernes plasma. Akkumuleret på verdensplan har cirka 400 personer været behandlet med AAV-baseret genterapi for hæmofili, når man medregner alle studiefaser og hæmofiliundertyper. I Danmark har Hæmofilicenter Rigshospitalet deltaget i Fase I/II forsøg fra i perioden 2015-2020 og Fase III forsøg siden 2019. I alt fire danske patienter med Hæmofili B er blevet behandlet med genterapi, og resultatet af Fase III studiet forventes publiceret sommer/efterår 2022.

De foreløbigt publicerede resultater viser, at det er muligt at opnå faktorniveauer, der som minimum løfter svære hæmofilipatienter til at blive milde blødere, og i bedste fald viser faktorniveauer svarende til den normale baggrundsbefolkning. Dette dog med stor interindividuel variation, men med en tydelig klinisk gevinst og en forudsigelig korrelation imellem stigende biokemisk faktorniveau og klinisk bløderfænotype.

Bivirkningerne har indtil videre været milde. Hovedsageligt har det drejet sig om milde influenza-agtige symptomer i infusionsdøgnet, hvilket i manges øjne er en forventelig reaktion ved infusion af et stor mængde viruspartikler. Der har ikke været observeret tromboser hos behandlede patienter, og ikke alvorlige eller livstruende

hændelser, der har kunnet relateres til genterapi som procedure. Et særligt interessepunkt har været levertoksicitet og ”transaminitis” grundet den hepatotrofe genetisk modificerede virusvektor. Der har i nogle tilfælde været observeret forbigående leverpåvirkning og tillige været observeret tab af faktorekspression hos de personer, der har haft transaminase-stigning. Observationelt har man kunnet normalisere leverpåvirkningen med kortvarige steroid-kure, og samtidigt kunne bevare genekspressionen. Teorien er således, at leverpåvirkningen kan have en immunologisk baggrund, hvilket eksploreres i de aktuelle studier.

Usikkerhedsmomentet ligger i forudsigeligheden i respons hos den enkelte patient samt varigheden af genekspression over de følgende måneder til år hos de personer, der har effekt. Dels har nogle typer terapier haft et variabelt og kortvarigt respons i den tidlige fase efter infusion. Dels har andre terapier – trods primært godt respons – vist aftagende faktorekspression over de følgende år, hvilket særligt har været et mønster man har observeret hos Hæmofili A. Dette skyldes formodentlig, at FVIII-genet er betydeligt større og mere komplekst at introducere med virale vektorer end det mindre FIX-gen. Dette usikkerhedsmoment over tid har betydet, at FDA og EMA har krævet forlænget opfølgningstid på Fase III studierne før sagsbehandling mhp godkendelse har kunnet gennemføres.

Der har ikke været observeret tromboser hos behandlede patienter, og ikke alvorlige eller livstruende hændelser, der har kunnet relateres til genterapi som procedure

Prissætningen af de nye lægemidler bliver interessant af følge. Profylakse og blødningsbehandling hos danske hæmofilipatienter baserer sig aktuelt på infusion af rekombinant producerede koagulationsfaktor-koncentrater med 2-14 dages mellemrum; afhængigt af hæmofilitypen og præparatvalget. Denne behandling udgør i forvejen en betydelig økonomisk post for sundhedsvæsenet, og der regnes på forskellige modeller for prissætning for genterapi, når patienter måtte blive behandlet til at få et stabilt faktorniveau ved endogen produktion uden behov for fast substitutionsterapi.

Udover prissætning og formel godkendelse af ibrugtagning er der i hæmofilikredse en faglig debat om, hvilke personer med hæmofili de kommende genterapier findes bedst egnet til. Hæmofilicentre og patientforeninger er i konstruktiv dialog om dette, og genterapi kan i fremtiden ses som en potentiel ny spiller på banen i det ekspanderende marked for ny hæmofiliprofylakse. Dette tæller faktorpræparater med forlænget halveringstid, faktor-mimetika med bispecifik antistofteknologi, samt nye molekylærbiologiske behandlinger, hvor princippet for blødningsprofylakse ikke er at øge det prohæmostatiske beredskab, men derimod at hæmme den innate hæmning af koagulationskaskaderne via hæmning af eksempelvist Antitrombin III eller Tisse Factor Pathway Inhibitor (TFPI).

Én ting er sikkert: Den faglige udfordring og behovet for individuel rådgivning og beslutningstagning med hver patient er voksende indenfor fagområdet Hæmofili.