Udfordringer i implementeringen af langtidsprofylakse efter VTE

FOREDRAG FRA FORÅRSMØDET

Udfordringer i implementeringen af langtidsprofylakse efter VTE

Jørn Dalsgaard Nielsen, overlæge, Hjerteafdelingen, Bispebjerg & Frederiksberg Hospital

OBS: Indlæg er forkortet ved redaktionen. Den fulde udgave kan rekvireres ved henvendelse til: forum@dsth.dk

De tidlige studier Det var først efter Barritt og Jordans banebrydende studie i 1960, at det blev almindeligt at give antikoagulationsbehandling (AK-behandling) ved dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE)1. I løbet af de følgende årtier fandt man, at der var bedre effekt af en noget længere varende behandling, og i 1990erne blev 3 måneders behandling af mange vurderet som den optimale behandlingsvarighed2,3 .

LAFIT-studiet fra 1999 var en undersøgelse, hvor man efter 3 måneders AK-behandling af førstegangs, idiopatisk, proksimal DVT eller LE randomiserede patienterne til henholdsvis yderligere 24 måneders behandling eller placebo4. Studiet førte til, at man begyndte at anbefale mindst 6 måneders AK-behandling til patienter med uprovokeret venøs tromboemboli (VTE)5. I WODIT-studiet, konkluderede man, at gevinsten ved AK-behandling ud over 3 måneder mistes ved ophør med behandlingen6 .

Boutitie et al. publicerede i 2011 en metaanalyse af 7 studier fra perioden 1987-2001, hvor man havde set på hyppighed af recidiver af VTE efter AK-behandling af forskellig varighed7. Deres konklusion var, at uprovokeret proksimal DVT og LE har en høj risiko for tilbagefald, når behandlingen stoppes, og at man ved 3 måneders AK-behandling opnår en incidens af VTE-recidiv, der svarer til incidensen efter et længere temporært behandlingsforløb.

Nyere studier I 2019 kunne man i British Medical Journal læse en metaanalyse af alle studier, hvor man har set på recidivhyppighed og blødning under og efter temporær AK-behandling af førstegangs uprovokeret VTE8. Undersøgelsen viste, at risikoen for recidiv er højest det første år efter seponering af AK-behandling og fortsætter med at være højere end i baggrundsbefolkningen i mindst 10 år efter indeks-VTE. Talrige studier har søgt at finde vigtige risikofaktorer for recidiv af VTE, og det er lykkedes til fulde. Der er i dag beskrevet over 50 forskellige risikofaktorer. Et udsnit er vist i tabel 1. Med fremkomsten af sikrere behandling i form af INR-kontrolleret VKA-behandling, selvstyret VKAbehandling og direkte orale antikoagulantia (DOAK) givet i profylaksedosis ved langtidsbehandling, er blødningskomplikationer blevet sjældnere, og der findes nu en mortalitetsgevinst ved langtidsbehandling af VTE-patienter med høj recidivrisiko9. Der bør derfor altid foretages en vurdering af recidiv- og blødningsrisiko efter 3 måneders behandling inden stillingtagen til, om behandlingen skal seponeres eller fortsætte.

Vurdering af recidivrisiko Skøn over en VTE-patients risiko for recidiv foretages gerne efter 2-3 måneders AK-behandling. Alle patienter med VTE behandles i mindst 3 måneder. AK-behandlingen kan seponeres, hvis det vurderes, at VTE skyldtes temporære risikofaktorer, som ikke længere er til stede, og at der ikke er kendte permanente risikofaktorer (tabel 1). Hvis der kun findes svage temporære risikofaktorer, bør yngre patienter have foretaget trombofiliscreening.

Patienter med stærke permanente risikofaktorer tilbydes livslang tromboseprofylakse. Den vanskeligste gruppe at vurdere, er patienter med flere svage permanente risikofaktorer. Flere af risikofaktorerne er almindeligt forekommende, og nogle patienter kan derfor have en række risikofaktorer, som hver for sig ikke indicerer fortsat behandling, men som samlet indebærer en høj recidivrisiko. Vurderingen vanskeliggøres yderligere af, at de forskellige risikofaktorer er forbundet med forskellig risiko for recidiv (figur 1 forefindes i original version af artiklen).

Scoringssystemer Der er inden for det seneste årti gjort en række forsøg på at udarbejde scoringssystemer til vurdering af recidiv-

risiko efter ophør med AK-behandling for VTE og vurdering af blødningsrisiko ved fortsat behandling. Scoringssystemerne til vurdering af recidivrisiko er typisk baseret på registrering af tilstedeværelse eller fravær af nogle få risikofaktorer før eller efter ophør med behandling. Da der imidlertid findes talrige risikofaktorer for recidiv, er det ikke overraskende, at recidivrisikoen ofte fejlvurderes. Til vurdering af risikoen for blødningskomplikationer ved langtidsbehandling af VTE anvendes ofte scoringssystemer, som er udviklet til skøn over blødningsrisiko hos patienter med atrieflimren og andre indikationer. Disse har ringe prædiktiv værdi hos VTE-patienter. VTE-BLEED er et scoringssystem, der er udviklet på data fra VTE-patienter. Scoringssystemet har i valideringsstudie vist sig at have en høj negativ prædiktiv værdi (>99,5% ved <2 point), mens den positive prædiktive værdi er lav og med et bredt konfidensinterval, da kun få patienter havde blødningskomplikationer10 .

En hollandsk oversigtsartikel har gennemgået 8 scoringssystemer til vurdering af recidivrisiko og 14 algoritmer til vurdering af blødningsrisiko11. De konkluderede, at prognostiske modeller for recidiv og antikoagulationsrelateret blødningsrisiko ofte har vigtige metodiske begrænsninger og utilstrækkelig prædiktiv nøjagtighed. Resultaterne understøtter ikke deres anvendelse i klinisk praksis til at afveje risikoen for recidiv og blødning ved stillingtagen til behandlingsophør eller videre tromboseprofylakse.

Implementering af langtidsprofylakse Med vores nuværende viden vil livslang tromboseprofylakse være indiceret hos mange patienter efter VTE, men vi mangler endnu redskaber til med god sikkerhed at udpege patienter, hvor tromboserisikoen overstiger blødningsrisikoen ved langtidsbehandling. Scoringssystemer til vurdering af trombose- og blødningsrisiko kan være vejen frem, men da VTE typisk er resultatet af samspil af multiple risikofaktorer, er det optimistisk at forvente, at de aktuelt kendte simple algoritmer vil kunne give brugbare resultater. Fremtiden må vise, om scoringssystemer med flere variable vil have højere prædiktiv værdi på samme måde som CHA2DS2-VASc score har vist sig sikrere end CHA2DS2 score til vurdering af embolirisikoen ved atrieflimren12 .

Referencer

1. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism.

A controlled trial. Lancet 1960;1:1309–12. 2. Levine MN, Hirsh J, Gent M, et al. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three months of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1995;74:606–11. 3. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism.

Research Committee of the British Thoracic Society. Lancet 1992;340:873–6. 4. Kearon C, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism.

N Engl J Med 1999;340:901–7. 5. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:401S-428S. 6. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, et al. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian

Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345:165–9. 7. Boutitie F, Pinede L, Schulman S, et al. Influence of preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping treatment: analysis of individual participants’ data from seven trials. BMJ 2011;342:d3036–d3036. 8. Khan F, Rahman A, Carrier M, et al. Long term risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event: systematic review and meta-analysis. BMJ 2019;l4363. 9. Johnsen SP, Rasmussen TB, Falstie‐Jensen AM, et al. Effectiveness and safety of oral anticoagulation treatment beyond 1 year after venous thromboembolism in patients at intermediate recurrence risk. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2021;129:210–20. 10. Klok FA, Barco S, Turpie AGG, et al. Predictive value of venous thromboembolism (VTE)-

BLEED to predict major bleeding and other adverse events in a practice-based cohort of patients with VTE: results of the XALIA study. Br J Haematol 2018;183:457–65. 11. de Winter MA, van Es N, Büller HR, et al. Prediction models for recurrence and bleeding in patients with venous thromboembolism: A systematic review and critical appraisal.

Thrombosis Research 2021;199:85–96. 12. Van Staa TP, Setakis E, Di Tanna GL, et al. A comparison of risk stratification schemes for stroke in 79 884 atrial fibrillation patients in general practice: Stroke risk stratification in atrial fibrilation. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2011;9:39–48.

TABEL 1: RISIKOFAKTORER FOR (RECIDIV AF) VTE

Stærke temporære

» Større traume/kirurgi for <2 mdr. siden » Sengeleje 23 dage i forbindelse med akut sygdom » Aktiv cancer (øget VTE-risiko under kemo) » COVID-19 infektion

Svage temporære

» Kirurgi med <30 minutters anæstesi » (Ben)traume med reduceret mobilitet » Graviditet og puerperium » Østrogenbehandling » Antipsykotika (fx olanzapin, clozapin) » Angiogenesehæmmere (fx thalidomid) » Immobilisering (fx flyrejse)

Stærke permanente

» Tidligere VTE » Svær trombofili (mangel på antitrombin, protein C eller S. Homozygot faktor V Leiden, antifosfolipid-antistoffer) » Vena cava atresi

Svage permanente

» Kronisk infektion/inflammation » Venøs obstruktion/insufficiens » Svær adipositas » Mandligt køn » Mild trombofili (heterozygot faktor V Leiden, protrombin variant

G20210A, Faktor VIII >2 KIE/, blodtype non-o, kronisk forhøjet

D-dimer efter behandlingsophør)