DSTHForum 2. udgave 2022

DSTH

FORUM 7

Læs vinderabstracts og øvrige foredrag fra DSTH Forårsmøde Forårsmødet bød på en bred repræsentation af specialer – og DSTHs tværfaglighed blev afspejlet i både fremmøde og program

24

Trombolyse og trombektomi ved stroke – baggrund og udvikling Det var et stort konceptuelt gennembrud, da man opdagede, at dele af den iskæmiske hjerne ikke døde, men gik i en form for dvaletilstand

32

Landsregistret Karbase Christian Nikolaj Petersen og Trine Mejnert Jørgensen forsøger at belyse forskellige aspekter af Landsregistret Karbase

38

DSTH afholder efterårsmøde 8. november 2022 I år afholder DSTH igen efterårsmøde i november og vi håber at se rigtige mange af jer til mødet

#2 2022 Medlemsblad Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

IDELVION® (albutrepenonacoq alfa) pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning Teraputiske indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt mangel på faktor IX). Kan bruges til alle aldersgrupper. Dosering*: Behandlingen skal superviseres af en læge med erfaring i behandling af hæmofili B. Monitorering af behandling: Under behandlingsforløbet anbefales relevant bestemmelse af faktor IX-niveauet som vejledning til bestemmelse af den dosis, der skal administreres, og af doserings-hyppigheden ved gentagne infusioner. Dosering: Dosis og substitutionsbehandlingens varighed afhænger af, hvor alvorlig faktor IX-manglen er, af blødningsstedet og blødningsomfanget samt af patientens kliniske tilstand. Behandling efter behov: Beregning af den nødvendige dosis af faktor IX er baseret på det empiriske fund, at 1 IE faktor IX pr. kg legemsvægt øger faktor IX-aktiviteten i plasma med gns. 1,3 IE/dl (1,3 % af den normale aktivitet) hos patienter ≥ 12 år og med 1,0 IE/dl (1,0 % af den normale aktivitet) hos patienter < 12 år. Den dosis, der skal administreres, og administrationshyppigheden skal altid indrettes efter den kliniske effekt i det enkelte tilfælde. Patienter < 12 år Ved en inkrementel genfinding på 1 IE/dl pr. 1 IE/kg beregnes dosis på følgende måde: Nødvendig dosis (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor IX-stigning (IE/dl) x 1 dl/kg. Patienter ≥ 12 år Ved en inkrementel genfinding på 1,3 IE/dl pr. 1 IE/kg beregnes dosis på følgende måde: Nødvendig dosis (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor IX-stigning (IE/dl) x 0,77 dl/kg. Profylakse: Den sædvanlige dosis til langvarig profylakse mod blødning hos patienter med svær hæmofili B er 35-50 IE/kg én gang om ugen. Visse patienter, som opnår god kontrol med behandling én gang om ugen, kan behandles med op til 75 IE/kg ved et interval på 10 eller 14 dage. Hos patienter > 18 år kan det overvejes at forlænge behandlingsintervallet yderligere. Efter en blødningsepisode under profylakse bør patienterne bibeholde deres profylakseregime så nøje som muligt. IDELVION ® bør administreres med mindst 24 timer mellem 2 doser eller længere, hvis det vurderes velegnet for patienten. Pædiatrisk population: Til langvarig profylakse er det anbefalede dosisregime 35-50 IE/kg én gang om ugen. Hos unge på 12 år og derover er dosisanbefalingerne de samme som hos voksne (se ovenfor). Administration*: Intravenøs anvendelse. Den rekonstituerede injektionsvæske skal injiceres langsomt intravenøst med en hastighed, der er behagelig for patienten, op til maksimalt 5 ml/min. Kontra­ indikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed: Der kan forekomme allergiske overfølsomhedsreaktioner med IDELVION ®. Præparatet indeholder spor af hamsterproteiner. Patienterne skal informeres om omgående at afbryde behandlingen og kontakte lægen, hvis overføls omhedssymptomer skulle forekomme. Patienterne skal informeres om de tidlige tegn på overfølsomheds reaktioner såsom urticaria, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af shock skal standardbehandling af shock iværksættes. Inhibitorer: Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IX-præparater skal patienterne monitoreres for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), der bør kvantificeres i Bethesda-enheder (BE) under anvendelse af relevante biologiske test. Der er rapporteret om dannelse af inhibitorer til faktor IX under faktorsubstitutionsbehandling med IDELVION i behandlingen af hæmofili B. I litteraturen er der rapporter, som viser en forbindelse mellem forekomst af faktor IXinhibitor og allergiske reaktioner. Alle patienter, der oplever allergiske reaktioner, bør derfor undersøges for tilstedeværelsen af inhibitorer. Det skal bemærkes, at patienter med faktor IX-inhibitorer kan have øget risiko for anafylaksi ved efterfølgende eksponering for faktor IX. Tromboemboli: Når IDELVION ® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til nyfødte og til patienter med risiko for trombotisk fænomen eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) skal klinisk overvågning for tidlige tegn på trombose og konsumptiv koagulopati initieres under anvendelse af relevant biologisk testning. I hvert enkelt tilfælde skal fordelen ved behandling med IDELVION ® vejes op imod risikoen for disse komplikationer. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor IX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Når det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer inklusive lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet tages i betragtning. Ældre: Kliniske studier med IDELVION ® har ikke inkluderet personer på 65 år og derover.

Det vides ikke, om de reagerer anderledes end yngre personer. Induktion af immuntolerance: IDELVIONs sikkerhed og virkning med hensyn til induktion af immuntolerance er ikke klarlagt. Natriumindhold: Dette lægemiddel indeholder op til 8,6 mg natrium pr. hætteglas, svarende til 0,4 % af den WHO anbefalede maksimale daglige indtagelse af 2 g natrium for en voksen. Pædiatrisk population: De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem humane koagulations faktor IX (rDNA)-præparater og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af den sjældne forekomst af hæmofili B hos kvinder er der ingen tilgængelige data fra brug af faktor IX under graviditet og amning. Faktor IX bør derfor kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er klart indiceret. Bivirkninger*: I meget sjældne tilfælde er der observeret udvikling af antistoffer mod hamsterprotein, der var forbundet med overfølsomhedsreaktioner. Patienter med hæmofili B kan udvikle neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor IX. Hvis sådanne inhibitorer forekommer, vil tilstanden vise sig ved utilstrækkeligt klinisk respons. I sådanne tilfælde anbefales det at kontakte et specialiseret hæmofilicenter. Der blev rapporteret udvikling af inhibitorer i et igangværende klinisk studie med tidligere ubehandlede patienter. Der er observeret udvikling af inhibitorer hos tidligere behandlede patienter efter markedsføring af IDELVION. Bivirkninger nedenfor er opstillet efter MedDRAs klassifikation (systemorganklasse og foretrukken term). Bivirkningerne i tabellen er indberettet i kliniske studier og/eller identificeret i forbindelse med brug efter markedsføringen. Almindelige (≥1/100 til <1/10): Hovedpine, svimmelhed. Reaktioner på injektionsstedet. Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Overfølsomhed, udslæt, eksem. Ikke kendt: FIX-hæmning/ udvikling af inhibitorer. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger: Én tidligere ubehandlet patient i det igangværende kliniske studie udviklede høj titer inhibitor mod faktor IX. Der er utilstrækkelige data til at give information om incidensen af inhibitorer hos tidligere ubehandlede patienter. Overdosering: Der er ikke rapporteret om symptomer i forbindelse med overdosering af IDELVION ®. For oplysninger om holdbarhed, instruktion i brug mm. se fuldt produktresumé og læs indlægssedlen. Indehaver af markedsføringstilladelse: CSL Behring GmbH, Marburg, Tyskland. Udlevering: BEGR. Tilskud: Ikke tilskud. Pak­ ninger og priser: IDELVION® pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning fås i følgende pakningsstørrelser: IDELVION ® 250 IE. IDELVION® 500 IE. IDELVION® 1000 IE. IDELVION® 2000 IE. IDELVION ® 3500 IE. Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk.

DNK-IDL-0009

De med * markerede afsnit er omskrevet/forkortede i forhold til det af EMA godkendte produktresumé, dateret 12.2021. Fuldt produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres hos: CSL Behring AB, Box 712, SE-182 17 Danderyd, Sverige. Telefon: +46 8 544 966 70.

TILTRO TIL BEHANDLINGEN Længerevarende blødningsbeskyttelse og fleksibilitet til dine hæmofili B patienter.

1–4

Frihed er en vigtig faktor – i alle aldre. Idelvion behandler og forebygger blødninger hos patienter med hæmofili B, i alle aldersgrupper.1 En injektion med Idelvion resulterede i 0 blødninger* og beskyttelse hos udvalgte patienter (≥12 år) i op til 14 dage.1,2 I et forlængelsesstudie, publiceret i 2020, gav Idelvion beskyttelse i op til 21 dage for en gruppe udvalgte og velbehandlede patienter over 18 år.1,4

Referencer: 1. IDELVION SPC 12/2021. 2. Santagostino E, et al. Blood 2016;127:1761-9.

3. von Mackensen S, et al. Haemophilia 2019;25:45-53. 4. Mancuso EM, et al.

J Thromb Haemost 2020;18:1065-74. * Årlig spontan blødningsfrekvens (AsBR), Median Interquartile Range (IQR) = 7 d: 0 (0, 0); 10 d: 0 (0, 0); 14 d: 0 (0, 1) (Mediandosis for 7 d: 40 IE/kg; 10 d: 75 IE/kg; 14 d: 75 IE/kg).

(albutrepenonacoq alfa) Coagulation Factor IX (Recombinant), Albumin Fusion Protein

Kære læsere ...

DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTHs interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg fremsendes elektronisk i Word-format. For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt.

Dvs. ingen tabuleringer og manuel orddeling. Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m.

Brug ens markering for det samme gennem hele materialet.

Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer (fotos, tabeller, figurer eller lign.), bedes disse vedhæftet som PDF- eller JPEG-filer i høj opløsning (300 ppi/dpi).

Indlæg fremsendes pr. mail til redaktør Eva Funding: Eva.funding@regionh.dk

E DEADLEVIENRING

Indhold

L FOR IND ERIALE AF MAT TE NR.: TIL NÆS 2 5/9 202

Leder: Så lykkedes det endelig ........................................................ 5 DSTH Forårsmøde 2022 ..................................................................... 7 Vinderabstracts fra DSTH Forårsmøde ............................................ 10 Cancer-associeret trombose og DOAC – en praktisk tilgang ......... 12 Genterapi til Hæmofili .................................................................... 16 Multisystem Inflammatory Syndrome in Children – en ny pædiatrisk sygdom ............................................................ 18 Devicelukning af venstre atriums aurikel: The biggest mistake in modern cardiology? ................................. 20 COVID19 – en klinisk opdatering....................................................... 21 Udfordringer i implementeringen af langtidsprofylakse efter VTE ....................................................... 22 Trombolyse og trombektomi ved stroke – baggrund og udvikling ................................................................. 24 Landsregistret Karbase..................................................................... 32 Notifikationer og lidt til kalenderen .............................................. 38 Bestyrelse, udvalg og kontaktpersoner ......................................... 38

DSTHForum Nr.: 2, 2022 Trykt: Maj 2022 ISSN: 1602-6918 Årlige udgaver: 4 Oplag: 400 stk. pr. udgave Online-version Online-version af DSTHForum kan læses på www.dsth.dk Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Redaktør Eva Funding Overlæge, Klinisk lektor Afdeling for Blodsygdomme Rigshospitalet Mail: Eva.funding@regionh.dk Annonceinformation Kim Lindelof Afdelingslæge, ph.d., EDIAC Anæstesi og operationsklinikken, JMC, Rigshospitalet Mail: sponsor@dsth.dk Grafisk design og layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions Mail: solomet@gmail.com Tlf.: 26110444 Billeder og grafik Privat, Istock & Freepik Tryk VIBLA, Skive

3

Beskyt det som er værdifuldt for dine patienter med venøs tromboemboli.

Både på kort og lang sigt.

Xarelto mod tilbagevendende DVT og LE i akut behandling og ved profylakse på ubestemt tid • Indledende behandling af akut DVT eller LE: Dag 1-21: 15 mg ×2. Dag 22 og efterfølgende: 20 mg ×11 • Fortsat forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli: 10 mg ×1, eller 20 mg ×11*

PP-XAR-DK-0538-2

Marts 2022

XARD0402 – Bilbo

Signifikant færre tilfælde af symptomatisk recidiverende VTE vs. ASA 100 mg ×1**. Større blødning for Xarelto samt ASA i fortsat behandling ≤ 0,5 %

**Når forlænget forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli er indiceret, efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE, er den anbefalede dosis 10 mg ×1. Dog 20 mg ×1 hos patienter med høj risiko for recidiv. **Risiko for symptomatisk recidiverende VTE: p < 0,001 (superioritet) Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg × 1; HR = 0,26 (0,14-0,47). p < 0,001(superioritet) Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,34 (0,20-0,59).

Primært effektendemål: Symptomatisk recidiverende VTE, defineret som kombinationen af recidiverende DVT, fatal eller ikke-fatal PE. Symptomatisk recidiverende VTE eller større blødning (kliniske nettofordel): Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominel). Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominel).

DVT = dyb venetrombose; PE = lungeemboli; ASA = acetylsalisylsyre.

Referance: 1. Xarelto SPC, august 2021.

LEDER | DSTHFORUM 2 | 2022

«

Så lykkedes det endelig …

Af:

Erik Lerkevang Grove, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Lektor, overlæge, ph.d., FESC Kardiolog & Fagområdeekspert i Trombose & Hæmostase Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

… at holde et stort møde, hvor vi kunne se foredragsholderne og hinanden i øjnene uden, at det skulle foregå på en skærm. Og hvor var det dog skønt! I alt 60 deltog i forårsmødet d. 23. marts i Aarhus; vores første store møde i mere end 2 år!

De første foredrag handlede om Covid-19 med skarpe indlæg af Ann-Britt Eg Hansen og Mette Holm. For hulan hvor er vi alle trætte af COVID-19 – men det har også været en fascinerende game changer i sundhedsvæsnet. Aldrig har behandlingen af en sygdom udviklet sig så hurtigt – og aldrig har artikler fundet hurtigere vej til tidsskrifterne, hvilket mange artikler desværre også har båret præg af.

Niels Holmark Andersen problematiserede herefter deviceglade kardiologers begejstring for aurikellukninger; ”Maybe, the biggest mistake in modern cardiology?”. Dernæst tog Peter Kampmann os med ind i laboratoriet, hvor bl.a. GMO, genetisk modificerede organismer, potentielt kan revolutionere behandlingen af hæmofili. Jørn Dalsgaard redegjorde for det paradigmeskifte, vi har set i AK-behandlingen ved venøse tromboser, hvor den høje recidivrisiko hos dem, der ophører med behandlingen, sammen med den lave blødningsrisiko ved lavdosis DOAK har ført til, at vi nu langtidsbehandler langt flere patienter end tidligere.

Morten Lamberts gennemgik herefter udfordringer hos patienter med venøs trombose og cancer med fokus på AK-behandling og interaktioner.

Så alt i alt kom vi vidt omkring og blev opdateret på mange områder. Mødet bød også på foredragskonkurrence med fem flotte foredrag, som imponerede både dommerne Trine-Line Korsholm & Eva Funding og alle os tilhørere, der med telefonafstemning var med til at finde vinderne: Tredjepladsen gik til Oliver Pedersen, andenpladsen til Tua Gyldenholm, begge Aarhus Universitetshospital, og Rasmus Søgaard Hansen bragte en flot førsteplads med hjem til Odense Universitetshospital for et spændende foredrag om brug af kunstig intelligens til at identificere blødningsepisoder i den elektroniske patientjournal.

Mellem foredragene gik snakken lystigt, og det var tydeligt, at alle havde set frem til at mødes med gode venner & kolleger, høre hvordan det står til og måske drøfte et samarbejdsprojekt eller nogle faglige kantbolde. Tak til alle i bestyrelsen for at løfte i flok under planlægning og forberedelsen af mødet – og tak til alle deltagere, foredragsholdere og sponsorerne, som støtter DSTH´s arbejde.

Lå du under dynen med Covid, eller havde du vagten, mens kollegerne var til forårsmødet, kan du på de næste sider læse referater af foredragene og skarpe abstracts fra foredragskonkurrencen. Forum byder også på en artikel om landsregistret ’Karbase’ og en beskrivelse af trombolyse og trombektomi hos patienter med stroke.

Foråret bliver snart til sommer, og de næste måneder byder på store faglige møder, herunder ISTH-kongressen i London – er du én af de heldige, som skal afsted, så send en mail til vores redaktør, hvis du får lyst til at skrive en enkelt side eller to om nogle af de spændende studier.

Med ønsket om en coronafri & solrig sommer.

På vegne af bestyrelsen

DSTH Efterårsmøde 2022 Sæt kryds i kalenderen d. 8. november, hvor vi ses til DSTHs efterårsmøde!

5

Voksne: Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE Nyfødte, spædbørn, og børn 2,6 - >30 kg#: Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE

Tidsperiode Dag 1-21

Doseringsplan Døgndosis 15 mg to gange dagligt 30 mg

Fra og med dag 22

20 mg én gang dagligt 20 mg

Fra og med dag 6, 2,6 - <12 kg: Dosis efter mindst 5 dages efter vægt* 3 gange indledende parenteral dagligt 12 - < 30 kg: antikoagulationsOral suspension 5 mg behandling 2 gange dagligt

15 mg én gang Fra og med dag 6, Børn ≥ 30 kg og unge dagligt (legemsvægt efter mindst 5 dages under 18 år: Behand30-49 kg) 20 mg indledende parenteral ling og forebyggelse én gang dagligt antikoagulationsaf recidiv DVT og PE (legemsvægt 50 kg behandling og derover) Efter mindst 6 Voksne: Forebyggelse måneders behandling af recidiv DVT og PE for DVT eller PE

10 mg én gang dagligt eller 20 mg én gang dagligt

2,6 - <12 kg: 2,4 - 9 mg (efter vægt) 12 - <30 kg: Oral suspension 10 mg 15 mg (legemsvægt 30-49 kg) 20 mg (legemsvægt 50 kg og derover) 10 mg eller 20 mg

For patienter med en legemsvægt på mindst 2,6 kg til under 30 kg må der kun anvendes den orale suspension.*Barnets vægt skal overvåges, og dosis gennemgås regelmæssigt, især hos børn under 12 kg. Voksne: Til behandling af DVT, behandling af PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatinclearance 50-80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): Patienten skal behandles med 15 mg to gange dagligt i de første tre uger. Derefter, når den anbefalede dosis er 20 mg én gang dagligt, bør en dosisreduktion fra 20 mg én gang dagligt til 15 mg én gang dagligt overvejes, hvis det vurderes, at patientens risiko for blødning vejer tungere end risikoen for recidiverende PE og DVT. Når den anbefalede dosis er 10 mg én gang dagligt, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis. Nyfødte, spædbørn, børn og unge under 18 år: Anvendelse blandt børn og unge med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate < 50 ml/ min/1,73 m2) anbefales ikke, da der ikke foreligger kliniske data. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et/flere af hjælpestofferne. Aktiv, klinisk signifikant blødning. Læsion/tilstand med betydelig risiko for svær blødning (f.eks. nuværende/nylige ulcerationer i mavetarmkanalen, maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige hjerneeller spinale skader, nyligt gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurysmer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter). Samtidig behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære #

PP-XAR-DK-0404-7 – December 2021 ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til Lægemiddelstyrelsen eller direkte til Bayer A/S.

XARD0402 – Bilbo Marts 2022

hepariner, heparinderivater, orale antikoagulantia bortset fra i de specifikke tilfælde, hvor der skiftes antikoagulations-behandling, eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent. Leversygdom, forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko (inkl. Child-Pugh B og C). ). Der foreligger ingen kliniske data for børn med nedsat leverfunktion. Graviditet og amning. Forsigtighed: Som ved andre antikoagulantia bør patienter, som får Xarelto, overvåges nøje for tegn på blødning. Forsigtighed bør udvises ved øget blødningsrisiko med klinisk overvågning for symptomer på blødning og evt. hæmoglobin/hæmatokrit. Blødningsrisiko kan øges med alderen. Behandling bør afbrydes ved svær blødning. Xarelto bør ikke anvendes til patienter med CrCl på < 15 ml/min. Anvendelse hos børn og unge med moderat til kraftig nedsat nyrefunktion Xarelto skal bruges med forsigtighed hos patienter med CrCl 15-29 ml/min.

Bør anvendes med forsigtighed i pt med nedsat nyrefunktion som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Børn under 6 måneder: Bør ikke anvendes, hvis født tidligere end 37. gestationsuge, eller har en legemsvægt under 2,6 kg, eller er blevet madet oralt i mindre end 10 dage. Cancer pt: Malign sygdom kan samtidig have en større risiko for blødning og trombose. Den individuelle fordel ved antitrombotisk behandling skal opvejes mod blødningsrisikoen hos patienter med aktiv cancer, afhængigt af tumorens placering, antineoplastisk behandling og sygdomsstadiet.

Tumorer, som befinder sig i mave-tarm-kanalen eller i urogenitalkanalen, er blevet forbundet med en større blødningsrisiko under rivaroxabanbehandlingen. Frarådes til pt med kunstige hjerteklapper. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Som ved andre antitrombotika anbefales rivaroxaban ikke til patienter med øget blødningsrisiko.

Spinal/epiduralanæstesi eller -punktur: Patienten skal overvåges hyppigt for symptomer på neurologisk svækkelse og hvis sådan opstår skal der øjeblikkeligt stilles diagnose og iværksættes behandling. Fjernelse af epiduralkateter skal ske mindst 18 timer for unge patienter og 26 timer for ældre patienter efter sidste dosis og næste dosis må tidligst gives 6 timer efter fjernelse. Ved traumatisk punktur pauseres i 24 timer. Ved kirurgi og invasive indgreb: Xarelto bør så vidt muligt seponeres mindst 24 timer før indgrebet baseret på en klinisk vurdering. Hvis indgrebet ikke kan udskydes må den øgede blødningsrisiko afvejes mod behovet for hurtig intervention. Rivaroxaban bør seponeres ved første forekomst af et alvorligt hududslæt eller andre tegn på overfølsomhed som f.eks. slimhinde læsioner.

Interaktioner: Frarådes hos pt som samtidig får systemisk beh. med lægemiddel som er både kraftig hæmmer af CYP3A4- og P-gp (ketoconazol, itraconozol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteasehæmmere, eks. ritonavir). Interaktion med clarithromycin, erythromycin, flucanazol kan potentielt være signifikant hos højrisikopatienter. Dronedaron, bør ikke gives sammen med rivaroxaban. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der får samtidig behandling med NSAID (herunder acetylsalicylsyre), trombocytag- gregationshæmmere og SSRI/SNRI-præparater. Samtidig brug af stærke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin) bør undgås da det kan medføre et fald i plasmakoncentrationen af rivaroxaban. Fertilitet, graviditet og amning: Bør ikke anvendes. Overdosering: Der findes en specifik antidot (andexanet alfa) til voksne, men brugen af antidot er ikke klarlagt for børn og unge. Ved overdosering med Xarelto kan det overvejes at bruge aktivt kul til at reducere absorptionen. Ved blødning skal næste rivaroxaban administration udsættes, eller seponeres efter lægens vurdering. Hensigtsmæssig symptomatisk behandling kan benyttes f.eks. mekanisk kompression, kirurgisk hæmostase, væskesubstitution og hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller friskfrosset plasma, blodplader). Såfremt blødningen ikke kan standses, skal der overvejes administration af protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Bivirkninger: Almindelige: Anæmi, svimmelhed, hovedpine, blødning i øjet herunder konjuktiva, hypotension, hæmatom, epistaxis, hæmoptyse, gingival blødning, blødning fra mave-tarmkanalen, gastrointestinale og abdominale smerter, dyspepsi, nausea, obstipation, diaré, opkastning, forhøjede aminotransferaser, pruritus, udslæt, ekkymose, kutan og subkutan blødning, smerter i ekstremitet, blødning i urogenitalkanalen (herunder hæmaturi og menoragi), nedsat nyrefunktion, feber, perifert ødem, nedsat generel styrke og energi, post-procedural blødning, kontusion, sårsekretion.

Ikke almindelige: Trombocytose, trombocytopeni, allergisk reaktion, allergisk dermatitis, angioødem og allergisk ødem, cerebral og intrakraniel blødning, synkope, takykardi, mundtørhed, nedsat leverfunktion, forhøjet bilirubin, forhøjet basisk serumforfatase, forhøjet GGT, urticaria, hæmartrose, utilpashed, forhøjet LDH, forhøjet lipase, forhøjet amylase. Sjældne: Gulsot, stigning i konjungeret bilirubin, koletase, hepatitis, muskelblødning, lokalt ødem, vaskular pseudoaneurisme. Meget sjældne: Anafylaktiske reaktioner, inkl. anafylaktisk shock, Stevens–Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse og DRESS syndrom. Ikke kendt hyppighed: Kompartmentsyndrom, nyresvigt/akut nyresvigt sekundært til blødning med hypoperfusion. Pakningsstørrelser: 15 mg: 28/42/98/100 tabletter. 20 mg: 28/98/100 tabletter. 10 mg: 10/30/100 tabletter. 1 mg/ml granula til oral suspension: 100/250 ml.

Receptpligtigt. Udlevering: Tabl.: B. Granulat til oral suspension: NBS. Tilskud: Generelt tilskud. For aktuel pris se: medicinpriser.dk. Dato for SPC: August 2021. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 6. DK-2300 København S. Tlf. 45 23 50 00.

PP-XAR-DK-0538-2

Xarelto (rivaroxaban) 15 mg, 20 mg og 10 mg filmovertrukne tabletter samt 1 mg/ml granulat til oral suspension. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer A/S, Tlf. 45 23 50 00. Læs venligst produktresuméet inden ordinering af lægemidlet. Indikationer: 15 og 20 mg tabl.: Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne og hos børn ≥ 30 kg og unge under 18 år. For børn og unge gælder opstart efter mindst 5 dage med indledende parenteral antikoagulationsbehandling. 10 mg tabl.: Forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE. 1 mg/ml granulat til oral opløsning: Behandling af venøs tromboemboli (VTE) og forebyggelse af recidiverende VTE hos nyfødte født til terminen, spædbørn og småbørn, børn og unge i alderen under 18 år efter mindst 5 dage med indledende parenteral antikoagulationsbehandling. Dosering: Voksne: Anbefalet dosis for indledende behandling af akut DVT eller PE er 15 mg to gange dagligt i de første 3 uger og derefter fortsat behandling og forebyggelse af recidiverende DVT og PE med 20 mg én gang dagligt.

En kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør overvejes hos patienter med DVT eller PE fremkaldt af større midlertidige risikofaktorer (f.eks. nyligt større kirurgisk indgreb eller traume). Længere behandlingsvarighed bør overvejes hos patienter med provokeret DVT eller PE, som ikke er forbundet med større midlertidige risikofaktorer, idiopatisk DVT eller PE, eller en anamnese med recidiverende DVT eller PE. Når forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE er indiceret (efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE), er den anbefalede dosis 10 mg én gang dagligt. Hos de patienter, hvor risikoen for recidiverende DVT eller PE anses for at være høj, f.eks. patienter med komplicerende comorbiditeter, eller patienter med recidiverende DVT eller PE under forlænget forebyggelsesbehandling med Xarelto 10 mg én gang dagligt, bør en dosis med Xarelto 20 mg én gang dagligt overvejes.

Børn ≥ 30 kg og unge under 18 år: 15 mg eller 20 mg én gang dagligt efter mindst 5 dage med indledende parenteral antikoagulationsbehandling. Børn, unge og voksne: Behandling skal fortsættes i mindst 3 måneder. Hos børn og unge under 18 kan behandlinges forlænges optil 12 måneder. For børn under 2 år med kateterrelateret trombose gælder: Behandling skal fortsættes i mindst 1 måned og kan forlænges op til 3 måneder. Der foreligger ingen data hos børn der understøtter dosisreduktion efter 6 måneders behandling. Varighed af behandlingen og valg af dosis skal fastsættes individuelt efter omhyggelig afvejning af fordelen ved behandling mod risikoen for blødning.

DSTH FORÅRSMØDE | DSTHFORUM 2 | 2022

«

DSTHS FORÅRSMØDE 2022 Af: Christine Lodberg Hvas, Afdelingslæge, klinisk lektor, ph.d., Intensiv, Aarhus Universitetshospital

Efter to år uden fysiske møder, afholdt DSTH forårsmøde d. 23. marts på Hotel Scandic Aarhus City.

Som det ses af diagrammet, var der blandt de 60 fremmødte en bred repræsentation af specialer på mødet, og DSTHs tværfaglighed afspejles i både fremmøde og program.

Fem unge forskere havde fået mulighed for at holde foredrag om deres projekter, og vinderne blev fundet vha. afstemning pr. telefon sammen med vores dommere Trine-Line Korsholm og Eva Funding. På en delt fjerdeplads kom Anne Lørup Lyster, Odense Universitetshos-

pital og Maja Berg Hjelm, Aalborg Universitetshospital.

Tredjepladsen gik til Oliver Pedersen, andenpladsen til Tua Gyldenholm, begge Aarhus Universitetshospital.

Rasmus Søgaard Hansen bragte en flot førsteplads med hjem til Odense Universitetshospital.

De tre vinderabstracts samt referater af foredragene kan læses over de næste par sider.

Tusind tak til alle foredragsholdere, deltagere og sponsorer for en rigtig god dag! Vi glæder os til vi ses igen til DSTHs Efterårsmøde d. 8. november 2022.

Ved begyndelsen af mødet blev foretaget en afstemning med angivelse af speciale. Med de paramedicinske specialer i front ses en bred repræsentation af både kirurgiske og medicinske specialer samt industrien.

19%

36%

Andet

Klinisk biokemi/ immunologi/ klinisk farmakologi

14%

Kardiologi

2%

Onkologi

10% 10%

Intern medicin (hæmotologi/ medicinsk gastroenterologi)

10%

Kirurgi (thorax, gynækologi, ortopæd. abdominal, neuro)

Anæstesi/akut medicin

7

5.-7.

O BLØD KTOBER S I N A N I N GSKU T PROG UR HOT RSUS EL RA M FØLG , STOREB E R ..

8. NO ÆLT .

V E M DSTH BER PROG EFTERÅ 2022 RS RA M FØLG MØDE E R ..

HOLD .

DIG O PD ATER ET P Å WW W.DS TH.D K

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium) Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte indeholder 2.500, 5.000, 7.500, 10.000, 12.500, 15.000 eller 18.000 anti-Xa IE/ml.

PP-FRA-DNK-0119, april 2021

Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardie infarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Dosering*: Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt og der kan ikke gives dosis anbefalinger. Peak anti-Xa niveau bør måles ca. 4 timer efter indgift hos særlige populationer, herunder børn. Administreres dosis 1 gang daglig bør peak anti-Xa niveauet være mellem 0,5 og 1,0 IE/ml (4 timer efter indgift). Ved lav eller skiftende nyrefunktion som hos nyfødte er tæt monitorering påkrævet. Ved profylakse bør anti-Xa ligge mellem 0,2-0,4 IE/ml. Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt, max. 18.000 anti-Xa IE dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Max.dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) 2 gange daglig. Total behandlingsperiode bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Akut /subakut septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II). Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. For tidligt fødte og nyfødte (gælder kun hætteglas pga. indholdet af benzylalkohol). Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome”/dødsfald hos børn. De laveste doser af benzylalkohol, hvor der ses toksisk virkning kendes ikke. Risiko for toksisk virkning af benzylalkohol afhænger af mængden af benzylalkohol samt lever og nyrers evne til af skille sig af med lægemidlet. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er omgående dekompression nødvendig. Profylaktiske doser af Fragmin er ikke tilstrækkelige til at undgå trombose hos patienter med kunstige hjerteklapper. Fragmin anbefales ikke til dette. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og trombocytdefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv/ diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling startes og regelmæssigt under behandling.

Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Hyperkaliæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Interaktion kan ikke udelukkes for følgende lægemidler: iv. nitroglycerin, højdosis penicillin, sulfinpyrazon, probenecid, etacrinsyre, cytostatika, kinin, antihistamin, digitalis, tetracyclin, tobaksrygning, askorbinsyre. Graviditet og amning*: Dalteparin passerer ikke placenta. Kan anvendes til gravide hvis indiceret. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Særlig forsigtighed anbefales ved øget risiko for blødning fx hos perinatale kvinder. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: Reversibel non-immunologisk medieret trombocytopeni (type I), blødninger (dosisafhængige og oftest milde). Alvorlige blødninger er set, nogle med letalt udfald), alopeci, let til moderat forhøjelse af ASAT/ALAT (forbigående), subkutant hæmatom eller smerte på injektionsstedet. Ikke almindelige: Immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II) med eller uden arteriel og/eller venetrombose eller tromboemboliske komplikationer. Intrakraniel blødning (i nogle tilfælde letal), allergiske reaktioner. Sjældne: Hudnekroser. Meget sjældne: Epiduralt/spinalt hæmatom. Frekvens ukendt: Retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Den antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup.

Pakninger: Vnr 42 04 71 00 10 04 42 04 97 00 10 29 39 97 33 44 71 10 44 71 36 44 71 51 44 70 52 08 54 23 42 01 17

Lægemiddel form og styrke Injektionsvæske, engangssprøjte 2.500 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 2.500 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 5.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 5.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 7.500 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte10.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 12.500anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte 15.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, engangssprøjte18.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, hætteglas 25.000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, glasampul 10.000 anti-Xa IE/ml

10 stk 25 stk 10 stk 25 stk 10 stk 5 stk 5 stk 5 stk 5 stk.

1 x 4 ml 10 x 1 ml

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B. Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret den 9. oktober 2018.

Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. fragmin 106 ASmPC. 13oktober2020

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup • Tlf. 44 20 11 00 • www.pfizer.com

Trombose er en hyppig komplikation til kræftsygdomme 1

Indikationer for Fragmin® (dalteparin): • Behandling af symptomatisk venøs trombose og

forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer

• Forebyggelse af dybe venøse tromboser og

tromboemboliske komplikationer

VTE PRO

Nu kan du klikke dig til den rette dosering på computer, tablet og smartphone på VTEpro.dk

PP-FRA-DNK-0119, april 2021

VTEpro.dk er udviklet af Pfizer og testet af lægefaglige specialister.

Venøs tromboembolisme (VTE) er den næst-hyppigste årsag til død blandt cancerpatienter2.

Fragmin var det første LMWH* (lavmolekylære heparin) med indikation til behandling af VTE og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer3.

Referencer: 1. Paul D. Stein et al, The American Journal of Medicine (2006) 119, 60-68 2. Khorana AA. Thromb Res. Volume 125, Issue 6, June 2010, Pages 490-493 3. Fragmin injektionssprøjter 099 SmPC * LMWH gruppen er defineret som: dalteparin, tinzaparin og enoxaparin Pligttekst findes på side x

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup Tlf. 44 20 11 00 • Pfizerpro.dk

»

VINDERABSTRACTS FRA DSTH FORÅRSMØDE | DSTHFORUM 2 | 2022

VINDERE AF FOREDRAGSKONKURRENCEN 2022

VINDER AF 1. PRÆMIE

VINDER AF 2. PRÆMIE

Kunstig intelligens finder blødninger i den elektroniske patientjournal

Forlænget tromboseprofylakse efter operation for esophaguscancer

Rasmus Søgaard Hansen1, Jannik Skyttegaard Pedersen, Martin Sundahl Laursen, Thiusius Rajeeth Savarimuthu og Pernille Just Vinholt 1. Blodprøver og Biokemi, Odense Universitetshospital

Tua Gyldenholm, læge, ph.d.-studerende, Forskningsenheden for Trombose og Hæmostase, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital

Baggrund

Baggrund

En af de stærkeste risikofaktorer for blødning er tidligere blødningsepisoder, men det kan være en besværlig, tidskrævende proces at afdække tidligere blødningsepisoder i den elektroniske patientjournal (EPJ). Vores formål var derfor at etablere en ny tilgang, der grundigt og hurtigt afdækker tidligere blødningsepisoder ved brug af en algoritme baseret på kunstig intelligens.

Trombose er den næst hyppigste dødsårsag for patienter med cancer. Risikoen for trombose afhænger blandt andet af cancertypen, og øvre gastrointestinale cancere som ventrikel- og pancreascancer anses for særligt trombogene. Tromboserisikoen øges yderligere, når patienten skal undergå operation. På trods af dette undersøger kun meget få studier den peri- og postoperative koagulationsprofil hos patienter, som skal opereres for esophaguscancer. Patienterne behandles aktuelt i 10 dage med 5000 IE lavmolekylært heparin dagligt. Til sammenligning anbefales patienter med ventrikelcancer behandling i fire uger.

Metode Vi har udviklet en algoritme løsning, der kan identificere blødningsepisoder i EPJ. Vores algoritme bygger på sprogteknologiske processor og er blevet trænet med sætninger, som læger har læst og markeret for blødning.

Vores algoritme kan læse og forstå trods stavefejl, forkortelser osv. Outputtet er sætninger med blødningsepisoder fra patientens EPJ. Til udvikling af algoritmen har vi indsamlet EPJ data for tilfældige patienter, som mødte på Odense Universitets Hospital (OUH) i årene mellem 2015-2020. Desuden er vores algoritme valideret ved at sammenligne dens resultater for indlæggelser med en manuel gennemgang fra en læge.

Resultater Vi har indsamlet EPJ data på 299.718 tilfældige patienter, som mødte på OUH mellem 2015-2020. For 300 patienters fulde journal (44.875 notater) har læger annoteret blødningsepisoder. Der blev fundet 3973 notater med blødning (6111 sætninger med blødningsepisoder). Disse data er blevet brugt til at træne og optimere vores algoritme. Vores algoritme kan nu med 95% sensitivitet og 95% specificitet identificere, om en sætning indeholder en blødning.

Konklusion En algoritme til identifikation af tidligere blødningsepisoder i EPJ kan med høj præcision identificere sætninger der indeholder blødning. Det gør det muligt at udvikle forsknings- og beslutningsstøtteværktøjer, som skaber et hurtigt overblik over patientens blødningshistorik og potentielt kan øge patientsikkerheden.

10

Formål Vi inkluderer aktuelt patienter til et randomiseret, kontrolleret studie, der sammenligner forlænget 30-dages tromboseprofylakse med Fragmin efter intenderet kurativ operation for esophaguscancer med standard tromboseprofylakse på 10 dage.

Metode Vi planlægger at inkludere 50 patienter i hver gruppe.

Der tages blodprøver før og under operationen, på første postoperative dag og 30 dage efter operationen. Der analyseres trombocytaggregation, dynamisk fuldblodskoagulation med rotatorisk tromboelastometri (ROTEM), protrombin fragment F1+2, trombingeneration, plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), tissue plasminogen activator (tPa) og in-house dynamisk fibrinolyseassay. Patienterne ultralydsskannes for venøs tromboemboli i underekstremiteterne lige før og 30 dage efter operationen.

Resultater Der er aktuelt inkluderet 20 patienter. Resultater afventes.

Konklusion Vi forventer, at resultaterne kan bidrage til en national behandlingsguideline for tromboseprofylakse. Perspektivet er at forbedre mortalitet og morbiditet for patienter med esophaguscancer, der har undergået en intenderet kurativ operation.

VINDERABSTRACTS FRA DSTH FORÅRSMØDE | DSTHFORUM 2 | 2022

«

DE TRE VINDERE AF FOREDRAGSKONKURRENCEN, FRA VENSTRE SES RASMUS SØGAARD HANSEN, TUA GYLDENHOLM OG OLIVER PEDERSEN.

VINDER AF 3. PRÆMIE MikroRNA associeret til trombocytfunktion og kardiovaskulære events i patienter med stabil koronararteriesygdom Oliver Buchhave Pedersen1,2, Erik Lerkevang Grove2,3, Leonardo Pasalic4, Sanne B. Larsen2, Steen Dalby Kristensen2, 3, Peter H. Nissen1, 3 og Anne-Mette Hvas1, 3 1. Forskningsenhed for Trombose og Hæmostase, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital, 2. Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital, 3. Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitet, 4. Institut for Klinisk Patologi og Medicinsk Forskning, Westmead Universitetshospital, Sydney, Australien

Baggrund Trods trombocythæmmende behandling rammes mange patienter med koronararteriesygdom (CAD) af nye kardiovaskulære events. Derfor er der stor interesse i at finde nye biomarkører til at identificere høj-risiko patienter. MikroRNA (miR) kan både regulere trombocytfunktion og påvirke risikoen for nye tilfælde af kardiovaskulære events hos CAD patienter.

Formål At identificere mulige kandidat miRs, der er associeret til trombocytfunktion og undersøge, om disse kan prædiktere nye kardiovaskulære events hos CAD patienter, der er i behandling med 75mg aspirin dagligt.

Metode Vi identificerede ni kandidat miR ved at udføre et systematisk review og et pilotforsøg, der sammenlignede 40

CAD patienter med 20 raske individer. Efterfølgende undersøgte vi ekspressionen af de identificerede kandidat miR og deres association til trombocytfunktion og kardiovaskulære events i en kohorte af 749 stabile CAD patienter. Trombocytfunktion blev analyseret ved impedans og optisk aggregometri. Patienterne blev fulgt med en mediantid på 3 år. Det primære endepunkt var en kombination af kardiovaskulær død, myokardieinfarkt (MI), stenttrombose (ST) og blodprop i hjernen. Det sekundære ende-punkt var en kombination af MI og ST.

Resultater Ekspressionen af miR-93, -126 og -150 korrelerede signifikant med trombocytfunktion hos CAD patienter (p<0,001, rho værdier fra -0,13 til -0,36). Kombinationen af miR-223ekspression, miR-150- ekspression og kliniske risikofaktorer (alder, køn, BMI, rygning, diabetes mellitus, tidligere myokardieinfarkt og kreatinin) øgede signifikant den prædiktive værdi (AUC) af henholdsvis både det primære og sekundære endepunkt sammenlignet med de kliniske risikofaktorer alene: 0,66 (0,59-0,72) vs 0,57 (0,49-0,63), p=0,01 og 0,75 (0,69-0,81) vs 0,59 (0,51-0,68), p=0,0002.

Konklusion Ekspressionen af specifikke miR kan være essentielle for trombocytfunktion og bidrage til risikoen for kardiovaskulære events. Måling af miR-223 og miR-150 ekspression kan i tillæg til kliniske kardiovaskulære risikofaktorer forbedre risikovurderingen hos CAD patienter.

11

»

FOREDRAG FRA DSTH FORÅRSMØDE | DSTHFORUM 2 | 2022

FOREDRAG FRA FORÅRSMØDET

Cancer-associeret trombose og DOAC – en praktisk tilgang Morten Lamberts, overlæge, ph.d., Afdeling for Hjertesygdomme, Herlev-Gentofte hospital

Til forårsmødet i marts 2022 blev jeg venligst inviteret til at holde oplæg om Cancer-associeret trombose (CAT) og DOAC (Direct-acting oral anticoagulant) – det var en stor fornøjelse, og jeg var imponeret over den tværfaglighed og ekspertise, der præger DSTH. Udover en kort introduktion til kompleksiteten ved CAT (bl.a. varierende cancer byrde, hyppige skift af antineoplastiske behandlinger og procedurer eller operationer) samt gennemgang af de randomiserede studier, som ligger til grund for behandlingsanbefalinger, var fokus erfaringer fra Tromboseklinikken på Herlev-Gentofte hospital. Slutteligt blev præsenteret et digitalt redskab til håndteringen ved CAT – CAT-app.dk.

Efter mine første måneder i Tromboseklinikken stod det klart, at behandlingen af CAT patienter var udfordrende og forløbene ofte præget af at få sundhedsfaglige tog ejerskab over denne patientgruppe. Udover det vigtige aspekt at forsøge at oplyse patienter om recidiv risiko og præparat valg med henblik på fælles strategi, var lægemiddel interaktioner mellem blodfortyndende og antineoplastisk medicin en sort boks. Ofte var det nødvendigt at søge information i flere statusartikler, retningslinjer eller mindre observationelle studier om en given kombination var betydende. Herudover var mit indtryk at vi ofte først så patienten lang tid efter blodproppen. Men passede empirien med de faktiske forhold, og kan man gøre noget for at lette håndteringen?

Tromboseklinikken servicerer blandt andet onkologisk/ hæmatologisk afdeling og står for al udlevering af lavmolekylært heparin på hospitalet. Ud af 200 patienter som fik udleveret heparin var indikation CAT hos 80%.

To ud af tre havde gastrointestinal eller urinvejscancer afspejlende den betydelige urologiske og gastro kirurgiske aktivitet på hospitalet. 50% fik mindst ét antineoplastisk lægemiddel. 3 ud af 4 fik lægemidler, som ikke havde en stærk interaktion med DOAC, og som derfor ikke burde være en hindring for at skifte til DOAC fra heparin, såfremt den kliniske præsentation tillader det. Hos de 162 patienter, som ikke havde en høj blødningsrisiko, fik 93% en 12

antineoplastisk behandling uden stærk interaktion med DOAC, hvoraf en betydelig del dog karakteriseres som havende en ukendt interaktion. Noget overraskende var omfanget af skift til DOAC. Efter 2 måneder fra event og heparin opstart var under 5% skiftet til DOAC uanset graden af interaktion. Disse data skal selvfølgelig tolkes i lyset af, at CAT håndtering er komplekst, men jvf nyeste retningslinjer skelnes ikke mellem heparin eller DOAC som 1. valgs behandling.

Inspireret af DSTH´s opbakning til digitale redskaber blev samlet en styregruppe på 14 personer bestående af klinikere, CAT-eksperter, kliniske farmakologer og forskere indenfor patient-raporteret data. Formålet var transparent og uddannelsesmæssig tilgang til deling af nyeste viden om lægemiddelinteraktion, retningslinjer og trial data. Ønsket var at udvikle et opslagsværk og med mulighed for at indhente viden om patient oplevelser, og samtidig give brugere eller centre tilbagemelding om deres brug af løsningen. Aktuelt kører cat-app.dk som pilotprojekt, og endelig version forventes at kunne tilgås af i alle regioner inden sommerferien. Opslaget bygger på brugerindtastning af alder, vægt, nyrefunktion, cancer-lokalisation, trombose type samt antineoplastiske lægemidler, hvorefter graden af lægemiddelinteraktion vises og beskrives for de enkelte DOACs. Selve behandlingsstrategien beror naturligvis på en klinisk vurdering. Beskrivelse af patient oplevelser sker via elektronisk spørgeskema såfremt patienten indvilliger, og der er ingen kobling af data mellem selve opslaget og patient rapportering.

Patienter med CAT opfatter sig oftest som værende en person med cancer. Oftest giver trombosen få eller ingen symptomer. Dog er CAT næsten en lige så hyppig dødsårsag som selve cancersygdommen. Der er behov for sundhedspersoner uanset speciale, som aktivt og tidligt i forløbet vurderer mulighed for den type af antitrombotisk behandling, som bedst sikrer patienten beskyttelse mod recidiv og potentielt øger livskvaliteten.

En daglig oral tabletbehandling til ITP Kan indtages sammen med alle former for madvarer. Ingen levertoxicitet i de kliniske studier 1,2,6

Doptelet® (avatrombopag) er indiceret til behandling af voksne patienter med primær kronisk ITP, som er refraktære over for andre behandlinger.1 • Doptelet® patienter opnåede gennemsnitligt 12 sammenhængende uger med trombocytværdier på eller over målet for trombocyt niveauet (≥ 50 × 109/L) uden brug af anden medicin.2 • Sammenlignelig tolerance holdt overfor placebo og ingen påvist leverpåvirkning i studierne.1-5 • En enkelt oral behandling uden fødevareinteraktioner.1,2 • På dag 8 opnåede patienterne der modtog Doptelet et højere blodpladetal respons rate (65.6%) vs.

Placebo (0.0%).2

PP-14933 MARTS 2022

• TEAE: 4.3% per patient uge med doptelet behandling vs. 6.6% med placebo.2 * TPO-RA, thrombopoietin receptor agonist.

Referencer: 1. Doptelet EMA Summary of Product Characteristics. Available at: www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/doptelet Last accessed: 03/2021.

2. Jurczak W, et al. Phase 3 randomised study of avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2018; 183(3):479-90. 3. Bussel JB, et al. A randomized trial of avatrombopag, an investigational thrombopoietin-receptor agonist, in persistent and chronic immune thrombocytopenia. Blood. 2014; 123(25):3887-94. 4. Terrault N, et al. Avatrombopag before procedures reduces need for platelet transfusion in patients with chronic liver disease and thrombocytopenia. Gastroenterology. 2018; 155(3):705-18. 5. Terrault N, et al. Phase II study of avatrombopag in thrombocytopenic patients with cirrhosis undergoing an elective procedure. J Hepatol. 2014; 61(6):1253-9. 6. Cheloff AZ and Al-Samkari H. Avatrombopag for the treatment of immune thrombocytopenia and thrombocytopenia of chronic liver disease. J Blood Med. 2019; 10:313-21.

Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69 www.sobi.dk.

Forkortet produktinformation for Doptelet (avatrombopag) 20 mg, filmovertrukne tabletter. ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.

Indikationer: Doptelet er indiceret til behandling af svær trombocytopeni hos voksne patienter (ptt) med kronisk leversygdom (CLD), for hvem et invasivt indgreb er planlagt, samt til behandling af kronisk primær immun trombocytopeni (ITP) hos voksne ptt, som er refraktære over for andre behandlinger (fx kortikosteroider, immunglobuliner). Dosering og indgivelsesmåde: Behandling skal indledes af og forblive under tilsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmatologiske sygdomme. Doptelet skal tages på samme tidspunkt på dagen sammen med mad, også når dosis tages mindre hyppigt end en gang dagligt. Hvis en dosis glemmes, skal den glemte dosis tages, så snart det opdages. Ptt bør ikke tage to doser samtidigt som erstatning for en glemt dosis. Den næste dosis skal tages ifølge det aktuelle regime. Dosering CLD: Der skal indhentes trombocyttal inden administration af Doptelet samt på dagen for indgrebet for at sikre en tilstrækkelig stigning i trombocyttallet og fravær af en uventet høj stigning i trombocyttallet hos ptt med kendte risikofaktorer for tromboemboli eller ptt med svært nedsat leverfunktion. Interferonpræparater kan reducere trombocyttallet, hvilket der skal tages højde for ved samtidig administration af Doptelet. Den anbefalede daglige dosis er baseret på patientens trombocyttal. Doseringen skal påbegyndes 10 –13 dage inden det planlagte indgreb. Ptt skal have indgrebet foretaget 5-8 dage efter den sidste dosis. Ved trombocyttal < 40 x 10 9/l: 60 mg (3 tbl) 1 gang dagligt i 5 dage. Ved trombocyttal ≥ 40 til < 50 x 10 9/l: 40 mg (2 tbl) 1 gang dagligt i 5 dage. Doptelet bør ikke tages i mere end 5 dage. Dosering ITP: Brug den lavest nødvendige dosis Doptelet til at opnå og bevare et trombocyttal ≥ 50 x 10 9/l som påkrævet til at reducere blødningsrisikoen. Brug ikke Doptelet til at normalisere trombocyttallet. I kliniske studier steg trombocyttallet generelt inden for 1 uge efter start af Doptelet, og faldt inden for 1 til 2 uger efter seponering. Ind ledende dosisprogram: Den anbefalede startdosis af Doptelet er 20 mg (1 tbl) en gang dagligt. Overvågning og dosisjustering: Trombocyttallet skal vurderes mindst en gang ugentligt efter påbegyndt behandling, indtil der opnås et stabilt trombocyttal ≥ 50 x 10 9/l og ≤ 150 x 10 9/l. Overvågning af trombocyttallet to gange ugentligt skal udføres i løbet af de første behandlingsuger hos ptt, der får Doptelet alene en eller to gange ugentligt. Overvågning to gange ugentligt skal også udføres efter dosisjustering i løbet af behandlingen. Da der er en mulig risiko for trombocyttal over 400 x 10 9/l i løbet af de første behandlingsuger, skal ptt nøje overvåges for tegn eller symptomer på trombocytose. Når et stabilt trombocyttal er opnået, skal der måles trombocyttal mindst månedligt. Efter seponering af Doptelet skal der måles trombocyttal ugentligt i mindst 4 uger. Dosisjusteringer baseres på trombocyttalresponset, og Doptelet skal tages fra 1 gang dagligt til 1, 2 eller 3 gange ugentlig (se tabel 2 og 3 i produktresumeets pkt. 4.2). En daglig dosis på 40 mg (2 tbl) må ikke overstiges. Doptelet kan administreres i tillæg til andre ITP-læge midler. Trombocyttallet skal overvåges, når Doptelet kombineres med andre lægemidler til behandling af primær ITP for en vurdering af, om dosis af det ene eller begge lægemidler skal nedsættes.

Startdosis af Doptelet skal reduceres/øges, når det bruges samtidigt med en moderat eller stærk dobbelt CYP2C9 og CYP3A4/5 hæmmer/induktor, og reduktion/øgning bør overvejes for ptt, der får en moderat eller stærk CYP2C9-hæmmer/ induktor. Startdosis for hæmmere: 20 mg (1 tbl) 3 gange ugentlig og for induktorer: 40 mg (2 tbl) en gang dagligt. Trombocyttallet skal overvåges, og Doptelet dosis skal justeres efter behov hos ptt, som starter på de ovennævnte hæmmere/ induktorer, mens de får Doptelet. Seponering: Doptelet skal seponeres, hvis trombocyttallet ikke stiger til ≥ 50 x 109/l efter 4 uger ved den maksimale dosis på 40 mg (2 tbl) en gang dagligt eller, hvis trombocyttallet er over 250 x 109/l efter 2 uger ved 20 mg (1 tbl) en gang ugentligt. Særlige populationer: Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ptt ≥ 65 år, hos ptt med nedsat nyrefunktion eller hos ptt med let eller moderat nedsat leverfunktion. Der forventes ikke dosisjustering hos ptt med svært nedsat leverfunktion, men behandling bør kun indledes hos denne ptt-gruppe, hvis den forventede fordel opvejer de forventede risici. Avatrombopag-eksponering kan stige hos ptt med CYP2C9*2- og CYP2C9*3-polymorfismer, der medfører tab af funktion. Børn under 18 år: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for avatrombopag eller et eller flere hjælpestoffer. Bivirkninger CLD: Alm. bivirkninger: Træthed.

Ingen kendte allergiske reaktioner. Bivirkninger ITP: Meget alm. bivirkninger: Hovedpine, træthed. Alm. bivirkninger: Trombocytopeni, anæmi, splenomegali, hyperlipidæmi, nedsat appetit, svimmelhed, ubehag i hovedet, migræne, paræstesi, hypertension, epistaksis, dyspnø, kvalme, diarré, opkastning, smerter i øverste del af maven, flatulens, udslæt, akne, petekkier, kløe, artralgi, rygsmerter, ekstremitetssmerter, myalgi, muskuloskeletale smerter, asteni, forhøjet blodsukker, forhøjet trombocyttal, nedsat blodsukker, forhøjet antal triglycerider i blodet, forhøjet lactadehydrogenase i blodet, nedsat trombocyttal, forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet gastrin i blodet. Ingen kendte allergiske reaktioner.

For information om ikke almindelige bivirkninger henvises til det fulde produktresumé*. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Trombotiske/tromboemboliske hændelser: Ptt med CLD vides at have øget risiko for tromboemboliske hændelser. Der er rapporteret portvenetrombose med øget hyppighed hos ptt med CLD, som havde trombocyttal > 200 x 10 9/l, og som fik en trombopoietinreceptoragonist. Hos ptt med ITP opstod der tromboemboliske hændelser hos 9 ud af 128 Doptelet-behandlede ptt (7%). Doptelet er ikke undersøgt hos ptt med tidligere tromboemboliske hændelser. Den potentielt øgede risiko for trombose skal overvejes ved administration til ptt med kendte risikofaktorer for tromboemboli, herunder men ikke begrænset til genetiske protrombotiske tilstande. Bør ikke administreres til ptt med CLD eller ITP som forsøg på at normalisere trombocyttallet. Svært nedsat lever funktion: Der foreligger begrænsede oplysninger for ptt med svært nedsat leverfunktion (Child Pugh klasse C, MELD score > 24). Doptelet bør kun bruges til disse ptt, hvis den forventede fordel opvejer de forventede risici. Ptt med svært nedsat leverfunktion skal have understøttende behandling i overensstemmelse med klinisk praksis i form af nøje overvågning for tidlige tegn på forværret eller nyt udbrud af hepatisk encefalopati, ascites og tendens til trombose eller blødning ved hjælp af overvågning af leverfunktionstests, tests anvendt til vurdering af koagulationsstatus samt billeddannelse af portvaskulatur efter behov. Ptt med Child Pugh klasse C leversygdom skal evalueres for en uventet høj stigning i trombocyttallet på dagen for indgrebet. Anvendelse til ptt med CLD, som skal have foretaget invasive indgreb: Formålet med behandling med Doptelet er at øge trombocyttallet. Benefit risk profilen for indgreb, som ikke specifikt var medtaget i de kliniske studier, er sandsynligvis sammenlignelig, men virkning og sikkerhed er ikke blevet fastlagt ved større operationer som for eksempel laparotomi, torakotomi, åben hjertekirurgi, kraniotomi eller ekscision af organer. Doptelet forlænger ikke QT-intervallet i nogen klinisk relevant grad ved dosis på hhv. 40 og 60 mg. Forsigtighed skal dog udvises, når Doptelet administreres samtidigt med moderate eller stærke dobbelte CYP3A4/5 og CYP2C9 hæmmere, eller med moderate eller stærke CYPs2C9-hæmmere.

Der skal også udvises forsigtighed hos ptt med polymorfismer af CYP2C9, som medfører tab af funktion. Recidiv af trombocytopeni vil sandsynligvis forekomme hos ITP ptt ved seponering af Doptelet med øget blødningsrisiko inden for 2 uger hos de fleste ptt og i nogle tilfælde resulterende i øget blødning. Der er øget blødningsrisiko, hvis behandling med Doptelet seponeres ved tilstedeværelse af antikoagulantia eller antitrombotiske midler. Ptt skal nøje overvåges for et fald i trombocyttal og behandles medicinsk for at undgå blødning ved seponering. I så tilfælde anbefales det, at ITP behandling genoptages i overensstemmelse med aktuelle behandlingsretningslinjer. Øget retikulin i knoglemarv kan formodes ved morfologiske ændringer i de perifere blodlegemer, og kan påvises ved en knoglemarvsbiopsi. Det anbefales at foretage undersøgelser for morfologiske celleforandringer ved hjælp af perifer blodudstrygning og komplet blodtælling (CBC) inden og under behandlingen med Doptelet. Ved tab af virkning og unormale udstrygninger bør Doptelet seponeres og yderligere undersøgelser igangsættes. Doptelet må ikke bruges uden for kliniske studier til behandling af trombocytopeni, der skyldes myelodysplastisk syndrom (MDS). Der er en teoretisk bekymring for, at trombopoietinreceptoragonister kan stimulere progression af eksisterende hæmatologiske maligniteter som f.eks. MDS. En ITP diagnose hos voksne og ældre ptt bør bekræftes ved udelukkelse af andre kliniske tilstande med forekomst af trombocytopeni, især skal diagnosen MDS udelukkes. Det bør overvejes at udføre knoglemarvsaspiration og -biopsi i løbet af sygdommen og behandlingen, især hos særlige ptt-grupper. Samtidig administration med interferonpræparater: Interferonpræparater kan reducere trombocyttallet, og der skal tages højde for dette ved samtidig administration af Doptelet. Lactose: Dette lægemiddel bør ikke anvendes til ptt med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption. Allergi: Ingen kendte allergiske reaktioner. Interaktioner*: Samtidig brug af Doptelet og P-gp-hæmmere medfører ikke anbefaling om dosisjustering. Trombocyttallet skal overvåges, når Doptelet kombineres med andre lægemidler til behandling af ITP for at undgå trombocyttal, der er uden for det anbefalede interval. Graviditet*: Doptelet bør ikke anvendes under graviditeten og til fertile kvinder, som ikke anvender sikker kontraception. Amning*: Det er ukendt, om avatrombopag/metabolitter udskilles i modermælk. En risiko for det ammede barn kan ikke udelukkes.

Overdosering*: Der er ingen specifik antidot. I tilfælde af overdosering eller mistanke om overdosering skal Doptelet seponeres, og trombocyttallet overvåges nøje. Pakninger og priser: Doptelet 20 mg, filmovertrukne tabletter: 10 og 15 stk. Dagsaktuel pris kan findes på www.medicinpriser.dk. Tilskud: Ej tilskud. Udlevering: BEGR. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ), SE-112 76 Stockholm, Sverige. * Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det godkendte produktresumé, dateret 31.03.2021. Fuldt produktresume kan rekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69 eller ses på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69 www.sobi.dk.

PP-14074 March 2022

Referencer: 1. ALPROLIX produktresumé, Det Europæiske Lægemiddelagentur, 10/2020. 2. Peters R, Harris T. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(7):493-508. 3. Powell JS, et al. N Engl J Med. 2013;369(24) 2313-23. 4. Powell J, et al. Br J Haematol. 2015;168(1):124-34. 5. Fischer K, et al. Lancet Haematol. 2017;4(2):e75-82.

Alprolix® (eftrenonacog alfa). Forkortet produktinformation Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationsområde: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel). Kan anvendes til alle aldersgrupper. Dosering og administration: Behandling bør ske under supervision af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Dosering: Dosis og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af faktor IX-mangel, blødningsstedet og omfanget af blødningen og af patientens kliniske tilstand. Generelt øger 1 IU/kg af faktor IX (FIX) plasmaniveauet af FIX med 1% af den normale aktivitet (IU/dl). Behandling ved behov: Den mængde, som skal administreres, og administrationshyppigheden bør altid tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Tiden til maksimal aktivitet forventes ikke at være forsinket. Ved tidlig hæmartrose, blødning i muskel eller mund stiles efter plasma FIX-niveauer på 20-40% (IU/dl). Gentag injektionen hver 48. t, indtil blødningsepisoden er ophørt eller helet. Ved mere omfattende hæmartrose, muskelblødning eller hæmatom stiles efter FIX-niveauer på 30-60%. Gentag injektionen hver 24.–48. t, indtil smerter eller akut invaliditet er ophørt. Ved livstruende blødninger stiles efter FIX-niveauer på 60-100%. Injektionen gentages hver 8.-24. t indtil faren er ovre. Kirurgi: Ved mindre kirurgi og tandudtrækninger stiles efter plasma FIX-niveauer på 30-60% (IU/dl). Injektionen gentages efter 24 t efter behov, indtil der er opnået heling (hos nogle patienter og under visse omstændigheder kan doseringsintervallet forlænges op til 48 t). Ved større kirurgi stiles efter FIX-niveauer på 80-100% præ- og postoperativt. Injektionen gentages hver 8. til 24. time efter behov indtil tilstrækkelig sårheling, og derefter fortsættes behandling i mindst 7 dage for at opretholde en FIX-aktivitet på 30-60%. Profylakse: Til langtidsprofylakse er den anbefalede startdosis enten 50 IU/kg ugentligt, justér dosis på basis af individuelt respons, eller 100 IU/kg hver 10. dag, justér intervallet på basis af individuelt respons. Nogle patienter, der er velkontrollerede på et behandlingsprogram med dosering hver 10. dag kan behandles med et interval på 14 dage eller længere. Den højeste anbefalede profylaktiske dosis er 100 IU/kg. Overvågning af behandlingen: Under behandlingen tilrådes passende bestemmelse af FIX-niveauet som guide for den dosis, der skal administreres, og hyppigheden af gentagne injektioner. Ældre population: Begrænset erfaring hos patienter ≥65 år. Pædiatrisk population: Det kan være nødvendigt med hyppigere eller højere doser til børn < 12 år og anbefalet startdosis er 50-60 IU/kg hver 7. dag. Administration: Intravenøs anvendelse. Bør injiceres intravenøst i løbet af flere minutter. Administrationshastigheden bør ikke overstige 10 ml/min Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed: Patienterne skal instrueres om omgående at afbryde anvendelsen af lægemidlet og kontakte lægen, hvis der opstår symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Patienterne bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder urticaria, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af anafylaktisk shock skal standard medicinsk behandling for shock iværksættes. Inhibitorer: Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IX-præparater bør patienten overvåges for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), som skal kvantificeres i Bethesda-enheder (BE). En korrelation mellem fremkomsten af FIX-inhibitor og allergiske reaktioner er påvist og patienter, der oplever allergiske reaktioner, skal evalueres for tilstedeværelse af en inhibitor. Patienter med FIX-inhibitorer kan have en øget risiko for anafylaksi ved en efterfølgende provokation med FIX. Da der er en risiko for allergiske reaktioner med FIX-præparater, skal de indledende administrationer af faktor IX, i henhold til den behandlende læges bedømmelse, udføres under overvågning af en læge. Tromboemboli: Pga. en potentiel risiko for tromboemboliske komplikationer ved FIX-behandling, iværksættes klinisk overvågning af tidlige tegn på trombotisk og komsumptiv koagulopati, når ALPROLIX® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til spædbørn eller til patienter med risiko for trombotiske fænomener eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). Fordelen ved behandling med ALPROLIX® i disse situationer bør vejes op imod risikoen for disse komplikationer.

Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan erstatningsbehandling med FIX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet, overvejes. Pædiatrisk population: De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Overvejelser angående hjælpestoffer: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige natrium-frit. I tilfælde af behandling med flere hætteglas, skal det totale natriumindhold tages i betragtning. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem ALPROLIX® og andre lægemidler. Der er ikke udført interaktionsstudier. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af sjælden forekomst af hæmofili B hos kvinder foreligger der ikke data angående erfaringen med anvendelse af FIX under graviditet og amning. Derfor bør FIX kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er absolut nødvendigt. Bivirkninger og risici: Blod og lymfesystem: Faktor IX-hæmning.1 Immunsystemet: Overfølsomhed1, Anafylaktisk reaktion. Metabolisme og ernæring: Appetitløshed. Nervesystemet: Hovedpine, svimmelhed, dysgeusi. Hjerte: Palpitationer. Vaskulære sygdomme: Hypotension. Mave-tarm-kanalen: Oral paræstesi, dårlig ånde. Nyrer og urinveje: Obstruktiv uropati, hæmaturi, nyrekolik. Almene symptomer og reaktioner på adm. stedet: erytem på injektionsstedet, træthed, smerter på injektionsstedet. 1Hyppighederne er baseret på forekomsten i studier med PUP’er (Previously Untreated Patients). Begge hændelser af factor IX-hæmning og overfølsomhed forekom hos en enkelt PUP i studie IV. Overdosering: Virkningen af en højere end anbefalet dosering af ALPROLIX® er ikke blevet karakteriseret.

Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 4 år. Opbevares i køleskab (2°C-8°C). Må ikke fryses. I løbet af opbevaringstiden kan præparatet opbevares ved stuetemperatur (op til 30 °C) i en enkelt periode, der ikke overstiger 6 måneder. Efter opbevaring ved stuetemperatur må præparatet ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes umiddelbart efter rekonstitution.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ). SE-112 76 Stockholm, Sverige.

Pakningsstørrelser og priser: 1 pakning indeholder: pulver i et type I hætteglas, 5 ml solvens i en fyldt injektionssprøjte, en stempelstang, en steril hætteglasadapter til rekonstitution, et sterilt infusionssæt, to spritservietter, to plastre, et stk. gazebind.

ALPROLIX® findes i følgende styrker: 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU. For dagsaktuelle priser, se venligst www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: BEGR. Tilskudsstatus: Ej tilskud.

Datoen hvor reklamematerialet sidst er skrevet/revideret: 22.02.2021.

Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det af Sundhedsstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 11.02.2021.

Fuldt produktresume kan rekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69.

Swedish Orphan Biovitrum A/S , Sorgenfrivej 17, DK-2800 Kongens Lyngby, +45 3296 6869, www.sobi.dk 02/2022 PP-14386

ALPROLIX® produktresumé er opdateret med data på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)

ALPROLIX

®

eftrenonacog alfa

Beskyttelse* for fremtiden begynder i dag

ALPROLIX® rFIXFc er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel).1 ALPROLIX® kan anvendes til alle aldersgrupper.1

rFIX, rekombinant faktor IX *Data fra B-LONG og Kids B-LONG fase III kliniske forsøg og B-YOND forlængelsesstudie.

ALPROLIX® har vist sig at forebygge blødningsepisoder via en profylaktisk behandlingsplan.3–5

Sobi og Alprolix er varemærker tilhørende Swedish Orphan Biovitrum AB (publ).

Alle tredjepartsvaremærker tilhører deres respektive ejere. © 2022 Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) – Alle rettigheder forbeholdes.

02/2022 PP-14386

• Første EHL FIX med effekt- og bivirkningsdata på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)1 • Baseret på veletableret Fc-fusionsteknologi1,2 • Forlænget halveringstid og individuelt tilpasset dosering1

»

FOREDRAG FRA DSTH FORÅRSMØDE | DSTHFORUM 2 | 2022

FOREDRAG FRA FORÅRSMØDET

Genterapi til Hæmofili Peter Kampmann, Overlæge, Afdeling for Blodsygdomme, Rigshospitalet

Genterapi er én blandt flere nye, kommende behandlingsmodaliteter til blødningsprofylakse ved de klassiske monogenetiske blødersygdomme Hæmofili A og B. Flere studier er nu i Fase III, og ansøgninger om myndighedsgodkendelse i USA og Europa er i proces. Det danske Medicinråd Amgros og Danske Regioner skal forvente at skulle forholde sig til disse nye behandlingsmodaliteter og deres prissætning i løbet af 2022 og 2023.

Flere forskellige monogenetiske diagnoser er i kikkerten som potentielt egnede til genterapi overordnet set, men særligt Hæmofili A og B betragtes som egnede studiesygdomme for terapien. Dette fordi hæmofilier drejer sig om sygdomme med mangel på syntese af enkeltproteiner til plasma, der er direkte målbare, og som korelleres relativt direkte til en klinisk fænotype og en målbar effekt.

Flere forskellige monogenetiske diagnoser er i kikkerten som potentielt egnede til genterapi overordnet set, men særligt Hæmofili A og B betragtes som egnede studiesygdomme for terapien

Princippet i de aktuelt udforskede genterapier baserer sig på intravenøs infusion af modificerede virusvektorer med Adeno-Associeret Virus (AAV). AAV er viruspartikler, der ikke selv kan replicere sig, men hvis replikation er afhængig af samtidigt tilstedevær af Adenovirus i samme celle. AAV findes som flere forskellige serotyper, og de aktuelt studerede teknikker baserer sig på serotyperne AAV-2, -5 og -8. Disse er karakteriseret ved primært at have tropisme for hepatocytter, hvorved de muliggør transfektion af en genetisk modificeret virusvektor til humane hepatocytter. Herved kan et modificeret gen for human koagulationsfaktor VIII eller IX introduceres i patientens lever og give anledning til syntese af aktive koagulationsfaktorer med sekretion til plasma. De transfekterede, modificerede gener lægger sig som plasmi16

der i hepatocytternes cytoplasma og repliceres ikke, når hepatocytterne deler sig. Samtidigt produceres ikke nye AAV-viruspartikler. Der sker således ingen yderligere opformering af de tilførte vira eller af de tilførte gener.

Akkumuleret på verdensplan har cirka 400 personer været behandlet med AAV-baseret genterapi for hæmofili

AAV-baseret genterapi for hæmofili har været i klinisk afprøvning det sidste årti, og længste follow-up haves på Hæmofili B patienter fra St. Jude’s Childrens hospital i Boston med indtil videre 9 års vedvarende ekspression af enzymatisk aktivt FIX i forsøgspersonernes plasma.

Akkumuleret på verdensplan har cirka 400 personer været behandlet med AAV-baseret genterapi for hæmofili, når man medregner alle studiefaser og hæmofiliundertyper. I Danmark har Hæmofilicenter Rigshospitalet deltaget i Fase I/II forsøg fra i perioden 2015-2020 og Fase III forsøg siden 2019. I alt fire danske patienter med Hæmofili B er blevet behandlet med genterapi, og resultatet af Fase III studiet forventes publiceret sommer/efterår 2022.

De foreløbigt publicerede resultater viser, at det er muligt at opnå faktorniveauer, der som minimum løfter svære hæmofilipatienter til at blive milde blødere, og i bedste fald viser faktorniveauer svarende til den normale baggrundsbefolkning. Dette dog med stor interindividuel variation, men med en tydelig klinisk gevinst og en forudsigelig korrelation imellem stigende biokemisk faktorniveau og klinisk bløderfænotype.

Bivirkningerne har indtil videre været milde. Hovedsageligt har det drejet sig om milde influenza-agtige symptomer i infusionsdøgnet, hvilket i manges øjne er en forventelig reaktion ved infusion af et stor mængde viruspartikler. Der har ikke været observeret tromboser hos behandlede patienter, og ikke alvorlige eller livstruende

FOREDRAG FRA DSTH FORÅRSMØDE | DSTHFORUM 2 | 2022

hændelser, der har kunnet relateres til genterapi som procedure. Et særligt interessepunkt har været levertoksicitet og ”transaminitis” grundet den hepatotrofe genetisk modificerede virusvektor. Der har i nogle tilfælde været observeret forbigående leverpåvirkning og tillige været observeret tab af faktorekspression hos de personer, der har haft transaminase-stigning. Observationelt har man kunnet normalisere leverpåvirkningen med kortvarige steroid-kure, og samtidigt kunne bevare genekspressionen. Teorien er således, at leverpåvirkningen kan have en immunologisk baggrund, hvilket eksploreres i de aktuelle studier.

Der har ikke været observeret tromboser hos behandlede patienter, og ikke alvorlige eller livstruende hændelser, der har kunnet relateres til genterapi som procedure

Usikkerhedsmomentet ligger i forudsigeligheden i respons hos den enkelte patient samt varigheden af genekspression over de følgende måneder til år hos de personer, der har effekt. Dels har nogle typer terapier haft et variabelt og kortvarigt respons i den tidlige fase efter infusion. Dels har andre terapier – trods primært godt respons – vist aftagende faktorekspression over de følgende år, hvilket særligt har været et mønster man har observeret hos Hæmofili A. Dette skyldes formodentlig, at FVIII-genet er betydeligt større og mere komplekst at introducere med virale vektorer end det mindre FIX-gen. Dette usikkerhedsmoment over tid har betydet, at FDA og EMA har krævet forlænget opfølgningstid på Fase III studierne før sagsbehandling mhp godkendelse har kunnet gennemføres.

«

med 2-14 dages mellemrum; afhængigt af hæmofilitypen og præparatvalget. Denne behandling udgør i forvejen en betydelig økonomisk post for sundhedsvæsenet, og der regnes på forskellige modeller for prissætning for genterapi, når patienter måtte blive behandlet til at få et stabilt faktorniveau ved endogen produktion uden behov for fast substitutionsterapi.

Udover prissætning og formel godkendelse af ibrugtagning er der i hæmofilikredse en faglig debat om, hvilke personer med hæmofili de kommende genterapier findes bedst egnet til. Hæmofilicentre og patientforeninger er i konstruktiv dialog om dette, og genterapi kan i fremtiden ses som en potentiel ny spiller på banen i det ekspanderende marked for ny hæmofiliprofylakse.

Dette tæller faktorpræparater med forlænget halveringstid, faktor-mimetika med bispecifik antistofteknologi, samt nye molekylærbiologiske behandlinger, hvor princippet for blødningsprofylakse ikke er at øge det prohæmostatiske beredskab, men derimod at hæmme den innate hæmning af koagulationskaskaderne via hæmning af eksempelvist Antitrombin III eller Tisse Factor Pathway Inhibitor (TFPI). Én ting er sikkert: Den faglige udfordring og behovet for individuel rådgivning og beslutningstagning med hver patient er voksende indenfor fagområdet Hæmofili.

Den faglige udfordring og behovet for individuel rådgivning og beslutningstagning med hver patient er voksende indenfor fagområdet Hæmofili

Prissætningen af de nye lægemidler bliver interessant af følge. Profylakse og blødningsbehandling hos danske hæmofilipatienter baserer sig aktuelt på infusion af rekombinant producerede koagulationsfaktor-koncentrater 17

»

FOREDRAG FRA DSTH FORÅRSMØDE | DSTHFORUM 2 | 2022

FOREDRAG FRA FORÅRSMØDET

Multisystem Inflammatory Syndrome in Children – en ny pædiatrisk sygdom Mette Holm, overlæge, ph.h., Børn og Unge, Aarhus Universitetshospital

SARS-CoV-2 infektion er overordnet associeret med milde symptomer hos børn og unge.

Sidenhen er der beskrevet en hyperinflammatorisk tilstand, som sjældent opstår 1-6 uger efter ukompliceret SARS-CoV-2 infektion hos børn1. Tilstanden er først beskrevet i Storbritannien i april 2020, hvor man observerede en ophobning af skolebørn, der blev indlagt med mavesmerter, hypotension, påvirket hjertepumpefunktion og hududslæt. Sygdomsbilledet betegnes i Storbritannien som paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS-TS) eller multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) i øvrige lande.

Sygdomsbilledet betegnes i Storbritannien som paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19

Tilstanden ses hos børn med en medianalder på 8 år, men kan også ses hos unge voksne og betegnes her MIS-A. Center of Disease Control (CDC) har offentliggjort en case definition for MIS-C2. Patienten præsenterer sig typisk med feber, kraftige mavesmerter, opkastning, diarré, hududslæt, mukokutane læsioner og i svære tilfælde med hypotension og shock. De har paraklinisk tegn på inflammation (forhøjet CRP, ferritin, procalcitonin), og hos størstedelen af patienterne ses hjerteenzym påvirkning som udtryk for myokardiepåvirkning (troponin, proBNP). Nogle patienter udvikler myokarditis, påvirket hjertepumpefunktion og akut nyre påvirkning. Halvdelen af børnene har behov for indlæggelse i intensiv regi3,4,5.

Mortaliteten er i udenlandske opgørelse ca. 2%, men der har ikke været MIS-C relaterede dødsfald i Danmark3.

18

Udredning for MIS-C inkluderer paraklinisk evaluering af nyre-og leverfunktion samt hæmatologiske, koagulations- og inflammatoriske parametre. Grundet den hyppige hjertepåvirkning ved MIS-C foretages EKG, ekkokardiografi og vurdering af hjerteenzymer i det akutte forløb6.

Der har i Danmark ikke været tilfælde med behov for respirator- eller ECMO behandling, men nationale opgørelser har vist inotropi behov hos 16-22%

Behandling af MIS-C består af dels understøttende behandling (væske, inotropi, respiratorisk støtte) dels af behandling rettet mod den underliggende hyperinflammatoriske tilstand6.

Der har i Danmark ikke været tilfælde med behov for respirator- eller ECMO behandling, men nationale opgørelser har vist inotropi behov hos 16-22%4,5.

Den antiinflammatoriske behandling baserer sig på erfaring med behandling af en anden hyperinflammatorisk tilstand med mange fælles træk - Kawasaki sygdom. Der foreligger ikke på nuværende tidspunkt randomiserede studier, hvor den kliniske effekt af forskellige behandlinger sammenlignes.

Den antiinflammatoriske behandling inkluderer oftest IVIG og methylprednisolon. Second line behandling inkluderer anakinra, infliximab eller tocilizumab. Aspirin (ASA) gives til alle fraset patienter med svær trombocytopeni eller blødningstendens7. Anbefalingen om ASA baserer sig på risiko for koronarkar involvering. Derudover anvendes antibiotika rutinemæssigt for at behandle potentiel sepsistilstand grundet symptomoverlap med f.eks. toksisk shock syndrom.

FOREDRAG FRA DSTH FORÅRSMØDE | DSTHFORUM 2 | 2022

Behovet for tromboseprofylakse vurderes individuelt, hvorimod terapeutisk antikoagulation anbefales ved ejection fraction <35% eller påvist koronarkar aneurismer7.

Referencer:

Tromboserisikoen ved MIS-C er 6,5% i et retrospektivt studie8. Der er associeret øget risiko ved alder >12 år, malignitet, CVK og ved forhøjet D-dimer. Andre studier refererer tromboserisiko på 0%, 2% eller 7%9.

2. Centers of Disease Control and Prevention. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). 2020. https://emergency.cdc.gov/han/2020/ han00432.asp (accessed March 15 2022).

Forekomsten af MIS-C afhænger af smittetrykket blandt børn og unge. Hvorvidt det også afhænger af varianten af SARS-CoV-2 og vaccinationsstatus har været uvist10.

MIS-C er en sjælden tilstand blandt børn og unge med en risiko på 1:3.000-1:4.000 i præ-Omikron variant perioden1,4,5,10. Med den kraftige stigning i smittetrykket under Omikron, ville en uændret incidens af MIS-C forårsage en kraftig stigning i antallet af indlagte med MIS-C. I en national opgørelse af MIS-C forårsaget af Omikron varianten findes en væsentlig lavere incidens af MIS-C sammenlignet med MIS-C incidensen forårsaget af præ-Omikron varianter. Der var yderligere reduceret forekomst blandt vaccinerede trods gennembrudsinfektion med Omikron varianten, hvilket antyder en beskyttende effekt mod MIS-C, som ikke tilskrives direkte vaccineeffekt.

MIS-C er en ny hyperinflammatorisk tilstand blandt børn og unge, der hos 50% kræver intensiv behandling

MIS-C er således en ny hyperinflammatorisk tilstand blandt børn og unge, der hos 50% kræver intensiv behandling, men overordnet er med godt outcome.

Risikoen for MIS-C blandt vaccinerede er i et større amerikansk retrospektivt studie ét tilfælde per én mio vaccinerede i alderen 12-19 år11. MIS-C forekommer altså blandt vaccinerede, men mere sjældent end blandt uvaccinerede.

«

1. Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State. NEJM 2020; 383(4): 347-58.

3. Feldstein LR, Tenforde MW, Friedman KG, et al. Characteristics and Outcomes of US Children and Adolescents With Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Compared With Severe Acute COVID-19. JAMA 2021 Mar 16;325(11):1074-1087. doi: 10.1001/ jama.2021.2091 4. Holm M, Hartling UB, Schmidt LS, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children occurred in one of four thousand children with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. Acta Paediatr 2021; 110(9): 2581-3.

5. Nygaard U, Holm M, Hartling UB, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Following the SARS-CoV-2 Delta Variant in Denmark: Clinical Phenotype and Risk by Vaccination Status and Compared to the Pre-Delta COVID-19 Era. Lancet Child Adolescent, accepted (March 2022). Available at SSRN: http://dx.doi. org/10.2139/ssrn.4031587 6. https://www.paediatri.dk/images/dokumenter/vejl_hoering_2021/ DPS_Guideline_MIS-C_210321.pdf 7. Henderson LA, Canna SW, Friedman KG, et al. American College of Rheumatology Clinical Guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated with SARS-CoV-2 and Hyperinflammation in Pediatric COVID-19:Version 3. Arthritis and Rheumatol 2022 Apr;74(4):e1-e20. doi: 10.1002/art.42062. Epub 2022 Feb 3 8. Whitworth H, et al. Rate of Thrombosis in Children and Adolescents Hospitalized with COVID-19 or MIS-C. Blood 2021 Jul 15;138(2):190198. doi: 10.1182/blood.2020010218.

9. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in U.S. Children and Adolescents. NEJM 2020 Jul 23;383(4):334-346. doi: 10.1056/NEJMoa2021680. Epub 2020 Jun 29.

10. Payne AB, Gilani Z, Godfred-Cato S, et al. Incidence of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Among US Persons Infected With SARS-CoV-2. JAMA Netw Open 2021;4(6): e2116420.

11. Yousaf AR, Cortese MM, Taylor AW, et al. Reported cases of multisystem inflammatory syndrome in children aged 12-20 years in the USA who received a COVID-19-vaccine, December, 2020, through August, 2021: a surveillance investigation. Lancet Child Adolesc Med. Feb 22, 2022 online: https://doi.org/10.1016/S2352-4642(22)00028-1

19

»

FOREDRAG FRA DSTH FORÅRSMØDE | DSTHFORUM 2 | 2022

FOREDRAG FRA FORÅRSMØDET

Devicelukning af venstre atriums aurikel: The biggest mistake in modern cardiology?

Niels Holmark Andersen, Overlæge, dr. med., Kardiologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital

Antallet af patienter med behov for blodfortyndende behandling grundet atrieflimren er tiltagende grundet øget fokus på opsporing samt befolkningens stigende alder. Ikke alle kan tåle blodfortyndende medicin grundet blødningsproblemer, og andre har dårlig compliance, så der er derfor behov for andre metoder, hvorved man kan nedsætte risikoen for cerebrale infarkter uden brug af blodfortyndende medicin.

Cerebrale infarkter kan have deres ophav i venstre atriums aurikel, hvor der dannes tromber grundet langsom blodgennemstrømning i atriet. De kan løsrive sig og blive til cerebrale embolier. Ved at lukke auriklet med et device skulle man teoretisk set kunne forhindre eller nedsætte risikoen for cerebrale embolier.

Der er publiceret en del opgørelser af vekslende kvalitet og kun tre randomiserede studier, hvor blodfortynding blev sammenlignet med device-lukning af auriklet: Protect-AF-studiet inkluderede ca. 463 patienter til aurikellukning ud af næsten 5000 screenede patienter. Studiet viste non-inferiority på de vanlige MACE-parametre, men var præget af et 27% frafald i kontrolgruppen, som fik Marevan.

Prevail-studiet var et lidt mindre studie og var tæt på at demonstrere skadevirkning ved devicelukning. Dette primært grundet procedurerelaterede komplikationer.

Slutteligt viste Prague 17studiet også non-inferiority i et studie på ca. 200 patienter, hvor kun 84% faktisk fik et device implanteret. Follow-up var 30 måneder.

Senest har et randomiseret studie AMULET IDE sammenlignet to devices’ effekt på sikkerhed ved implantationen, komplikationer på lang sigt, og hvor godt devicet 20

var i stand til at blokere flow ned i auriklet. Her var der ikke betydende forskel mellem de to devices, men det var slående at ca. 10% fik en komplikation til implantationen indenfor de første 100 dage. Det være sig små som store.

Aurikellukning med et device kan være en relevant behandling til udvalgte patienter, men man skal informere grundigt om risici, langtidsprognose, blodfortyndende behandling på lang sigt og hvordan man skal orkestrere evt. DC-konvertering, når patienten ikke længere er i blodfortyndende behandling.

Det er også vigtigt at have særlige patientgrupper for øje, når man henviser til aurikellukning. Kvinder har højere risiko for komplikationer end mænd jf. en nylig opgørelse. Det bragte FDA til at publicere en opmærksomhedsskrivelse i september 2021. Nyresyge er ligeledes i høj risiko for en alvorlig komplikation.

Ser man på evidensen og de patienter, som i realiteten henvises til aurikellukning, så er der ingen randomiserede data at læne sig op ad, og måske kommer de aldrig.

Så når man sidder overfor en patient med et blødningsproblem, som er tidligere alkoholiker, eller har cerebral amyloid angiopati, eller er meget gammel, så er det mavefornemmelsen, det afhænger af.

Device-lukning af auriklet er ikke en simpel sag, så læs artiklerne, overvej indikationen, informér grundigt og inkludér i randomiserede forsøg hvis muligt. Der er behov for flere data.

FOREDRAG FRA DSTH FORÅRSMØDE | DSTHFORUM 2 | 2022

«

COVID19 – en klinisk opdatering Ann-Brit Eg Hansen, overlæge, ph.d., klinisk lektor. Infektionsmedicinsk Afdeling, Amager og Hvidovre Hospital

Siden WHO erklærede COVID-19 som en Pandemi i marts 2020, er der sket en revolution i behandlingstilbud til patienter med COVID-19. Dansk Selskab for Infektionsmedicin har allerede haft behov for 20 opdateringer af selskabets ”Retningslinje for behandling af voksne patienter med Covid19”. Hvilken behandling vi kan tilbyde til personer i risiko for alvorligt sygdomsforløb og til patienter med manifest indlæggelseskrævende sygdom, har løbende ændret sig med nedenstående tre faktorer, der indbyrdes påvirker hinanden.

Fra dec. 2021 har omikronvarianten været dominerende i Danmark. Vaccination og tidligere infektion beskytter ikke i samme grad mod infektion med omikronvarianten, men giver fortsat beskyttelse mod alvorligt forløb. Epidemiologiske studier fra både Danmark og England demonstrerer tydeligt, at mens omikronvarianten er mere smitsom end tidligere varianter, er omikron mindre virulent med cirka halveret risiko for indlæggelse blandt både uvaccinerede og vaccinerede. Desværre medfører mutationerne i spikeproteinet også mindsket eller ophævet effekt af neutraliserende monoklonale antistoffer, som ellers havde vist sig meget effektive til at forebygge indlæggelse, når de blev anvendt tidligt i sygdomsforløbet til risikopatienter.

Effekt af terapeutiske behandlingsmodaliteter bestemmes af SARS-CoV-2 patogenesen, og hvor i sygdomsforløbet patienten befinder sig. Tidligt i sygdomsforløbet har viral replikation stor betydning for patogenesen, dvs., at jo tidligere antiviral behandling bruges des bedre effekt. Patienter, der udvikler mere alvorlig sygdom, udvikler som regel pneumonisymptomer ca. 7 dage efter symptomdebut. Regelret ARDS og behov for avanceret iltbehand-

RISIKO FOR ALVORLIG FORLØB

» Alder » Komorbiditet

» Præ-eksisterende immunitet

ling optræder ofte 10 til 14 dage efter symptomdebut. På dette tidspunkt i sygdomsforløbet er der sjældent betydende viral replikation, og patogenesen drives af et dysreguleret hyperinflammatiorisk respons.

Det antivirale middel remdesivir nedsætter tiden til klinisk bedring ved indlæggelseskrævende Covid19. Der er ikke fundet effekt af remdesivir, når det opstartes til patienter, der allerede er i respirator. Antiviral behandling kan også bruges til tidlig behandling af Covid19 som forebyggende mod indlæggelse og alvorligt forløb hos højrisikopatienter, som har asymptomatisk eller mild Covid19. Der kan anvendes remdesivir, der dog skal gives intravenøst. Protease-hæmmeren nirmatrelvir, som kan gives peroralt, er også nylig blevet godkendt til tidlig behandling af ikke indlagte højrisikopatienter.

Blandt patienter med iltkrævende Covid19 pneumoni kan især behandlingen af hyperinflammationen redde liv. Det er vist i flere store randomiserede undersøgelser, at lavdosis dexamethasonbehandling (eller anden steroidbehandling) kan reducere mortaliteten med omkring 30%. Der er ikke fundet gavnlig effekt af steroid hos patienter uden behov for supplerende ilt. Der er evidens for at tillæg af yderligere immunmodulerende behandling med Janus kinase hæmmer eller interleukin-6 hæmmer kan reducere mortalitet yderligere hos de mest kritisk syge patienter.

Indlagte patienter har øget risiko for tromboser, hvorfor forebyggende lavmolykær heparin anbefales til alle indlagte patienter med Covid19 pneumoni. Terapeutisk antikoagulation kan overvejes til udvalgte patienter indlagt med moderat Covid19 og høj D-dimer.

VARIANTER

» Smitsomhed » Virulens

» Immunitet og effekt af mab

BEHANDLING

» Antivirale midler » Immunmodulation

» Neutraliserende monoklonale antistoffer

21

»

FOREDRAG FRA DSTH FORÅRSMØDE | DSTHFORUM 2 | 2022

FOREDRAG FRA FORÅRSMØDET

Udfordringer i implementeringen af langtidsprofylakse efter VTE Jørn Dalsgaard Nielsen, overlæge, Hjerteafdelingen, Bispebjerg & Frederiksberg Hospital

OBS: Indlæg er forkortet ved redaktionen. Den fulde udgave kan rekvireres ved henvendelse til: forum@dsth.dk

De tidlige studier Det var først efter Barritt og Jordans banebrydende studie i 1960, at det blev almindeligt at give antikoagulationsbehandling (AK-behandling) ved dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE)1. I løbet af de følgende årtier fandt man, at der var bedre effekt af en noget længere varende behandling, og i 1990erne blev 3 måneders behandling af mange vurderet som den optimale behandlingsvarighed2,3.

LAFIT-studiet fra 1999 var en undersøgelse, hvor man efter 3 måneders AK-behandling af førstegangs, idiopatisk, proksimal DVT eller LE randomiserede patienterne til henholdsvis yderligere 24 måneders behandling eller placebo4. Studiet førte til, at man begyndte at anbefale mindst 6 måneders AK-behandling til patienter med uprovokeret venøs tromboemboli (VTE)5. I WODIT-studiet, konkluderede man, at gevinsten ved AK-behandling ud over 3 måneder mistes ved ophør med behandlingen6.

Boutitie et al. publicerede i 2011 en metaanalyse af 7 studier fra perioden 1987-2001, hvor man havde set på hyppighed af recidiver af VTE efter AK-behandling af forskellig varighed7. Deres konklusion var, at uprovokeret proksimal DVT og LE har en høj risiko for tilbagefald, når behandlingen stoppes, og at man ved 3 måneders AK-behandling opnår en incidens af VTE-recidiv, der svarer til incidensen efter et længere temporært behandlingsforløb.

Nyere studier I 2019 kunne man i British Medical Journal læse en metaanalyse af alle studier, hvor man har set på recidivhyppighed og blødning under og efter temporær AK-behandling af førstegangs uprovokeret VTE8. Undersøgelsen viste, at risikoen for recidiv er højest det første år efter seponering af AK-behandling og fortsætter med at være højere end i baggrundsbefolkningen i mindst 10 år efter indeks-VTE. 22

Talrige studier har søgt at finde vigtige risikofaktorer for recidiv af VTE, og det er lykkedes til fulde. Der er i dag beskrevet over 50 forskellige risikofaktorer. Et udsnit er vist i tabel 1. Med fremkomsten af sikrere behandling i form af INR-kontrolleret VKA-behandling, selvstyret VKAbehandling og direkte orale antikoagulantia (DOAK) givet i profylaksedosis ved langtidsbehandling, er blødningskomplikationer blevet sjældnere, og der findes nu en mortalitetsgevinst ved langtidsbehandling af VTE-patienter med høj recidivrisiko9. Der bør derfor altid foretages en vurdering af recidiv- og blødningsrisiko efter 3 måneders behandling inden stillingtagen til, om behandlingen skal seponeres eller fortsætte.

Vurdering af recidivrisiko Skøn over en VTE-patients risiko for recidiv foretages gerne efter 2-3 måneders AK-behandling. Alle patienter med VTE behandles i mindst 3 måneder. AK-behandlingen kan seponeres, hvis det vurderes, at VTE skyldtes temporære risikofaktorer, som ikke længere er til stede, og at der ikke er kendte permanente risikofaktorer (tabel 1). Hvis der kun findes svage temporære risikofaktorer, bør yngre patienter have foretaget trombofiliscreening.

Patienter med stærke permanente risikofaktorer tilbydes livslang tromboseprofylakse. Den vanskeligste gruppe at vurdere, er patienter med flere svage permanente risikofaktorer. Flere af risikofaktorerne er almindeligt forekommende, og nogle patienter kan derfor have en række risikofaktorer, som hver for sig ikke indicerer fortsat behandling, men som samlet indebærer en høj recidivrisiko.

Vurderingen vanskeliggøres yderligere af, at de forskellige risikofaktorer er forbundet med forskellig risiko for recidiv (figur 1 forefindes i original version af artiklen).

Scoringssystemer Der er inden for det seneste årti gjort en række forsøg på at udarbejde scoringssystemer til vurdering af recidiv-

FOREDRAG FRA DSTH FORÅRSMØDE | DSTHFORUM 2 | 2022

risiko efter ophør med AK-behandling for VTE og vurdering af blødningsrisiko ved fortsat behandling. Scoringssystemerne til vurdering af recidivrisiko er typisk baseret på registrering af tilstedeværelse eller fravær af nogle få risikofaktorer før eller efter ophør med behandling. Da der imidlertid findes talrige risikofaktorer for recidiv, er det ikke overraskende, at recidivrisikoen ofte fejlvurderes. Til vurdering af risikoen for blødningskomplikationer ved langtidsbehandling af VTE anvendes ofte scoringssystemer, som er udviklet til skøn over blødningsrisiko hos patienter med atrieflimren og andre indikationer. Disse har ringe prædiktiv værdi hos VTE-patienter.

VTE-BLEED er et scoringssystem, der er udviklet på data fra VTE-patienter. Scoringssystemet har i valideringsstudie vist sig at have en høj negativ prædiktiv værdi (>99,5% ved <2 point), mens den positive prædiktive værdi er lav og med et bredt konfidensinterval, da kun få patienter havde blødningskomplikationer10.

En hollandsk oversigtsartikel har gennemgået 8 scoringssystemer til vurdering af recidivrisiko og 14 algoritmer til vurdering af blødningsrisiko11. De konkluderede, at prognostiske modeller for recidiv og antikoagulationsrelateret blødningsrisiko ofte har vigtige metodiske begrænsninger og utilstrækkelig prædiktiv nøjagtighed. Resultaterne understøtter ikke deres anvendelse i klinisk praksis til at afveje risikoen for recidiv og blødning ved stillingtagen til behandlingsophør eller videre tromboseprofylakse.

Implementering af langtidsprofylakse Med vores nuværende viden vil livslang tromboseprofylakse være indiceret hos mange patienter efter VTE, men vi mangler endnu redskaber til med god sikkerhed at udpege patienter, hvor tromboserisikoen overstiger blød-

«

ningsrisikoen ved langtidsbehandling. Scoringssystemer til vurdering af trombose- og blødningsrisiko kan være vejen frem, men da VTE typisk er resultatet af samspil af multiple risikofaktorer, er det optimistisk at forvente, at de aktuelt kendte simple algoritmer vil kunne give brugbare resultater. Fremtiden må vise, om scoringssystemer med flere variable vil have højere prædiktiv værdi på samme måde som CHA2DS2-VASc score har vist sig sikrere end CHA2DS2 score til vurdering af embolirisikoen ved atrieflimren12.

Referencer 1.

Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism.

A controlled trial. Lancet 1960;1:1309–12.

2. Levine MN, Hirsh J, Gent M, et al. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three months of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1995;74:606–11.

3. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism.

Research Committee of the British Thoracic Society. Lancet 1992;340:873–6.

4. Kearon C, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism.

N Engl J Med 1999;340:901–7.

5. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:401S-428S. 6. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, et al. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345:165–9.

7. Boutitie F, Pinede L, Schulman S, et al. Influence of preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping treatment: analysis of individual participants’ data from seven trials. BMJ 2011;342:d3036–d3036.

8. Khan F, Rahman A, Carrier M, et al. Long term risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event: systematic review and meta-analysis. BMJ 2019;l4363.

9. Johnsen SP, Rasmussen TB, Falstie‐Jensen AM, et al. Effectiveness and safety of oral anticoagulation treatment beyond 1 year after venous thromboembolism in patients at intermediate recurrence risk. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2021;129:210–20.

10. Klok FA, Barco S, Turpie AGG, et al. Predictive value of venous thromboembolism (VTE)BLEED to predict major bleeding and other adverse events in a practice-based cohort of patients with VTE: results of the XALIA study. Br J Haematol 2018;183:457–65.

11. de Winter MA, van Es N, Büller HR, et al. Prediction models for recurrence and bleeding in patients with venous thromboembolism: A systematic review and critical appraisal.

Thrombosis Research 2021;199:85–96.

12. Van Staa TP, Setakis E, Di Tanna GL, et al. A comparison of risk stratification schemes for stroke in 79 884 atrial fibrillation patients in general practice: Stroke risk stratification in atrial fibrilation. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2011;9:39–48.

TABEL 1: RISIKOFAKTORER FOR (RECIDIV AF) VTE

Stærke temporære

Stærke permanente

» » » »

» Tidligere VTE » Svær trombofili (mangel på antitrombin, protein C eller S. Homozygot faktor V Leiden, antifosfolipid-antistoffer) » Vena cava atresi

Større traume/kirurgi for <2 mdr. siden Sengeleje 23 dage i forbindelse med akut sygdom Aktiv cancer (øget VTE-risiko under kemo) COVID-19 infektion

Svage temporære

Svage permanente

» » » » » » »

» » » » »

Kirurgi med <30 minutters anæstesi (Ben)traume med reduceret mobilitet Graviditet og puerperium Østrogenbehandling Antipsykotika (fx olanzapin, clozapin) Angiogenesehæmmere (fx thalidomid) Immobilisering (fx flyrejse)

Kronisk infektion/inflammation Venøs obstruktion/insufficiens Svær adipositas Mandligt køn Mild trombofili (heterozygot faktor V Leiden, protrombin variant G20210A, Faktor VIII >2 KIE/, blodtype non-o, kronisk forhøjet D-dimer efter behandlingsophør)

23

TROMBEKTOMI

24

TROMBOLYSE OG TROMBEKTOMI VED STROKE | DSTHFORUM 2 | 2022

«

Trombolyse og trombektomi ved stroke

– baggrund og udvikling Af: Marie Gøtke & Claus Z. Simonsen, Neurologisk afdeling, Aarhus Universitetshospital

Iskæmisk stroke kan have store konsekvenser og kan ændre et liv på et splitsekund.

I mange år havde vi ingen akut behandling, og der var kun genoptræning og sekundær profylakse til patienterne. At fjerne blodproppen og genetablere blodforsyning til hjernen blev anset for frugtesløst, idet man mente, at neuroner kun kunne tåle iskæmi i 5-10 minutter før celledød indtraf.

Det var derfor et stort konceptuelt gennembrud, da man opdagede, at dele af den iskæmiske hjerne ikke døde, men gik i en form for dvaletilstand. I de tidlige stadier omkring infarktets kerne er der en randzone af neuroner, der endnu ikke er infarcerede. Denne randzone med potentielt reversibel iskæmi blev navngivet penumbraen1 og denne er målet for den akutte behandling af iskæmisk stroke. Tiden er kritisk, eftersom den iskæmiske kerne vokser hurtigt. De neurologiske symptomer kommer fra både den iskæmiske kerne og penumbraen, og symptomer fra sidstnævnte er reversible, hvis reperfusion genoprettes i tide. I gennemsnit dør 1,9 millioner neuroner per minut under et stroke. Dette sker dog med forskellig hastighed, og udviklingen af infarktet er bl.a. afhængig af den kollaterale blodforsyning. Nogle patienter har gode kollaterale kar og dermed langsom infarktvækst.

Reperfusion kan ske med medicin (trombolyse) eller med et kateter via lysken (trombektomi/ endovaskulær terapi (EVT)), og disse to revolutionerende behandlingsmetoder har vundet indpas i det 21. århundrede.

Historie Det første store gennembrud i behandlingen kom i 1995, hvor NINDS-studiet fra USA viste signifikant bedre neurologisk outcome hos de patienter, der fik trombolyse, sammenlignet med placebogruppen2. De, der fik trombolyse, havde 30% bedre chance for at få bedring i

funktionsniveau efter 90 dage. I perioden 2004-8 blev trombolysebehandling gradvist implementeret i Danmark med et tidsvindue på 3 timer fra symptomdebut til behandling.

I 2010 blev trombolysevinduet udvidet til 4,5 timer og nu også et tilbud for patienter >80 år på grund af resultaterne fra det europæiske ECASS III-studie3. Selvom patienterne nu fik 1,5 time ekstra at løbe på, blev det i studiet også pointeret, at ”time is brain” – effekten af behandlingen falder med tiden.

Diffusionsvægtet MR-scanning af hjernen har bragt indsigt i stroke-diagnostikken, idet områder med nedsat diffusion har vist sig at korrelere med infarktets kerne.

Til de patienter, der vågner med symptomer på stroke, har man tidligere været konservativ og estimeret symptomdebut som det tidspunkt, patienten sidst var set rask.

Dermed har mange i denne gruppe været ekskluderet fra behandling. I 2018 udkom WAKE-UP studiet, som viste, at patienter med ukendt debut fx med opvågnings-stroke kunne behandles, hvis man selekterede dem med MRscanning. Det blev vist, at hvis infarktet er synligt på den diffusionsvægtede MR-sekvens, men endnu ikke synligt på den T2-baserede FLAIR, var det med stor sandsynlighed friskt. Behandlingseffekten var tilmed lige så stor som behandling i 3-timers vinduet4. Herefter blev det standardprocedure at trombolysere opvågnings-patienter, hvis MR-scanningen er med et mismatch mellem det diffusionsvægtede billede og FLAIR-sekvensen. | FORTSÆTTER

25

»

TROMBOLYSE OG TROMBEKTOMI VED STROKE | DSTHFORUM 2 | 2022

Evidensen for trombolysebehandling ud over 4,5 timer er lav, men der foreligger et antal studier baseret på perfusionsscanninger, som kan estimere størrelsen af en penumbra. EXTEND-studiet fra 2019 randomiserede 225 patienter i et 9-timers vindue, herunder patienter med opvågnings-stroke, hvis CT-perfusion påviste en betydelig penumbra5. De rå data viste ingen effekt, men efter justering indikerede studiet en mindre gavnlig effekt af trombolyse. Det såkaldte number needed to treat (NNT) var på 17, dvs. 17 patienter skulle behandles for at 1 blev selvhjulpen. Det skal dog nævnes, at studiet stoppede før tid, og at patienter med ukendt debuttidspunkt (herunder wake-up patienter) udgjorde 65% (hvor debuttidspunkt blev estimeret som halvvejs fra, at de gik i seng til erkendelse af symptomer). Desuden havde 70% af patienterne storkarsokklusion, og disse vil formentlig have fået trombektomi i dag. I de danske retningslinjer har man nedtonet behandling i 9-timers vinduet.

Trombolyse Alteplase er en plasminogenaktivator, der konverterer plasminogen til plasmin, som nedbryder fibrin i blodproppen. I NINDS-studiet fra 1995 gav man en dosis på 0.9mg/kg, hvoraf 10% blev givet som en bolus og resten over en time - en dosis, der fortsat gives i dag.

Den hyppigste årsag til at afstå fra behandling er, at patienten ikke kan nå at modtage behandling inden for tidsvinduet på 4,5 timer, hvorfor identifikation af stroke og hurtig indlæggelse er af stor betydning. Derefter er de hyppigste kontraindikationer nylig operation, et behandlingsrefraktært blodtryk over 185/110 og AK-behandling.

For DOAK-præparater gælder, at hvis patienten har taget Xa-hæmmere (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) inden for 48 timer er trombolyse for nuværende kontraindiceret, medmindre man kan påvise en lav serumværdi på en akut blodprøve. Grænseværdien for denne serumværdi diskuteres. Patienter, som har taget dabigatran, kan derimod godt behandles uden at vente på blodprøvesvar, idet der kan gives antidoten praxbind, og straks derefter starte trombolyse. Guidelines om praxbind har dog et lavere evidensniveau, idet de baserer sig på observationelle studier. INR skal afventes ved warfarinbehandling (som skal være under 1,8).

Den vigtigste bivirkning ved trombolyse er hjerneblødning, som forekommer hos 1-2%. Denne bivirkning er alvorlig og leder ofte til et større funktionstab eller død.

Herudover er anafylaksi og angioødem vigtige, men 26

heldigvis sjældne bivirkninger. Opfylder patienten kriterierne og er uden kontraindikationer, vil patienten i langt de fleste tilfælde opnå større gavn end skade af behandlingen.

Inspiration fra kardiologer Strokeneurologer er på mange måder gået i kardiologernes fodspor og har spekuleret i fjernelse af de store blodpropper med et kateter. Flere studier var neutrale i starten af 2010’erne, men efter udvikling af mere effektive katetre udkom det første positive studie i 2015.

MR CLEAN fra Holland randomiserede 500 patienter med blodprop i store intracerebrale kar til fjernelse af blodproppen med kateter vs. ”best medical treatment”, hvilket var trombolyse alene eller ingen behandling6.

Studiet viste bedring af outcome i trombektomi-gruppen uden signifikant øget risiko for hjerneblødning eller død sammenlignet med kontrolgruppen. Publicering betød, at fire andre randomiserede studier stoppede før tid. De viste imidlertid alle en væsentlig effekt af EVT, og en metaanalyse blev publiceret i 20167. Denne viste et NNT for selvhjulpenhed på 5, dvs. at der blot skulle behandles 5 patienter for at opnå selvhjulpenhed hos 1. Derudover et NNT på 2,6 for at opnå målbar forbedring i funktionsniveau efter 90 dage. Trombektomi blev nu standardbehandling med et behandlingsvindue på 6 timer.

Trombektomi Forud for reperfunderende behandling foretages en CTeller MR-scanning for at udelukke hæmorrhagisk stroke.

Trombektomi kan kun lade sig gøre ved storkarsokklusion, hvorfor der ved mistanke herom suppleres CTeller MR-angiografi for at påvise en trombe. Guidelines anbefaler EVT ved okklusion af den intracerebrale del af a. carotis interna eller a. cerebri medias første stykke (”M1”). De fleste centre vil også behandle blodpropper i den proximale del af M1s første forgrening (M2), men ofte går man ikke længere ud end dette. Herudover skal patienten være selvhjulpen og have et betydeligt og invaliderende neurologisk udfald.

Ved blodprop i hjernens bagerste blodforsyning svarende til arteria basilaris, er der fortsat ikke tilstrækkelig evidens for effekt af trombektomi, hvorfor dette beror på en individuel vurdering. Ofte vælger man at tilbyde behandling ved svære udfald.

I 2018 blev trombektomivinduet udvidet efter publicering af DAWN og DEFUSE-3 studierne8,9. Patienterne blev

TROMBOLYSE OG TROMBEKTOMI VED STROKE | DSTHFORUM 2 | 2022

selekteret til behandling vha. perfusions-scanninger, der kunne påvise lille infarkt og stor penumbra. Studierne viste forbløffende stor effekt af trombektomi i helt op til 24 timer. Den relative effekt var større end i MR CLEAN, men dette var imidlertid formentlig betinget af, at kontrolgruppen i DAWN og DEFUSE-3 var uden for trombolysevinduet, hvorimod mange af patenterne i MR CLEANs kontrolgruppe ”nåede” at blive behandlet med trombolyse.

Trombolyse før trombektomi Det har gennem flere år været debatteret, hvorvidt man ved stor blodprop i hjernen kan undlade trombolysen og sende patienten direkte til trombektomi. Selvom trombolyse forud for EVT forsinker trombektomien, kan det formodes, at trombolysen ”blødgør” tromben og gør den lettere at fjerne. Endvidere kan det virke opløsende på distale mindre tromber, som ikke vil kunne nås med katetret. Man ved også, at ca. 10% af de store blodpropper opløses på trombolyse alene, og at rekanalisering dermed går hurtigere10. Ulempen er det lidt øgede tidsforbrug og en hypotetisk større blødningsrisiko, selvom observationelle studier faktisk ikke har påvist dette11.

Hvis en patient med stor blodprop indlægges på et hospital, som ikke varetager trombektomi, foretages “drip and ship”, det vil sige, at der opstartes trombolyse og imens denne løber ind, transporteres patienten direkte imod trombektomicentret.

Hvis man derimod indlægges direkte på et trombektomi-center (”mothership”), er debatten om at springe trombolysen over derimod interessant. En række observationelle studier, som i 2019 blev samlet i en stor metaanalyse, viste et bedre outcome, hvis patienterne fik trombolyse forud for trombektomi, end hvis de gik direkte til trombektomi11. Her skal man dog tage forbehold for mulig selektionsbias og konfounding. Patienterne i gruppen, der kun fik trombektomi, har formentlig været mere komorbide, med polyfarmaci og er ankommet sent efter symptomdebut, hvilket kan have medført en overestimering af effekten ved at trombolysere.

Der er publiceret tre randomiserede studier fra Asien (SKIP, DEVT, DIRECT-MT), hvor to af dem rapporterede, at trombektomi alene var non-inferiort sammenlignet med den kombinerede terapi. Der var dermed tegn på, at man måske godt kunne undlade trombolysen før trombektomi. Men et nyere og større Europæisk studie (MR CLEAN NO-IV) udkom imidlertid i november 2021, og dette

«

studie kunne ikke vise non-inferioritet af trombektomi alene12. I studiet blev 539 patienter randomiseret, og der var ikke nogen signifikant forskel på patienternes funktionsniveau hos dem, der fik trombolyse og trombektomi vs. dem, der gik direkte til trombektomi. Derimod sås en non-signifikant øget mortalitet i gruppen, der kun fik trombektomi. Dette har betydet, at de nuværende guidelines fastholdes: Hvis en patient er kandidat til trombektomi, skal patienten også tilbydes trombolyse, hvis der ikke er kontraindikationer.

Fremtidig tilgang til stroke Det er kun 12 år siden, at trombolysebehandling blev standardbehandling Danmark. Og kun 6 år siden, at trombektomibehandling inden for 6-timers vinduet blev det. Det er således relativt nye behandlingsformer.

I dag bliver der dagligt trombektomeret ca. 2 patienter og trombolyseret ca. 6 på landsplan. De studier der kører aktuelt, handler om: » Trombektomi på patienter med allerede stor iskæmisk læsion. » Trombektomi på patienter, der har milde symptomer. » Trombektomi længere distalt i karsystemet. » Præhospital genkendelse og visitering af patienten med stroke.

Tenecteplase (metalyse) er også en tPA med lovende forskningsresultater, der tyder på, at det er bedre til at opløse større tromber. Desuden er administrationen mere simpel, idet det gives som en enkelt bolus, frem for den en time lange indgift af alteplase.

I nogle tyske og amerikanske byer har man forsøgt sig med ambulancer, der er ekviperet med en CT-scanner.

Således kan diagnosen stilles og behandlingen opstartes meget tidligt. Der arbejdes også på at stille diagnosen på anden vis, fx med en blodprøve. I region midt kører et projekt, hvor patienter med symptomer på storkarsokklusion og er tættest på et trombolyse-center randomiseres til enten indlæggelse på trombolysecenter eller overflyttelse til center, der kan trombektomere13.

» | FORTSÆTTER

27

»

TROMBOLYSE OG TROMBEKTOMI VED STROKE | DSTHFORUM 2 | 2022

Hovedbudskaber » Akut behandling af blodprop i hjernen beror på at genetablere blodforsyningen. » Dette kan gøres med trombolyse eller trombektomi. » Begge behandlinger er meget tidskritiske. » Tidsvinduet for trombolyse er 4,5 timer. » Ved ukendt symptomdebut, fx patienter der vågner med symptomer, kan man vha. diffusionsvægtet MR-scanning skønne om infarktet alligevel kan behandles. » Tidsvinduet for trombektomi er 6 timer og op til 24 timer, hvis avanceret billeddannelse kan påvise væv, der kan reddes. » Der gives trombolyse forud for trombektomi, såfremt der ikke er kontraindikationer til trombolyse.

”If a man has lost a leg or an eye, he knows he has lost a leg or an eye; but if he has lost a self – himself – he cannot know it, because he is no longer there to know it.” – Oliver Sacks

TROMBOLYSE

28

Referencer: 1.

Astrup J, Siesjö BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia - the ischemic penumbra.

Stroke. 1981;12:723-725 2. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The New England journal of medicine. 1995;333:1581-1587 3. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. The New England journal of medicine. 2008;359:1317-1329 4. Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F, Andersen G, Berthezene Y, Cheng B, et al. Mriguided thrombolysis for stroke with unknown time of onset. The New England journal of medicine. 2018;379:611-622 5. Ma H, Campbell BCV, Parsons MW, Churilov L, Levi CR, Hsu C, et al. Thrombolysis guided by perfusion imaging up to 9 hours after onset of stroke. The New England journal of medicine. 2019;380:1795-1803 6. Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, van den Berg LA, Lingsma HF, Yoo AJ, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. The New England journal of medicine. 2015;372:11-20 7.

Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, Dippel DW, Mitchell PJ, Demchuk AM, et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: A meta-analysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet (London, England). 2016;387:1723-1731 8. Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, Bonafe A, Budzik RF, Bhuva P, et al. Thrombectomy 6 to 24 hours after stroke with a mismatch between deficit and infarct. The New England journal of medicine. 2018;378:11-21 9. Albers GW, Marks MP, Kemp S, Christensen S, Tsai JP, Ortega-Gutierrez S, et al.

Thrombectomy for stroke at 6 to 16 hours with selection by perfusion imaging. The New England journal of medicine. 2018;378:708-718 10. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, et al. Tenecteplase versus alteplase before thrombectomy for ischemic stroke. The New England journal of medicine. 2018;378:1573-1582 11. Katsanos AH, Malhotra K, Goyal N, Arthur A, Schellinger PD, Kohrmann M, et al. Intravenous thrombolysis prior to mechanical thrombectomy in large vessel occlusions.

Annals of neurology. 2019;86:395-406 12. LeCouffe NE, Kappelhof M, Treurniet KM, Rinkel LA, Bruggeman AE, Berkhemer OA, et al. A randomized trial of intravenous alteplase before endovascular treatment for stroke. The New England journal of medicine. 2021;385:1833-1844 13. Behrndtz A, Johnsen SP, Valentin JB, Gude MF, Blauenfeldt RA, Andersen G, et al. Triagestroke: Treatment strategy in acute large vessel occlusion: Prioritize iv or endovascular treatment-a randomized trial. International journal of stroke : official journal of the International Stroke Society. 2020;15:103-108

Sysmex CN-3000 and CN-6000 Systems Where size, speed, intelligence, and flexibility combine to accelerate hemostasis workflows The Sysmex® CN-3000 and CN-6000 Hemostasis Systems offer industry-leading throughput in the smallest footprint on the market*. With intelligent technology and AI-driven predictive analytics, they streamline workflow through improved sample and error management. They can even calculate the day’s testing reagent requirements to reduce workflow interruptions. And for labs seeking to automate testing, they offer multiple automation options ranging from automated hemostasis workcells‡ to integration with track-based automation. siemens-healthineers.com/sysmex-cn-systems

For more information, explore the Sysmex CN-3000 and CN-6000 Systems website.

*Throughput evaluated against systems in the same volume class; footprint compared to competitor systems as listed on https://www.captodayonline.com/.

Esperoct® (turoctocog alfa pegol). Forkortet Produktresumé (Ver. 06/2019)

DK19ESP00003 10. september 2019

Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). Dosering: Behandlingen skal indledes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Sikkerhed og virkning af Esperoct® hos patienter der ikke tidligere er blevet behandlet, er endnu ikke klarlagt. Under behandlingsforløbet, anbefales det at udføre passende målinger af faktor VIII-aktivitetsniveauer som vejledning til en evt. justering af dosisregimet. Responset på faktor VIII kan variere fra patient til patient som udtryk for forskellige halveringstider og forskellig genfinding. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter. Specielt ved større kirurgiske indgreb er monitorering af faktor VIII-substitutionsbehandlingen ved måling af plasma faktor VIII-aktivitet nødvendig. Dosering: Dosis, doseringsinterval og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af manglen på faktor VIII, af placeringen og omfanget af blødningen, af målet for faktor VIII aktivitetsniveauet samt af patientens kliniske tilstand. Behandling ved behov og af blødningsepisoder:Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Nødvendige enheder (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII-stigning (%) (IE/dl) x 0,5 (IE/kg pr. IE/dl). Dosis samt hyppigheden for indgivelse skal altid tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde.

Perioperativ behandling:Dosisniveau og doseringsinterval i forbindelse med kirurgi afhænger af indgrebet og den lokale praksis. Der må højst indgives en enkeltdosis Esperoct® på 75 IE/kg og en maksimal samlet dosis på 200 IE/kg i døgnet. Dosishyppighed og behandlingens varighed skal altid tilpasses den enkelte patient på baggrund af patientens kliniske respons. Profylakse:Den anbefalede startdosis er 50 IE Esperoct® pr. kg legemsvægt hver 4. dag. Den maksimale enkeltdosis er 75 IE/kg. Pædiatrisk population:Dosering til unge (12 år og derover) er den samme som for voksne. Hos børn under 12 år er den langsigtede sikkerhed ikke klarlagt. Administration:Intravenøs anvendelse. Esperoct® skal administreres som en intravenøs injektion (over ca. 2 minutter) efter rekonstitution af pulveret med 4 ml medfølgende solvens. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kendt allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed:Der kan forekomme allergilignende overfølsomhedsreaktioner, idet produktet indeholder spor af hamsterproteiner, som kan medføre allergiske reaktioner hos nogle patienter.

Inhibitorer:Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII er en kendt komplikation ved behandlingen af hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG immunoglobuliner rettet mod faktor VIII’s prokoagulante aktivitet. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage, men fortsætter hele livet, selvom risikoen ikke er almindelig. Behandling af disse patienter skal ledes af en læge med erfaring i behandling af hæmofili og faktor VIII-inhibitorer. Kardiovaskulære hændelser:Ved eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII øge den kardiovaskulære risiko. Komplikationer ved brug af kateter:Hvis central venøs adgang (CVAD) er nødvendig, skal der tages højde for risikoen for komplikationer ved brug af centrale venekatetre, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose i området omkring kateteret. Pædiatrisk population:De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne, og unge (12-18 år). Interaktioner: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem human koagulationsfaktor VIII (rDNA) og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: Ingen data. Faktor VIII bør derfor kun anvendes under graviditet og amning på tvingende indikation.

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Esperoct® påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Bivirkninger: Ikke almindelige: Blod oglymfesystem: Inhibering af faktor VIII. Immunsystemet: Overfølsomhed. Almindelige: Hud og subkutane væv: Udslæt, Erytem, Pruritus. Almene symptomer og reaktioner på administrationssted: Reaktioner på injektionsstedet. Overdosering: Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII. Uforligeligheder: Ingen data. Dette lægemiddel må derfor ikke blandes med andre lægemidler eller rekonstitueres med injektionsvæske udover den medfølgende natriumchlorid solvens. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 30 måneder. Opbevares i køleskab (2°C–8°C). Må ikke fryses. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys. I løbet af denne periode må produktet opbevares ved temperaturer op til 30°C i én sammenhængende periode på højst 12 måneder, men ikke efter den udløbsdato, der står på pakningen. Når først produktet er taget ud af køleskabet, må det ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug i 24 timer ved opbevaring i køleskab (2°C–8°C) og i 4 timer ved stuetemperatur (op til 30°C). Af mikrobiologiske hensyn bør produktet anvendes straks.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S Pakninger og priser: Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk(DK19ESP00002) Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Denmark A/S, Ørestads Boulevard 108, 6., 2300 Kbh. S, telefon +45 80 200 240. Besøg ogsåwww.novonordisk.dk

Novo Nordisk Denmark A/S Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

MOD NYE MULIGHEDER Esperoct ®, en rekombinant FVIII med forlænget halveringstid, giver patienter med hæmofili A mulighed for at opnå et højere* dalniveau for FVIII-aktivitet.1

Fast startdosis: 50 IE/kg hver 4. dag1,2

Højere dalniveau for FVIII-aktivitet:

Lav gennemsnitlig årlig blødningsrate:

Et gennemsnitligt dalniveau

Medianen for den samlede årlige

for FVIII-aktivitet på 3%

blødningsrate† var 1,181

1,2

Indikation: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). 2

FVIII: faktor VIII *Højere end et aktivitetsniveau for FVIII på 1%3 **Tidligere behandlede patienter, 12 år eller over † Den samlede årlige blødningsrate inkluderer alle blødninger: spontane, led- og livstruende1 References: 1. Giangrande P et al. Thromb Haemost 2017; 117:252–261. 2. Godkendt produktresumé for Esperoct®, 06/2019. 3. Jiménez-Yuste V et al. Blood Transfus 2014; 12:314–319.

Novo Nordisk Denmark A/S Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

DK19ESP00003 10. september 2019

Blandt voksne og unge** med svær hæmofili A giver Esperoct®:

»

LANDSREGISTRET KARBASE | DSTHFORUM 2 | 2022

Landsregistret

Karbase

Af: Søren Risom Kristensen, Christian Nikolaj Petersen, karkirurg, Aalborg Universitetshospital og formand for Landsregistret Karbase & Trine M. Mejnert Jørgensen, karkirurg, Kolding Sygehus og dokumentalist for Landsregistret Karbase

I denne artikel vil vi forsøge at belyse forskellige aspekter af Landsregistret Karbase (LK). Vi ønsker at udbrede kendskabet til LK som en unik datakilde til forskning og kvalitetssikring.

LK blev oprettet tilbage i 1993 og indeholder oplysninger om alle udførte karkirurgiske operationer i Danmark (se nedenfor for uddybning). Databasen indeholder oplysninger om tæt på 200.000 patientforløb for patienter opereret på alle karkirurgiske afdelinger i Danmark.

Den daglige drift og organisation ligger i regi af RKKP (Regionernes kliniske kvalitetsudviklingsprogram) og er en del af de ca. 85 landsdækkende kvalitetsdatabaser, der findes i Danmark (se www.rkkp.dk). Databasen indeholder informationer om både åbne operationer og endovaskulære procedurer og kombinerer registerdata fra Landspatientregistret og Receptdatabasen med manuelt indtastede data fra alle de karkirurgiske afdelinger i Danmark.

Det er således en database, der indeholder mange unikke datapunkter, som ikke kan findes i overordnede registre. Disse data er tilgængelige for forskning via RKKP’s forskerservice på www.rkkp-forskningsadgang.dk, her kan man let og indenfor rimelig tid få udtræk fra LK til forskningsbrug.

Informationerne bruges først og fremmest til sundhedsfaglig kvalitetssikring ved monitorering af specifikt udvalgte indikatorer. Kvaliteten overvåges både overordnet set på nationalt plan, hvor den holdes op mod en i forvejen fastsat standard, samt ved sammenligning mellem 32

de forskellige afdelinger. Der er igennem de senere år gjort et stort arbejde for at få tidstro opdaterede data.

Dette gør, at de enkelte afdelinger og regioner kan følge med i kvaliteten løbende. Samtidig samles resultaterne og udgives i en årlige rapport, som er tilgængelig på www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/kvalitet/kliniskekvalitetsdatabaser/hjerte-kar-sygdomme/karbaselandsregisteret. Afhængig af om der er signifikante forskelle mellem afdelingerne i Danmark, kan der udføres mere dybdegående analyser, eksempelvis audit.

Karkirurgi i Danmark Hvis man skal tale om karkirurgiske operationer, er det nok rimeligt i første omgang at ridse op, hvad man mener med dette.

Ifølge Sundhedsstyrelsen omfatter karkirurgi forebyggelse, specialevejledning, behandling, palliation og rehabilitering af patienter med sygdomme, skader og medførte misdannelser i blod- og lymfekar uden for hjernen og hjertet, hvor et kirurgisk indgreb kan blive et led i behandlingen. For Karbases vedkommende er det dog kun de arterielle sygdomme, samt mere specialiserede venøse behandlinger som f.eks. endovenøs kateterdirigeret trombolysebehandling af DVT (læs mere i DSTH Forum nr. 1 2021), der registreres og overvåges.

LANDSREGISTRET KARBASE | DSTHFORUM 2 | 2022

Om årsrapporten Der er følgende overordnede sygdomskategorier med tilhørende indikatorer, som granskes nærmere i årsrapporten for Landregistret Karbase: Carotistrombendarterektomi, abdominalt aortaaneurisme, infrainguinal bypass (herunder amputation), endovaskulære indgreb og medicinsk behandling efter karkirurgiske indgreb. Nogle af disse punkter gennemgås lidt nærmere herunder. Evidensgrundlaget for og detaljer om de valgte indikatorer kan studeres nærmere i Karbases dokumentalistrapport: www.rkkp.dk/kvalitetsdatabaser/databaser/landsregisteret-karbase/dokumentation

«

se på komplikationsraten for indgrebet (i dette tilfælde 30 dages kombineret mortalitet/stroke-rate) og ventetiden fra symptomer til kirurgi. I Danmark er denne grænse sat til <14 dage, men det har på tværs af landet vist sig at være noget af en logistisk udfordring, som der fortsat arbejdes på at forbedre.

Abdominalt aortaaneurisme

Abdominalt aortaaneurisme er en sygdom primært hos ældre mænd, hvor abdominale aorta med tiden udvides, bliver til en decideret udposning (aneurisme) og med tiden kan rumpere, hvilket er en akut, livstruende tilstand. Der findes på nuværende tidpunkt ingen andre ombendarterektomi indgreb, som kan ombendarterektomi eller blot CEA er en operation for behandlingsmuligheder signifikant stenoseend påkirurgiske pulsåren på halsen (a. være enten en åben operation, hvor det syge stykke af Carotistrombendarterektomi eller blot CEA er en operation nterna), udført umiddelbart efter et iskæmisk event (apopleksi/stroke, amarosis fugax eller aorta udskiftes med en kunstig åre (f.eks. et rør eller for signifikant stenose på pulsåren på halsen (a. carotis inisk cerebral iskæmi), for at forebygge et nyt event. en bukseprotese) eller et endovaskulært indgreb, hvor terna), udført umiddelbart efter et iskæmisk event (apofortager en indvendig foring af aneurismet med en pleksi/stroke amarosis fugax eller transitorisk cerebral af man e type operationer har både timingen og kvaliteten operationen betydning.

Timingen fordi iskæmi) for at forebygge et nyt event. stentgraft.

Der er fordele og ulemper ved begge indgreb for et nyt event er størst lige efter indekseventet. Det giver derfor mening i dette tilfælde både at og valget afhænger blandt andet af patientens fysiske mplikationsraten dette tilfælde 30ogdages kombineret mortalitet/stroke-rate) og For denne for typeindgrebet operationer(i har både timingen tilstand (nedsat almentilstand kan være en hindring en fra symptomer kirurgi. I Danmark dennefordi grænse til <14 dage,og men det har påteknisk tværskan af kvaliteten aftiloperationen betydning. er Timingen for sat en åben operation) anatomien (som risikoen for et nyt event er størst lige efter indeksesætte begrænsninger for muligheden for endovaskulær st sig at være noget af en logistisk udfordring, som der fortsat arbejdes på at forbedre. ventet. Det giver derfor mening i dette tilfælde både at behandling).

Carotistrombendarterektomi

INDIKATION 1: KOMBINERET 30 DAGES MORTALITET OG STROKERATE FOR CAROTIS TEA. TRENDGRAF PÅ REGIONSNIVEAU.

Eksempel på hvordan kvaliteten for behandling af Carotistrombendarterektomi overvåges.

Udklip fra Landsregistret Karbase national årsrapport 2021.

på hvordan kvaliteten for behandling af Carotistrombendarterektomi overvåges. Udklip fra Landsregistret national årsrapport 2021 | FORTSÆTTER

nalt aortaaneurisme nalt aortaaneurisme er en sygdom primært hos ældre mænd, hvor abdominale aorta med tiden

33

»

LANDSREGISTRET KARBASE | DSTHFORUM 2 | 2022

Som hovedregel siger man, at de åbne operationer er tværs af landet og afsløre eventuelle tendenser over tid, karakteriseret ved at være forholdsvist store operative overvåges mortaliteten også for disse indgreb. Derudover indgreb med en god patency og langtidsoverlevelse, men er der også et mørketal, da mange patienter formentlig med en ikke ubetydelig kortsigtet postoperativ mortalitet ikke når på sygehuset. Mørketal har man i sagens natur denser over tid overvåges mortaliteten også for disse indgreb.

Derudover også et mørketal, og morbiditet (3-4% dør indenfor 30 dage), mens de eningen mulighed forer at der undersøge nærmere, men vida har behæftet med mindre umid- har indført ser på, hvor mange patienter ge patienterdovaskulære formentligprocedurer ikke nårerpå sygehuset.

Mørketal maneni indikator, sagens der natur ingen mulighed for der at delbar risiko (2-3% mortalitet), men som pga. fortsat får diagnosen rumperet abdominalt aortaaneurisme, som ersøge nærmere, men vi har indført en indikator, der ser på hvor mange patienter der får diagnosen risiko for komplikationer (f.eks. lækage) på den lange ikke operereres. Der er ikke fastsat en standard, men det peret abdominalt aortaaneurisme, som ikke operereres.

Der er ikke fastsat en standard, men det må bane medfører behov for langvarig opfølgning. må forventes at tallene på tværs af landet er i nogenentes at tallene på tværs af landet er i nogenlunde samme lunde niveau.

Behandlingen af rumperet samme niveau. Behandlingen af rumperet aneuFor deogså rumperede aneurismer gælder det, der er en risme er i øvrigt også allerede centraliseret indikatoren urisme er i øvrigt allerede centraliseret ogatindikatoren fortæller derfor også noget om og lige adgang forventet høj 30 dages mortalitet efter operation uanset fortæller derfor også noget om lige adgang til behandling ehandling trods geografiske afstande. modalitet, men for at sikre ensartethed i behandlingen på trods geografiske afstande.

INDIKATION 4: 30 DAGES MORTALITET EFTER OPERATION FOR ELEKTIV AORTAANEURISME. TRENDGRAF PÅ REGIONSNIVEAU.

Eksempel på hvordan kvaliteten for behandling af abdominale aortaaneurismer overvåges.

Udklip fra Landsregistret Karbase national årsrapport 2021.

mpel på hvordan kvaliteten for behandling af abdominale aortaaneurismer overvåges. Udklip fra Landsregistret ase national årsrapport 2021

ge indikatorer LK har igennem årene gennemgået løbende udvikling ver ovenstående overvåges som tidligere nævnt også kvaliteten af infrainguinale bypass – en af for at imødekomme både skiftende behov for kvalitetssikring nestenene i den karkirurgiske behandling af dårligt blodomløb i benene. Der ses i den forbindelse og ændringer som følge af teknologiske fremskidt mere på både resultaterne i form af amputationsfrekvensen efter en sådan operation og og ressourcemæssige udfordringer. plikationerne i form af sårkomplikationer og – infektioner, begge frygtede, men desværre almindelige i ved denne type operationer. irurgiske patienter er alle som udgangspunkt i højrisikopatienter, når det kommer til tekarsygdomme generelt hvorfor modifikation af risikofaktorer og optimal medicinsk behandling er af 34 rste vigtighed.

Som noget nyt er vi derfor begyndt at overvåge den medicinske behandling efter irurgiske indgreb, nærmere bestemt antitrombotisk og lipidmodificerende behandling efter CEA, ration for abdominalt aortaaneurisme, efter endovaskulære procedurer og hos pt. med perifer arteriel

LANDSREGISTRET KARBASE | DSTHFORUM 2 | 2022

Øvrige indikatorer Udover ovenstående overvåges som tidligere nævnt også kvaliteten af infrainguinale bypass – en af hjørnestenene i den karkirurgiske behandling af dårligt blodomløb i benene. Der ses i den forbindelse nærmere på både resultaterne i form af amputationsfrekvensen efter en sådan operation og komplikationerne i form af sårkomplikationer og – infektioner, begge frygtede, men desværre almindelige risici ved denne type operationer.

Karkirurgiske patienter er alle som udgangspunkt i højrisikopatienter, når det kommer til hjertekarsygdomme generelt, hvorfor modifikation af risikofaktorer og optimal medicinsk behandling er af yderste vigtighed. Som noget nyt er vi derfor begyndt at overvåge den medicinske behandling efter karkirurgiske indgreb, nærmere bestemt

«

antitrombotisk og lipidmodificerende behandling efter CEA, operation for abdominalt aortaaneurisme efter endovaskulære procedurer og hos pt. med perifer arteriel sygdom (PAD). Det er en ny indikator, som vi forventer vil være medvirkende til at forbedre kvaliteten af den medicinske behandling over de næste år.

Fremtiden LK har igennem årene gennemgået løbende udvikling for at imødekomme både skiftende behov for kvalitetssikring og ændringer som følge af teknologiske fremskidt og ressourcemæssige udfordringer. De ressourcemæssige udfordringer bliver næppe mindre med tiden, men vi er opsatte på at arbejde for at LK også i fremtiden vil være en unik datakilde til forskning og kvalitetssikring.

AALBORG

Karkirurgiske afdelinger Danmark 2022

VIBORG

AARHUS

REGION HOVEDSTADEN

KOLDING

ROSKILDE ODENSE

35

Produktinformation for ELIQUIS® (APIXABAN) 2,5 mg og 5 mg filmovertrukne tabletter. De med *markerede afsnit er omskrevet/forkortet i forhold til Det Europæiske Lægemiddelagenturs godkendte produktresumé. Produktinformationen er i overensstemmelse med det seneste opdaterede produktresumé.

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg).

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker). Dosering og administration*: Forebyggelse af VTE (VTEp): elektiv hofte- eller knæalloplastik: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt initieret 12-24 timer efter indgrebet. Behandlingsvarighed: 32-38 dage (hofteoperation) og 10-14 dage (knæoperation). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF: 5 mg oralt 2 gange dagligt. Dosisreduktion: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt hos patienter med NVAF og med mindst to af følgende karakteristika: alder ≥ 80 år, kropsvægt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). Patienter, der udelukkende opfylder kriteriet for svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15 29 ml/min), bør også få den lave dosis af ELIQUIS på 2,5 mg 2 gange dagligt. Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt): Akut DVT og LE: 10 mg oralt 2 gange dagligt i de første 7 dage efterfulgt af 5 mg oralt 2 gange dagligt. Kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør baseres på forbigående risikofaktorer (f.eks. nyligt operativt indgreb, traume, immobilisering). Forebyggelse af recidiverende DVT og LE: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt, initieret efter afsluttet 6 måneders behandling med Eliquis 5 mg 2 gange dagligt eller med andet antikoagulantium. Risiko for blødning skal overvejes. Ved skift fra Vitamin K antagonist (VKA) til ELIQUIS skal VKA seponeres og ELIQUIS initieres, når INR < 2. Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion gælder følgende anbefalinger: Til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (VTEp), til behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt er dosisjustering ikke nødvendig. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) og alder ≥ 80 år eller kropsvægt ≤ 60 kg er dosisreduktion nødvendig. Ved manglende dosisreduktionskriterier (alder, kropsvægt) er dosisjustering ikke nødvendig. Anbefales ikke til patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller patienter som er i dialyse. Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): ELIQUIS bør anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved VTEp og af recidiverende DVT og LE (VTEt) samt til behandling af DVT og LE. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF skal dosis reduceres til 2,5 mg 2 gange dagligt. Nedsat leverfunktion: Kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion. Kan anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, samt patienter med forhøjede leverenzymer og forhøjet total bilirubin.

Patienter, der får foretaget kateterablation (NVAF): Patienterne kan fortsætte med at bruge apixaban. Patienter der gennemgår kardiovertering: Behandling kan påbegyndes eller startes hos patienter med NVAF. For patienter der ikke tidligere er behandlet med antikoagulantia skal udelukkelse af trombe i venstre atrium før kardiovertering overvejes. For patienter, der påbegynder behandling med apixaban, skal der gives 5 mg to gange dagligt i mindst 2,5 dage før kardiovertering. Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Administration: Oral anvendelse. Skal synkes med vand, med eller uden føde. Kan knuses og røres ud i vand, glucose i vand eller æblejuice/mos. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne, aktiv klinisk signifikant blødning. Leversygdom, forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Læsion eller tilstand med signifikant risikofaktor for større blødning. Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen i særlige tilfælde af skift af antikoagulansbehandling eller, når UFH administreres i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter, eller under kateterablation for atrieflimren. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Blødningsrisiko: Patienter skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning. Forsigtighed udvises hos patienter med generelt øget risiko for blødning. Apixaban skal seponeres, hvis der forekommer alvorlig blødning. Et middel til at reversere apixabans aktivitet er tilgængelig. Patienter med hjerteklapproteser, med eller uden atrieflimren: Apixaban frarådes. Patienter med antifosfolipidsyndrom: Apixaban anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticeret med antifosfolipidsyndrom. Kirurgi og invasive indgreb: Apixaban seponeres mindst 48 timer inden elektiv kirurgi eller invasive indgreb med moderat eller høj blødningsrisiko og mindst 24 timer inden ved lav risiko for blødning. Behandlingen med apixaban bør genoptages så hurtigt som muligt efter indgrebet.

Midlertidig seponering: Ændringer i behandlingen bør undgås. Ved midlertidig seponering, bør behandlingen genoptages hurtigst muligt. Spinal-/epiduralanæstesi eller –punktur: Et epiduralt eller intratekalt kateter skal fjernes mindst 5 timer inden den første dosis apixaban gives. Patienten skal overvåges hyppigt for tegn eller symptomer på neurologiske udfald. Der bør være et interval på mindst 20 30 timer fra den sidste apixaban-dosis til kateteret bliver fjernet, og mindst en dosis bør udelades, før kateteret bliver fjernet. Den næste apixaban-dosis kan gives mindst 5 timer efter kateteret er blevet fjernet. Apixaban bør anvendes med yderste forsigtighed ved brug af neuroaksial blokade. Hæmodynamisk ustabile LE patienter eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi: Apixaban bør ikke anvendes som alternativ til ufraktioneret heparin hos patienter med lungeemboli som er hæmodynamisk ustabile, eller som måske får behov for trombolyse eller lungeembolektomi. Patienter med aktiv cancer: Når apixaban overvejes til DVT- eller PE-behandling hos kræftpatienter, skal der foretages en omhyggelig vurdering af fordelene mod risiciene. Ældre patienter: Forsigtighed udvises ved samtidig administration af acetylsalicylsyre. Legemsvægt: Lav legemsvægt (< 60 kg) kan medføre øget blødningsrisiko. Hoftefraktur-kirurgi: apixaban anbefales ikke til patienter, der har fået foretaget kirurgisk indgreb på grund af hoftefraktur. Laboratorieparametre: Koagulationstests påvirkes af apixaban. Lactose: Apixaban bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactose-malabsorption. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det væsentlige natriumfrit.

Interaktioner*: Frarådes hos patienter, der samtidig får systemisk behandling med kraftige CYP3A4- og P gp-hæmmere. Ved samtidig systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp bør apixaban anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik, til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og til forebyggelse af recidiverende DVT og LE. Til behandling af DVT og behandling af LE bør apixaban ikke anvendes samtidig med systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp, da virkningen kan være kompromitteret. Bør anvendes med forsigtighed ved samtidig behandling med SSRI’er/SNRI’er, NSAID, ASA og/eller P2Y12-hæmmere. Lægemidler som øger risikoen for blødning bør ikke anvendes samtidig med apixaban. Administration af aktivt kul nedsætter apixaban-eksponering.

Fertilitet, graviditet og amning*: Apixaban bør undgås under graviditeten. Der bør træffes beslutning om hvorvidt amning skal ophøre eller at ophøre/fravælge apixabanbehandling. Forsøg på dyr viste ingen effekt på fertiliteten. Bivirkninger*: Sikkerheden ved apixaban er undersøgt i VTEp-studier1, i NVAF-studier2 og VTEt-studier3. Almindelig: Anæmi1,2,3. Trombocytopeni3. Blødning i øjet2. Hæmatom1,2,3. Hypotension2. Epistaxis2,3. Kvalme1,2,3. Gastrointestinal blødning2,3. Blødning i munden3. Rektal blødning, gingival blødning2,3. Forhøjet gamma-glutamyltransferase2,3. Forhøjet alaninaminotransferase3. Hududslæt3. Hæmaturi2,3. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning3. Blodudtrædning1,2,3.

Ikke almindelig: Trombocytopeni1,2. Pruritus1,2,3. Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi2,3. Hjerneblødning2. Blødning i øjet3. Hypotension1,3. Intra-abdominal blødning2.

Epistaxis1. Hæmoptyse2,3. Gastrointestinal blødning1. Blødning fra hæmorider2,3. Blødning i munden2. Hæmatokesi1,2,3. Abnorme leverfunktionsprøver, forhøjet aspartataminotransfarase, stigning i basisk phosphatase, forhøjet bilirubin i blodet1,2,3. Førhøjet gamma-glutamyltransferase1. Forhøjet alaninaminotransferase1,2. Hududslæt2. Alopeci2,3.

Muskelblødning3. Hæmaturi1. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning1,2. Blødning fra administrationsstedet2,3. Okkult positiv blodprøve2,3. Blødning efter operationen, sårsekretion, blødning fra operationsstedet, operativ blødning1,2,3. Traumatisk blødning2,3. Sjælden: Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi1. Hjerneblødning3. Blødning i øjet1.

Hæmoptyse1. Blødning fra respirationsveje2,3. Rektal blødning, gingival blødning1. Retroperitoneal blødning2. Alopeci1. Muskelblødning1,2. Meget sjælden: Erythema multiforme2. Ikke kendt: Erythema multiforme1,3. Kutan vaskulitis1,2,3. Angioødem1,2,3. Hjerneblødning1. Intra-abdominal blødning1,3. Blødning fra respirationsveje1. Blødning fra hæmorider1. Blødning i munden1. Retroperitoneal blødning3. Hududslæt1. Blødning fra administrationsstedet1. Okkult positiv blodprøve1. Traumatisk blødning1. Overdosering*: I tilfælde af hæmoragiske komplikationer skal behandlingen stoppes og kilden til blødningen findes. Påbegyndelse af passende behandling, f.eks. operativ hæmostase, transfusion med frisk frosset plasma eller administration af antidot, bør overvejes. Administration af aktivt kul kan være hensigtsmæssig. Indgivelse af protrombin kompleks koncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Pakninger: Filmovertrukne tabletter 2,5 mg: 10 stk, 20 stk, 60 stk, 168 stk. Filmovertrukne tabletter 5 mg: 14 stk, 28 stk, 100 stk, 168 stk. Pris: Se venligst den dagsaktuelle pris på http://medicinpriser.dk. Tilskud: Generelt tilskud. Udlevering: B Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irland. Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant: Bristol-Myers Squibb Danmark, Hummeltoftevej 49, 2830 Virum.

Version 6

2 x DOSERING GIVER

DEN BEDSTE BALANCE* FOR ELIQUIS1

EFFEKT

BLØDNINGER

*Eliquis viser superioritet både i reduktion af risikoen for apopleksi/systemisk emboli samt på færre større blødninger vs. Warfarin2

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker).

1. Eliquis SmPC. 2. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

PP-ELI-DNK-0470/432DK2012037 19. april 2022

DIT VALG AF BLODFORTYNDENDE BEHANDLING HAR BETYDNING FOR DINE PATIENTER.

Bestyrelsen Formand, Erik Lerkevand Grove Overlæge, lektor, ph.d., FESC Hjertesygdomme Aarhus Universitetshospital Mail: formand@dsth.dk Speciale: Kardiologi Næstformand, Maja Hellfritzsch Poulsen Speciallæge i Klinisk Farmakologi, Hoveduddannelseslæge (kardiologi), ph.d.

Hjertesygdomme Hospitalsenheden Vest Mail: naestformand@dsth.dk Speciale: Kardiologi og klinisk farmakologi Sekretær, Christina H. Ruhlmann Afdelingslæge, klinisk lektor, ph.d.

Onkologisk Afdeling Odense Universitetshospital Mail: sekretaer@dsth.dk Speciale: Onkologi Kasserer, Peter Kampmann Overlæge, Klinik for Blodsygdomme & Lægefaglig Teamleder af afsnit for Akut Leukæmi, Allogen Knoglemarvstransplantation og Hæmofili Rigshospitalet Mail: kasserer@dsth.dk Speciale: Hæmatologi Medlem, Anita Sylvest Andersen Overlæge, Ph.d.

Gynækologisk-Obstetrisk Afdeling Hvidovre Hospital Anita Sylvest Andersen Mail: kursus@dsth.dk Speciale: Obstetrik Medlem, Kim Lindelof Afdelingslæge, Ph.d.

Anæstesi og operationsklinikken, JMC Rigshospitalet Mail: sponsor@dsth.dk Speciale: Anæstesiologi Medlem, Christine Lodberg Hvas Afdelingslæge, klinisk lektor, ph.d.

Intensiv, Aarhus Universitetshospital Mail: forum@dsth.dk Speciale: Anæstesiologi Suppleant, Annette Dam Fialla Overlæge, Ph.d.

Medicinsk Gastroenterologi Odense Universitetshospital Mail: bestyrelse1@dsth.dk Speciale: Gastroenterologi og hepatologi Suppleant, Amalie Lambert Mørkved Læge, Ph.d.-studerende Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi Aarhus Universitetshospital Mail: hjemmeside@dsth.dk Speciale: Thoraxkirurgi

38

Lidt til kalenderen DATO

BEGIVENHED

5.-7. oktober 2022

Blødningskursus

Sinatur Hotel, Storebælt

Læs mere på www.dsth.dk

8. november 2022

DSTH Efterårsmøde

Lokation følger ...

Læs mere på www.dsth.dk

ER DU INTERESSERET I KOAGULATION? – så meld dig her. Det kunne være idéer og bidrag til retningslinjer og rapporter, bestyrelsesarbejde eller forskning.

VI HØ GERN RER E FR A

DIG!

Send en mail til Mariann Tang  mariann.tang@clin.au.dk

Udvalg og kontaktpersoner Formand

Erik Lerkevang Grove formand@dsth.dk

Sekretær

Christina H. Ruhlmann sekretaer@dsth.dk

Kasserer Peter Kampmann kasserer@dsth.dk

Sponsorer

Kim Lindelof sponsor@dsth.dk

Kurser

Anita Sylvest Andersen kursus@dsth.dk

Hjemmeside og nyhedsmails Amalie Lambert Kristensen hjemmeside@dsth.dk

DSTHForum redaktionsudvalg Eva Funding (redaktør) Eva.funding@regionh.dk Mariann Tang mariann.tang@clin.au.dk Christine Lodberg Hvas c.hvas@dadlnet.dk Christian Fenger-Eriksen fenger-eriksen@clin.au.dk Claus Ziegler Simonsen clausimo@rm.dk Mads Nybo mads.nybo@rsyd.dk

Voksne: Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE Nyfødte, spædbørn, og børn 2,6 - >30 kg#: Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE

Tidsperiode Dag 1-21

Doseringsplan Døgndosis 15 mg to gange dagligt 30 mg

Fra og med dag 22

20 mg én gang dagligt 20 mg

Fra og med dag 6, 2,6 - <12 kg: Dosis efter mindst 5 dages efter vægt* 3 gange indledende parenteral dagligt 12 - < 30 kg: antikoagulationsOral suspension 5 mg behandling 2 gange dagligt

15 mg én gang Fra og med dag 6, Børn ≥ 30 kg og unge dagligt (legemsvægt efter mindst 5 dages under 18 år: Behand30-49 kg) 20 mg indledende parenteral ling og forebyggelse én gang dagligt antikoagulationsaf recidiv DVT og PE (legemsvægt 50 kg behandling og derover) Efter mindst 6 Voksne: Forebyggelse måneders behandling af recidiv DVT og PE for DVT eller PE

10 mg én gang dagligt eller 20 mg én gang dagligt

2,6 - <12 kg: 2,4 - 9 mg (efter vægt) 12 - <30 kg: Oral suspension 10 mg 15 mg (legemsvægt 30-49 kg) 20 mg (legemsvægt 50 kg og derover) 10 mg eller 20 mg

For patienter med en legemsvægt på mindst 2,6 kg til under 30 kg må der kun anvendes den orale suspension.*Barnets vægt skal overvåges, og dosis gennemgås regelmæssigt, især hos børn under 12 kg. Voksne: Til behandling af DVT, behandling af PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatinclearance 50-80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): Patienten skal behandles med 15 mg to gange dagligt i de første tre uger. Derefter, når den anbefalede dosis er 20 mg én gang dagligt, bør en dosisreduktion fra 20 mg én gang dagligt til 15 mg én gang dagligt overvejes, hvis det vurderes, at patientens risiko for blødning vejer tungere end risikoen for recidiverende PE og DVT. Når den anbefalede dosis er 10 mg én gang dagligt, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis. Nyfødte, spædbørn, børn og unge under 18 år: Anvendelse blandt børn og unge med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate < 50 ml/ min/1,73 m2) anbefales ikke, da der ikke foreligger kliniske data. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et/flere af hjælpestofferne. Aktiv, klinisk signifikant blødning. Læsion/tilstand med betydelig risiko for svær blødning (f.eks. nuværende/nylige ulcerationer i mavetarmkanalen, maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige hjerneeller spinale skader, nyligt gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurysmer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter). Samtidig behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære #

PP-XAR-DK-0404-7 – December 2021 ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til Lægemiddelstyrelsen eller direkte til Bayer A/S.

XARD0402 – Bilbo Marts 2022

hepariner, heparinderivater, orale antikoagulantia bortset fra i de specifikke tilfælde, hvor der skiftes antikoagulations-behandling, eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent. Leversygdom, forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko (inkl. Child-Pugh B og C). ). Der foreligger ingen kliniske data for børn med nedsat leverfunktion. Graviditet og amning. Forsigtighed: Som ved andre antikoagulantia bør patienter, som får Xarelto, overvåges nøje for tegn på blødning. Forsigtighed bør udvises ved øget blødningsrisiko med klinisk overvågning for symptomer på blødning og evt. hæmoglobin/hæmatokrit. Blødningsrisiko kan øges med alderen. Behandling bør afbrydes ved svær blødning. Xarelto bør ikke anvendes til patienter med CrCl på < 15 ml/min. Anvendelse hos børn og unge med moderat til kraftig nedsat nyrefunktion Xarelto skal bruges med forsigtighed hos patienter med CrCl 15-29 ml/min.

Bør anvendes med forsigtighed i pt med nedsat nyrefunktion som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Børn under 6 måneder: Bør ikke anvendes, hvis født tidligere end 37. gestationsuge, eller har en legemsvægt under 2,6 kg, eller er blevet madet oralt i mindre end 10 dage. Cancer pt: Malign sygdom kan samtidig have en større risiko for blødning og trombose. Den individuelle fordel ved antitrombotisk behandling skal opvejes mod blødningsrisikoen hos patienter med aktiv cancer, afhængigt af tumorens placering, antineoplastisk behandling og sygdomsstadiet.

Tumorer, som befinder sig i mave-tarm-kanalen eller i urogenitalkanalen, er blevet forbundet med en større blødningsrisiko under rivaroxabanbehandlingen. Frarådes til pt med kunstige hjerteklapper. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Som ved andre antitrombotika anbefales rivaroxaban ikke til patienter med øget blødningsrisiko.

Spinal/epiduralanæstesi eller -punktur: Patienten skal overvåges hyppigt for symptomer på neurologisk svækkelse og hvis sådan opstår skal der øjeblikkeligt stilles diagnose og iværksættes behandling. Fjernelse af epiduralkateter skal ske mindst 18 timer for unge patienter og 26 timer for ældre patienter efter sidste dosis og næste dosis må tidligst gives 6 timer efter fjernelse. Ved traumatisk punktur pauseres i 24 timer. Ved kirurgi og invasive indgreb: Xarelto bør så vidt muligt seponeres mindst 24 timer før indgrebet baseret på en klinisk vurdering. Hvis indgrebet ikke kan udskydes må den øgede blødningsrisiko afvejes mod behovet for hurtig intervention. Rivaroxaban bør seponeres ved første forekomst af et alvorligt hududslæt eller andre tegn på overfølsomhed som f.eks. slimhinde læsioner.

Interaktioner: Frarådes hos pt som samtidig får systemisk beh. med lægemiddel som er både kraftig hæmmer af CYP3A4- og P-gp (ketoconazol, itraconozol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteasehæmmere, eks. ritonavir). Interaktion med clarithromycin, erythromycin, flucanazol kan potentielt være signifikant hos højrisikopatienter. Dronedaron, bør ikke gives sammen med rivaroxaban. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der får samtidig behandling med NSAID (herunder acetylsalicylsyre), trombocytag- gregationshæmmere og SSRI/SNRI-præparater. Samtidig brug af stærke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin) bør undgås da det kan medføre et fald i plasmakoncentrationen af rivaroxaban. Fertilitet, graviditet og amning: Bør ikke anvendes. Overdosering: Der findes en specifik antidot (andexanet alfa) til voksne, men brugen af antidot er ikke klarlagt for børn og unge. Ved overdosering med Xarelto kan det overvejes at bruge aktivt kul til at reducere absorptionen. Ved blødning skal næste rivaroxaban administration udsættes, eller seponeres efter lægens vurdering. Hensigtsmæssig symptomatisk behandling kan benyttes f.eks. mekanisk kompression, kirurgisk hæmostase, væskesubstitution og hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller friskfrosset plasma, blodplader). Såfremt blødningen ikke kan standses, skal der overvejes administration af protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Bivirkninger: Almindelige: Anæmi, svimmelhed, hovedpine, blødning i øjet herunder konjuktiva, hypotension, hæmatom, epistaxis, hæmoptyse, gingival blødning, blødning fra mave-tarmkanalen, gastrointestinale og abdominale smerter, dyspepsi, nausea, obstipation, diaré, opkastning, forhøjede aminotransferaser, pruritus, udslæt, ekkymose, kutan og subkutan blødning, smerter i ekstremitet, blødning i urogenitalkanalen (herunder hæmaturi og menoragi), nedsat nyrefunktion, feber, perifert ødem, nedsat generel styrke og energi, post-procedural blødning, kontusion, sårsekretion.

Ikke almindelige: Trombocytose, trombocytopeni, allergisk reaktion, allergisk dermatitis, angioødem og allergisk ødem, cerebral og intrakraniel blødning, synkope, takykardi, mundtørhed, nedsat leverfunktion, forhøjet bilirubin, forhøjet basisk serumforfatase, forhøjet GGT, urticaria, hæmartrose, utilpashed, forhøjet LDH, forhøjet lipase, forhøjet amylase. Sjældne: Gulsot, stigning i konjungeret bilirubin, koletase, hepatitis, muskelblødning, lokalt ødem, vaskular pseudoaneurisme. Meget sjældne: Anafylaktiske reaktioner, inkl. anafylaktisk shock, Stevens–Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse og DRESS syndrom. Ikke kendt hyppighed: Kompartmentsyndrom, nyresvigt/akut nyresvigt sekundært til blødning med hypoperfusion. Pakningsstørrelser: 15 mg: 28/42/98/100 tabletter. 20 mg: 28/98/100 tabletter. 10 mg: 10/30/100 tabletter. 1 mg/ml granula til oral suspension: 100/250 ml.

Receptpligtigt. Udlevering: Tabl.: B. Granulat til oral suspension: NBS. Tilskud: Generelt tilskud. For aktuel pris se: medicinpriser.dk. Dato for SPC: August 2021. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 6. DK-2300 København S. Tlf. 45 23 50 00.

PP-XAR-DK-0538-2

Xarelto (rivaroxaban) 15 mg, 20 mg og 10 mg filmovertrukne tabletter samt 1 mg/ml granulat til oral suspension. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer A/S, Tlf. 45 23 50 00. Læs venligst produktresuméet inden ordinering af lægemidlet. Indikationer: 15 og 20 mg tabl.: Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne og hos børn ≥ 30 kg og unge under 18 år. For børn og unge gælder opstart efter mindst 5 dage med indledende parenteral antikoagulationsbehandling. 10 mg tabl.: Forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE. 1 mg/ml granulat til oral opløsning: Behandling af venøs tromboemboli (VTE) og forebyggelse af recidiverende VTE hos nyfødte født til terminen, spædbørn og småbørn, børn og unge i alderen under 18 år efter mindst 5 dage med indledende parenteral antikoagulationsbehandling. Dosering: Voksne: Anbefalet dosis for indledende behandling af akut DVT eller PE er 15 mg to gange dagligt i de første 3 uger og derefter fortsat behandling og forebyggelse af recidiverende DVT og PE med 20 mg én gang dagligt.

En kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør overvejes hos patienter med DVT eller PE fremkaldt af større midlertidige risikofaktorer (f.eks. nyligt større kirurgisk indgreb eller traume). Længere behandlingsvarighed bør overvejes hos patienter med provokeret DVT eller PE, som ikke er forbundet med større midlertidige risikofaktorer, idiopatisk DVT eller PE, eller en anamnese med recidiverende DVT eller PE. Når forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE er indiceret (efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE), er den anbefalede dosis 10 mg én gang dagligt. Hos de patienter, hvor risikoen for recidiverende DVT eller PE anses for at være høj, f.eks. patienter med komplicerende comorbiditeter, eller patienter med recidiverende DVT eller PE under forlænget forebyggelsesbehandling med Xarelto 10 mg én gang dagligt, bør en dosis med Xarelto 20 mg én gang dagligt overvejes.

Børn ≥ 30 kg og unge under 18 år: 15 mg eller 20 mg én gang dagligt efter mindst 5 dage med indledende parenteral antikoagulationsbehandling. Børn, unge og voksne: Behandling skal fortsættes i mindst 3 måneder. Hos børn og unge under 18 kan behandlinges forlænges optil 12 måneder. For børn under 2 år med kateterrelateret trombose gælder: Behandling skal fortsættes i mindst 1 måned og kan forlænges op til 3 måneder. Der foreligger ingen data hos børn der understøtter dosisreduktion efter 6 måneders behandling. Varighed af behandlingen og valg af dosis skal fastsættes individuelt efter omhyggelig afvejning af fordelen ved behandling mod risikoen for blødning.

Februar 2022 XARD0402 – Bilbo PP-XAR-DK-0787-2

Dyb venetrombose og lungeemboli

Evidens blandt skrøbelige patienter – nu til nyfødte, børn og unge med venetromboser.

Udover skrøbelige VTE patienter, som voksne med kræft og VTE, ældre med nedsat nyrefunktion og VTE, kan nu også børn med VTE få behandling med Xarelto.1 Xarelto er den eneste orale faktor Xa-hæmmer, der er godkendt til behandling og forebyggelse af tilbagevendende VTE hos spædbørn og børn under 18 år.

Skan QR koden og læs Einstein Jr. studiet.

Indikation: Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne.

Referance: 1. Xarelto SPC, august 2021.